CA1241322A

CA1241322A - Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments

Info

Publication number: CA1241322A
Application number: CA000457454A
Authority: CA
Inventors: Daniel Bichon
Original assignee: Battelle Memorial Institute Inc
Current assignee: Battelle Memorial Institute Inc
Priority date: 1983-07-01
Filing date: 1984-06-26
Publication date: 1988-08-30
Also published as: FI850835A0; EP0130935B1; NO850771L; ATE26584T1; JPS60501759A; DK88385A; EP0150184A1; WO1985000372A1; FI73448B; DE3463211D1; EP0130935A1; AU2698684A; FI73448C; FI850835L; US4675381A; DK88385D0

Abstract

Polyaspartate et polyglutamate d'acyloxyméthyle biodégradable utilisable comme porteur de médicaments à l'état encapsulé ou incorporés dans la matrice du polymère. Le polypeptide ainsi chargé se dégrade enzymatiquement dans l'organe ou il a été placé et, ainsi, relâche progressivement le médicament qu'il contient.

Description

FOLY~TIDE BIODE~RA~LE ET SON ~ILISA~ION ~WR
_ IE REL~OE l~SIF DE 3~EDIC~S
La présente inven.ion a pour ob et un polypeptide estérifié
biodegradable nouveau dans lequel on pe~ incorporer des m~dicaments, ceux-ci étant, ensuite, libérés progr~sivement au fur et à mesu-re de la dégradation biochimique du polylère.
Depuis plusieurs années, o~ oonn~t des polymeres biodégrada-bles nonrtoxiques pouvant servir de rés~rvoir de medicaments et per-mettant la libération progressive con~ôlée de ceux-ci dans 1lor-ganisme lors de la degradation du pol ~ re porteur. On trouve des informations générales sur de tels p ~ uits dans l'ouvrage: "Fun-damental Aspects of Biocc~patibility" ~ar D.F. WILLIAMS, OE Press (1981). ~oir aussi brevet USP 4,093,709.
Parmi ces polymères, on cite plu~ particulièremen~ les poly-peptides svnthétiques (polyaminoacides) dont la structure est voi-sine de celle des proteines. Ces pol eptides sont biocompatibles et leurs produits de dégradation ~ac~es aminés) sont résorbables par l'organi~,~. Ainsi SIDM~N et al ~. Membr. Sci (1980), 7(3), 277-91~ ont divulgué un copolynere d'adde g~utamique et de Y -glu-tamate d'éthyle dont la vites~ de déxadation est fonction de ~a co~position du copolymere ~proportions ~olaires des segments esté-rifies par rapport aux segments non es~rifié~l et qui permet dfem~magasiner de no~breux produits medicanE~teux, notamment des stérol-des, des peptides, des produits anti-nE~aria, anti-cancer et autres.
~e tels polymères peuvent être utilisés sous forme de baguettes con-tenant, en mélange, le medicament dés~ ou sous forme de capsules renfermant le medicament si celui-ci n'-st pas miscible avec le pc-lymere.
Mblgré l'intéret que présente le ~rodui~ ci-dessus, on a conr tinué à cherché un produit de ~ualités ameliorées et présentant no-tamment les propriétés suivantes:
1. Excellente solubilité dans la ~lupart des sol~ants inof~enr sifs courants convenant aux medicaments (en effet, les dérivés c~n-nus de polyaminoacides ne sont, en gér~ral, soluble~ que dans cer-: ' ~
~. .
: . .
~Z~322 taLns solvants speciaux (DMF, pyridine, F3CCCOH) dont l'emploi est incommode pcur les prcduits pharmaceutiques).

2. Therm~formabilité. Les polypeptides de synthèse actuelle-ment connus ne sont en effet généralement pas miscibles ave¢ les plastifiants bioco~patibles usuels (polyalcoylène glycols) et, de ce fait, ils ne sont pas thermoplastiques.

3. Contrôle amélioré du processus de dégradation. En effet~
la vitesse de dégradation des polypeptides syn~hétiques connus est liee de façon difficilement reproductible à leur structure chimi-que et notamment au taux d'estérification. Ainsi, dans un cas don-né (voir SIDM~N K.R., et al., PB 81-132136 NTIS (19B0), p~ 42) une variation du taux d'esterification de l'ordre de 10% fait passer la vitesse de dégradation de 1 au centuple (voir également la ré-férence: SI~M~N citée plus haut) Le poly~ère de l'invention a permis de réaliser ces améliora-tions. Il s'agit d'un polypeptide estérifié de formule:
I )x (I) ( ~ )n-COo-CR~R2-OOC-R
dans laguelle Rl et R2 sont des groupes alcoyles ou l'hydrogène avec R un reste aliphatique ou aromatique substitué ou non, ou bien R2 est l'hydrcgène ou un alcoyle et Rl et R liés l'un à l'autre sont des grcupes méthylène ou méthényle substitués ou non, n vaut 1 ou 2 et x est tel que la masse moléculaire soit d'au m~ins 5000 D~
Cbmme on le voit de par la formule I, le pol~mere de l'inven-tion est un polyaspartate ou polyglu~amate estérifié par un déri-vé d'acyloxymethanol (H0-CRlR2-CCK~ dans leyuel R est soit un res-te organique quelcongue, soit relié à Rl de manière à former un cy-cle. Par "quelconque" on veut dire que la nature et la structure du groupe R n'est pas critique et que, pcur l'instan~, on n'a pas rencontré de cas ou, R faisant partie de conposés courants à fonc~
tion RC00-, le co~posant correspondant de l~inven~ion ne puisse Ptre obtenu. On préfère, cependant, utiliser des composes dans lequel R est un gxoupe aliphatigue ou aromatique substitué ou non substi-tué, les substituants étant choisis parmi les ~onctions organiques 2~13Z2 _ 3 _ bioco~patibles. Parmi les groupes R préférés, on peut citer les grou-pes methyle, éthyle, propyle, isoprcpyle, isobutyle, tert-butyle, phényle, benzyle et autres groupes simil~ires. D'autres co~posés sont naturellement possibles, mais il est évident que pendant le temps limité dont a di~posé l'inventeur il n'a pu les envisager tous.
Lorsque R et Rl sont reliés ensemble de façon à réaliser une liaison carbone-carbone saturée ou non, ces atomes de carbone peu-vent être, ou non, substitués par des restes aliphatiques ou aro-matiques. On donne ci-dessous quelques exemples non limitatifs de tels groupes ester lactal o-c,~2-o-oo Rl R
substitués ou non correspondant à la définition susmentionnee; grou-pe diméthylène ~ -CH2-; groupe diméthyléthylène -CH(CH3)-CH(CH3)-;
groupe vinylène -CH=CH-; groupe 1,2-phénylène ~ ; cyclohexény-lene ~ ; groupe cyclopenténylène a ~ cyclopentadiénylène et autres.
Le polymère de l'invention peut également se présenter sous la forme de copolymère avec d'autres polyaminoacides. ~ans ce cas, on aura un copolymère de formule:
-(NH-CH-CO) -(NH--CH-CO)Z- (II) (CH2)n-coo-cR~R2-ooc-R
où R est un reste d7acide aminé estérifié ou non quelconque, les groupes R' des unités -~H-CHR'-CO)- pouvant être identiques ou dif-férents dans la cha;ne du copolymère, avec y + z = x, la valeur de x étant toujours choisie pour que le copolymère ait une masse mK-léculaire moyenne d'au moins 5000 D. Bien entendu, si R' est iden-tique au groupe -( ~ )-COO-CRlR2-OOC-R, les n étant cependant dif-férents (l'un d'entre eux valant 1 et l'autre 2), on aura un ccpo-- lymère estérifié d'acide glutamique et aspartique. Cependant, en regle générale, on préfère pour R' avoir des groupements différents, tels que, par exe~ple méthyle (alanine), isoprcpyle ~valine), isc, butyle (leucine et isoleucine), benzyle (phénylal~line)~ etc.O Eh principe, tous les autres acides aminés, son~ également possibles, 32;~
quoique, pour des raisons évidentes, on n'ait pu les essayer tous.
R' peut également désigner un reste d'acide glutamique ou asparti-que non estérifié, ou estérifié partiellement par un alcool quel-conque, par exe~ple ~eOH ou EtOH, c'est-à-dire, par exemple, -(C~)~n -CCQH ou -( ~ )n-COCMe.
On pourra également avoir, indiféremment, des acides aminés de la série L ou D. Les acides aminés de la série L (ou naturels) sont les plus intéressant car les polypeptides les contenant sont dégradables par les enzymes (protéases) du corps humain, alors que les polypeptides constitués d'unités D ne le sont pas. On peut met-tre à profit cette différence grâce à des copolymères co~prenant des aminoacides D et L, ceci afin de disposer de polymères dont la vitesse de dégradation est modifiée.
Revenant à des considérations plus générales, il faut noter que la prcportion molaire, dans le copolymère II, de l'autre poly-aminoacide libre ou partiellem nt estérifié permet également dans une notable mesure de régler la vitesse de biodégradation du copo-lymère en fonction des agents présents dans l'organisme au site de destination du mélange de copolymère et du médicament à~ adminis~rer, (c'est-à-dire dans l'organe où le médicament doit agir). Ainsi, par exemple, si le copolymère est un copolymère de polyglutamate I et de leucine, on choisira la préparation m~laire relative des de~x constituants en fonction de la vitesse relative de dégradation, au lieu considére, du polyglutamate et de la polyleucine. En règle gé-nérale, le rapport z/y peut varier de 1 à 30, mais ces limltes peu-vent être dépassées si besoin est. Bien entendu, dans le cas ou le groupe R' ne désigne pas un groupe de nature unique dans la cha;-ne du copolymère, c'est-à-dire, par exenple, lorsque l'un des R' désigne un reste d'acide aminé libre et qu'un autre R' désigne un reste d'amino,acide estérifié, on pourra, pour plus de comm~dité
désigner les variantes de R' par les signes R" , R" ', etc.. La for-mNle générale d'un tel copolymère peut alors être schémati~e ccm~
me suit:
R' R'' R''' (NH-ICH-OO)y~~NH~CH~OO)2-(NH ~ -oO)u-(NH-CH-CO)v (CH~)n~cRlR2 OOCR
i ;
'" ~LZ9~13Z;~:

ou la somme des y, z, u, v, ..., etc est égale à x; u, v, etc peu-vent etre bien entendu nuls si le reste désigné par R' est de na-ture unique. Uh cas typique où le copolymère présente des R' et R"
distincts est celui où ces groupes désignent des restes d'acide glu-tamique et/ou aspartique estérifiés et non estérifiés, la formuleschématique d'un tel polymère (dans le cas d'espece, partiellement méthylé) se présentant comme suit:
( ~ )n-COOH (I 2)n-C~oMe 10 - (NH CH-a)) y~ (NH-CH{X)) z (NH{~H~~) U
(CH2)n-OOO-CRlR2-OOCR
La nature du groupe R peut également influencer la vitesse de dégradation du polymère I. Ainsi, par exemple, si R est un groupe volImineux ou encombré (par exe~ple tert-butyle), la dégradation sera plus lente qu'avec un groupe methyle ou éthyle.
I1 est bien entendu que, du point de vue isomérie optique, les polymères de l'invention peuvent co~prendre des élé~,ents de confi-guration L ou D ou des mélanges racémiques ou, encore, des polyme-res où une des confi~urations dcmine. Les propriétés biochimiquesde ces divers assenblages ne sont, bien évidemment, pas identiques,les polymères où dominent les ~ormes naturelles (L) étant plus ac-cessibles à la dégradation enzymatique. On peut donc en controler la dégradabilité en dosant, dans le copolymere les proeortions re latives de l'une et l'autre forme.
Les polymères I et ccpolymère II sont insolubles dans lleau et généralement solubles dans un ou p~usieurs des solvants usuels tels que l'acétone, la methyléthyl cétone (MEK), le tetrahydrofu-rane (THF), le dio~anne, l'acétate d'éthyle, le m~noglyme, le di-glyme et autres, ce qui permet leur transformation aisée en billes/bâtonnets, fibres, filaments, microcapsules, films, etc~. Lespo-lymères I e~ II suivant leur structure peuvent etre insolubles ou solubles dans les solvants chlorés, par exemple le chloroforme. Dans certains cas d'insolubilité dans le chloroforme, on peut y ren~dier si on ajoute à un tel solvant un peu d'acétone. Cette faculté de dissolution dans de no~breux solvants miscibles ou non miscibles à l'eau les rend egalement compatibles sans autre avec de nom~reux ~ 4132Z

médicaments liquides ou solubles dans les mêmes solvan~s. Ainsi, par exe~ple, on peut, pGur encapsuler un produit hydrosoluble dans des microbilles de polymère, utiliser la technique connue consis tant à disperser une solution aqueuse du médicament dans une solu-tion de polymère, celle-ci comprenant un solvant non miscible à
l'eau, puis à évaporer ce solvant de manière que se forment les cap-sules solides de polymère.
Par ailleurs, suivant sa structure, le polymère I est très sou-vent parfaitement conpatible avec les polyalcoylène glycols (polyé-thylène glycol et polypropylène glycol), ce qui permet d'utiliserces polyéthers glycol comme plastifiants du polymère I et de four-nir ainsi un mélange homDgène de bas point de fusion. On peut fa-cilement incorporer toute une gamme de me'dicaments thermolabiles à un ~el mélange (fusion à des températures de l'ordre de 40 à 60~C) et en obtenir des granulés ou des microcapsules. ~e plus, la pré-sence de polyalcoylène glycols très hydrophiles permet d'augmenter la suscep~ibilité du polymère et du copolymère aux liquides aqueux biologiques et faciliter leur dégradation enzyma~ique in situ. Il est à remarquer que les polypeptides de synthèse ccnnus ne possè-dent pas ces prcpriétés favorables de solubilité et de co~patibi-lité avec les PEGo Ainsi, par exemple, pour former des films d'a-cide polyglutam~ue présentant une résistance mecanique apprecia-ble et une certaine insolubilité dans l'eau, on doit u~iliser des solutions dans des solvants relativement malaisés à manipuler et 25 peu appréciés en pharmacie tels que diméthyl ~ormamide ~DMF) et aci-des dichloracétique (DCA) et trifluoroaoe tique (TFA). Les films d'a-cide polygluta~ique obtenus à partir de solutions a~ueuses, (à p~
7r4~ c est-à~dire où llacide est au moms en partir sous forme sa-lifiée) n'ont aucune résistance m~canique et sont rapidement dis-sous dans l'eau, ce qui rend le polymere entièrement imprcpre entant que support de medicament retard au sens de la présente inven-tion. Il en est d'ailleurs de même des mélanges acide polyglutami-que-polyethylène glycol qui sont instantanement sol~bles dans lleau.
Ia biodegradation du polymère I peut être schéma~isee comne suit:
.
~;~4~32;~:

- -(NH-CH-OO)~ ~2 H~O (NH-CIH-CO)- + R ~2C=O
( 2)n . ~(CH2)ll-oooH + RCOOH
~! H2~, ¦ peptidase (CH2~ n~X)OH
La réaction (2) est consecutive à la réaction 51) et, de ce fait, la biodégradation du polymère sera d'autant plus rapide que la vitesse d'hydrolyse de l'ester lactal ou acyloxyalcoylique est plus grande. Le mecanisme d'hydrolyse de ce type d'esters est con-nu en soi et a été mis en évidence lors de l'étude d'esters de l'am~picilline (par exemple la pivampicilline), voir à ce sujet la ré-~érence suivante: "Design of biopharmaceutical Prcperties through Prodru~s and Analogs", B. ~Dche, éditeur, ~merican Pharmaceutical Association (ISBN 0-917330-16-1), page 212 et 354 (1977). Il est à noter que lorsque R2 est l'hydrogène et Rl un alcoyle (par exemr ple methyle), le composé résultant de la r~action ~ est un aldé-hyde Rl~CHO (par exe~ple l'acétaldehyde), de tels aldéhydes étant biolcg~quement plus avantageux que le metaldéhyde obtenu lorsque Rl = R2 - ~ pour des raisons de toxicité. En ce ~ui concerne cet aspect de l'invention, les produits résultant de la réaction ~
lorsque R et Rl sont reliés l'un à l'autre (des cé~oracides ou aci-de-aldehydes) sont egalement très avantageux en raison de leur to-xicité.negligeable. Ainsi, si l'association R-Rl correspond aux grou-pes éthylene ou 1,2-phénylène, les produi~s de dégrada~ion seront, respective~ent, les acides 3-~ornyl-prqpionique et O-formyl-benzol-que lentement eliminés par l'organisme sans réactions secondaires.
On peut prép ~ er le polymère I par estérification directe d'un .sel du polyaminoacide correspondant avec un halogénure d'acyloxy-!méthyle (X-CR1R2-OCO-R (III)) ou X peut être le chlore, le brome '~35 ou 1'i e. ~e sel de polyaminoacide est, de préférence, un sel d'a-mine tertiaire (par exemple de tributylamine ou de triéthylamine).
!Une telle technigue est connue en soi de par W.V. D~HNE; J. Med.
, :.
i. .
" ~4~L3~
chem. 13~ 607 - 12, 1971). Par ailleurs, la synthèse des con~osés III ~X = Cl) est connue (voir Z.H. ULICH, J.A.C.S. 43, 662 (1921)) et consiste à faire réagir le chlorure d'acide RCOCl avec le for-maldéhyde en présence d'une quantité catalytique de ZnC ~ anhydre.
Le polyaminoacide ou co-polyaminoacide dont l'estérification fournit le polymère I ou le ccpolymère II s'obtient facilement par les moyens habituels co~prenant l'estérification par un alcool in-férieur du carboxyle latéral d'un acide de formule H2N-CH-CO~I
( ~ )n-COQH~
1~ transformation de l'ester en N-carboxyanhydride correspondant (NC~) par le phosgène en milieu dioxane ou ~ , la polymerisation du NCA en polyaminoacide estérifié et l'hydrolyse du groupe ester protecteur en milieu alcalin ou par l'acide trifluoroacétique. De telles méthodes sont connues en soi (voir par exemple Ehcyclcpedia of Polymer Science and Technology; N-carboxyanhydrides, vol II, page 837). Lorsqu'on désire parvenir à un copolymère ou R' désigne un c ~ boxyle latéral partiellement estérifié (R' = ~( ~ )n-COCH et R"
( ~ )n-COOAlk) on prendra soin que llhydrolyse du groupe ester protecteur ne soit que partielle. Ainsi, par exemple, le produit de départ qu'on esterifiera avec le conposé XCRlR2~OCOR sera un cc, polymère d'acide ~N-CH E~)n-COOH]-COoH et d'ester NH2-CH E ~ )n~COO Alk]-COCH.
Le polymère I et le cc~olymère II sont utilisables comme re-servoir de medicaments de diverses manières~ Ainsi, ~ar exe~ple, on peut e~ployer les présents polymers I et ccpolymères II pcur fa-briquer des microcapsules contenant un medicament. De telles micro~capsules co~prennent une nenbrane polymérique et oontiennent une5ollltion aqueuse ou huileuse dans laquelle le medicament est en sus-pension ou en solution. On peut egalement fabriquer des microsphè-res, c'ect-à-dire des particules solides ou billes contenant le me~
dicament à l'état disperse ou à l'état de solution solide dans la matrice de polymère. Gn peut également fabriquer des produits mi-crcporeux dénommés microepc~ges. En général, on pourra mettre en 2~322 g oeuvre, au moyen des présen~s polymères, toutes les techniques de fabrication de médicaments retard, c'est-à-dire ayant la proprié-té de relâcher (relarguer) le médicament de manière prolongée au fur et à mesure de la dégradation du support. On trouvera une des cription de ces techniques dans les ouvrages suivants: "Biodegra-dables and Delivery Systems for Cbntraception", Mafez E.S.E., M~P
Press limited (1980); "Cbntrolled Release Technologies - Methods, Iheory and Applications~ Vol.l et 11, A.F. ~ydonieus, CRC Press (1980) et "Microencapsulation - New Techniques and Applications"
paR Tamotsu KONDO, Techno Inc. (1979) Japan. La solubilité des pre-sents polymères dans de no~breux solvants, miscibles à l'eau ou non, est un avantage pour leur application selon les techniques décri-tes dans ces références. Il est également possible de préparer des fils constitués de ces polymères en extrudant une solution de ceux-ci dans une filière et en précipitA~nt le fil soit par évaporation, soit par un bain de non solvant, selon les techniques habituelles de fi-lage. Des filaments préparés ainsi peuvent être tricotes, noués ou tissés pour former des sutures, des ligatures ou des structures tu bulaires pouvant servir d'artères artificielles, de veines, de con-duits ou d'organes internes à fonctionnement temporaire. Les poly-mères de l'invention peuvent également servir, soit directement, soit en mélange avec un plastifiant, à la fabrication de films ou de prothèses chirurgicales servant, par exemple, à la consolidation d'os fracturés, comme des agra~es, des aiguilles, des vis, des pLa-ques de renforcement, des ta~pons etc..., ces materiau~ pouvant êtreréalises par coulAge ou mculage de solution, thermQ~oL-,hge ou par usinage de blocs de polymere solides. De telles prothèses étant ré-sorbables, elles sont progressivement elLminées dans l'organisme et il n'e~t Alors plus nécessaire de prévoir, comme on le fait ac-tuellement, une nouvelle oEeration pour enlever le matériau de ren-forcement et de consolidation.
Bien entendu, la co~position exacte du pvlymere ou ccpolyme-re utilisé est à régler, en fonc~ion des vitesses de degrada~ion et des caractéristiques d~abs~rption in vivo, suivant la nature de la prothèse envisagée.
Les exe~ples qui suivent illustrent l'inventionO

_ 10 --Exemple 1:
Copolymère de polyglutama~e de benzoyloxyméthyle, d'acide glu-tam~que et de glutamate de méthyle.
On a préparé de l'acide polyglutamique partiellement méthylé
à partir du N~carbcxyanhydride de y -glutamate de méthyle dissous dans le chlorure de méthylène; on a utilisé la triéthylamine com~
me initiateur de polymerisation (A/l=100~ On a ensuite pr~cipité
le polymère par adjcnction de méthanolr puis on l'a seché sous vi-de. on a redissous le solide dans de l'acide trifluoracétique ~ A) de manière à réaliser une solution à 5~ en poids et on a ajouté gout~
te à goutte en agitant vigoureusement un volume d'eau distillée suf-fisant pcur que la solution finale contienne des volumes égaux d'eau et de T~A. on a maintenu encore 12-15 h. en agitation à températu-re ambiante (solution visqueuse) après quoi on a verse le tout sur de l'eau distillée en grand excès, ce qui conduit à la précipita-tion d'un ccpolymère de glutamate de méthyle et d'acide polyglutar mique, l'hydrolyse de l'ester méthylique ayant atteint environ 60-70%. On a filtré ce ccpolymère et on l'a séché. On a controlé lesprcporti~ns relativPs de gr ~ es cooH libres et esterifiées du co-polymère ainsi obtenu par analyse RMN dans le T~ ~integration de la bande ester méthylique ~ à 3,95 ppm~. On a effectué une a~a-lyse de poids moleculaire p ~ GPC (chromatographie par Perm~a~ion *~r~f~ C~9I,nn?~r~
de gel) dans le DMF sur colonne DUPONT ZORBAX ~ bimodale (étalonr nage au polystyrène); on a mesuré un poids m~leculaire m~yen de ~n (nunber average m~lecular weight~ de 226.000; et une dispersion (Mw/Mn) de 1.75.
On a dissous 1,22 g de copolymere dans 45 ml de DMF et on a ajouté 3,5 9 de tributylamineO an a ensuite ajoute goutte à gout-te 3,25 9 de benzoate de chlor~éthyle préparé suivant ULIC~, ~J.A.C.S~ 43, 662 (1921) et on a continué à agiter 48 heures à temr perature ambiante. On a alors ajout~ 50 ml d~eau, ce qui a causé
la précipitation d'un solide incolore qu'on a filtré, séché et pu-rifié par successivemen~, dissolution dans l'acétone et précipitartion à l'éther, puis dissolution dans l'acétone et précipitationà l'eau. Par analyse gMN du produit dans le TFA, an a constaté la :
, ~ , .. . .
z~
présente des résonances suivantes:
= 7,8 ppm (4H, aromatiques); 8,4 ppm (lH, amido); 6,5 pFm (2H;
O-CH2-O); 2-3 ppm (co~plexe, 4H, ~ ~ ); Y -CH2) 5 ppm (IH,~-CH);
3,95 ppm (C~ ester). L~intégration du spectre a montré que l'es-térification des fonctions acide libres par le chlorométhylbenzo-ate était de l'ordre de 60% et que dans la fornule du copolymère telle que représentée ci-dessous:
(I 2)2-COO-CH3 (I 2)2-COOH
-~NH- CH- CO)y - (~H- CH- CO)z -(N~- CH- C~)u -(cH2)2-coo-cH2-oocph on a, pour les indices, les valeurs suivantes: y = 0,6; z - 0,33 et u = 0,07.
Ce polymère est insoluble dans l'eau, C ~ C12, CHC13 et l'étherî
il gonfle sans se dissoudre dans le méthanol et l'éthanol; il se dissout facilement dans les solvants suivants: acétone, méthyl-éthyl cétone; l~, AoOEt DMF, TFA, acide dichloracétique (DCA). On peut préparer des films minces de polymère en étalant sur des substrats des couches de ces solutions et en les laissant évaporer.
Exem~le 2:
Copolymere d'acide glutamique partiellement méthylé et de glu-tamate de pivaloyloxyethyle.
Suivant le processus décrit à l'exe~ple précédent on a prépa-ré un copolymère d'acide glutamique et de glutama~e de méthyle par hydrolyse ménagee du polyglutamate de methyle dans une solution aqueu-se de TFA. Le copoly~ère obtenu avait la form~le Glu(QMe)o,25~GlU(OH)0~75 On a dissous 2 g de ce copolymère dans 50 ml de DMF sec et on 35 a ajouté gou~te à goutte à cette solution 5,74 g (01031 mole) de - tributylamine et 5,09 g ~0,031 ~ le) de pivalate d' ~ - chloroethy-le (préparé selon la ré~érence citée à l'exemple précédent, F~r ac-' ' ' ~
.
~ ~4~3Z2 tion du chlorure de pivaloyle sur le paraldéhyde). Après 4 jours d'agitation à temperature ordinaire, on a dilué par un exces d'eau ce qui a eu pour effet de précipiter le polymère sous forme d'une pcudre incolore qu'on a redissoute, après séchage, dans de l'acé-tone et reprécipitée à l'éther de pétrole. Cn a procédé à encoredeux étapes de purification par dissolution dans l'acétone et re-précipitation à l'éther de pétrole, ce qui a finalement fourni 1,8 g de produit. Par analyse RMN, on a pu établir que le copolymère répondait à la formule suivante:
( )o~25-Glu(oH)o~6-Glu~o-cH(cH3)-ooct.Bu)o 15 Les résultats d'analyse étaient les suivants:
~ = 1,35 ppm (s,tert-butyle); =1,7 - 1,8 ppm (d, -CH( ~ )-) ~ - 6,8 ppm (-CH(CH3) ) Ce polymère est soluble dans les solvants mentionnés à l'exempLe precédent à l'exception du chloro~orme.
Exemple 3:
~ n a répété les opérations décrites à l'exenple préc~dent en utilisant, cette fois, un copolymère de formule Glu(oMe)0 5-Glu ~ OH)o 5 obtenu, comme décrit plus haut par hydrolyse menagée du pc-lyglutam2te de méthyle, le temps de celle-ci étant lLmité à 6 h.
On a établi que le copolymère oorrespondait bien à la ~ormule sus-mentionnée en co~parant les valeurq d'~ tegration des proton~ en RMN, le signal à 3,95 ppm ( ~ ) et celui à 5 ppm (~ -CH).
Cn a fait réagir 1 g de ce copolymère avec 2 e~uivalents de 30 pivalate d' ~-chloroethyle pendant 3 jours puis precipitation de sa so~lltion dans le n~F avec de l'eau. Après purification comme dé~
crit à l'exenple précédent, on a établi par analyse R~t, ccn~r,e d~
crit plus haut, que la formule du ccpolymère s'établissait ainsi:
Glu (1~ ) ~ 5-Glu (OH) 0, 33~u (OCH (C~3 3 ~t ~Bu3 o ,17 Ce ccpolymère est soluble dans les solvants précités et égalemen~
~2~13;~2 dans CH~13. Il est insoluble dans le polyéthylèneglycol 400.
Exemple 4:
Cn a préparé le 3-bromophtalide de formule Br ~ fO (3-bromo,1(3H)isobenzofuranne) CO
par bromination du phtalide d'après le document G2~A- 1,364,672, p.5.
On a dissous 2 g d'acide polyglutamique et 5,74 g (2 equiv.) de tributylamine dans 35 ml de DMF sec et, à ce mélange, on a ajou-té 16,7 g du bromophtalide ci~dessus. Après quelques minutes, on a constaté un épaississement inportant de la solution (gel) qu'on a redissous par adjonction de 5 ml d'eau. Après 6 jours d'agitation à temperature ambiante, on a ajouté 500 ml d'éthanol, ce qui a pro-voqué la précipitation d'un produit pulvérulent incolore qu'on a filtré, essoré, rincé et séché. On a redissous le produit dans 40 ml d~ OE 13 et on l'a purifié en le précipitant à l'éther. Rendement 2,77 g (68%). Par anal~se RMN on a obtenu les résultats suivantsO
o= 8 ppm (4H, Bz + lH, peptid.); ~ = 7,7 pFm (CH lactonique); ~ - 5 ppm (a -CH);o =2-3 ppm tm, ~ ~ -).
En co~parant, après integration, le rapport entre le proton (~-CH~
et les protons aromati~ues on a établi que le rendement de l'esté-rification était de 90%. La formule du produit s'établit donc ain-si.
( ~ ~2-CCOH
(~H-C~H~ ~) o ,9 NH-CH-CO)0, (~2) :2{~
O~ ~
Ce produit, très soluble dans CHC13, est insoluble dans l'eau, l'al-cool, le polyé~hylène glycol et l'acétone pur. Il est soluble dans , . . . .
' -' ~L2413~2~
- 14 _ un mélange d'acetone -CHCL3.
On a préparé un film sec de quelques um de ce polynere au moyen d'une solution chloroformique étalée sur une plaquette de verre et évaporée. On a placé ce film dans un récipient contenant une solu-tion O,lN tampon à pH 9,5 et on a constaté une lente degradationdu polymère qu'on a observée, jour après jour, par augmentation de l'absorption W de la solu~ion (280 nm) due à la présence du phta-lide qui se fonme progressivement dans la solution ta~pon.
Exemple 5:
On dissout lO g d'un copolymère 1/1 de poly( Y -methyl-Lrglu-tamate) et de poly(pivaloylogymethyl-L-glutamate) préparé selon l'exenple 2 dans 75 ml de chloroforme et on ajoute 5 9 d'indométha-cine (Sigma). Cn obtient ainsi une solution visgueuse, de couleur jaune et on verse celle-ci goutte à goutte, ~ous forte agitation, dans l litre d'eau distillée contenant 0,1% de dodecylsulfate de sodium (SDS). On maintient cette solution sous agitation à 40~C jus-gu'à évaporation complète du chloroforme, ce qui fournit une dis-persion de microsphères. On filtre celles-ci et on les sépare en lots de différentes taillPs à l'aide de tamis calibrés. Ces micro-sphères se di~solvent en milieu isotermique (p~ 7,5) et, au cours d'une periode prolongée lik'erent le médicament qu'elles contiennent, la vitesse de "relargage" variant selon leur taille mcyenne. Lors-qu'on injecte une telle suspension dans un tissu présentant une af-fection inflammatoire, l'action du medicament se prolonge bien au-de l'a de celle d'un medicament convientionel à base d'indomethacine.
EXemple 6: Polyglutamate de pivaloyloxymé~hyle On a préparé de l'acide polyglutamique à partir du N-carboxy-anhydride de Y -glutamate de methyle dissous dans le chlorure de me-thylène; on a utilisé la triéthylamine com~e initiateur de pol~me-risation (A~I-1003. Cn a ensuite precipité le polymere par adjonc tion de méthanol, puis on 1'a seché sous vide. On a redissous le so~ide dans de l'acide trifluoracétique (~FA~ de manière à réali-~LZ41~

ser une solution à 5 % en poids et on a ajouté gou~te à goutte en agitant vigoureusement un volume d'eau distillée suffisant pour que la solution finale contienne des volumes égaux d 'eau et de TFA. On a maintenu encore 24 h. en agitation à temperature ambiante (colu-tion visqyeuse) après quoi on a versé le tout sur de l'eau distil-lée en grand excèes, ce qui conduit à la précipitation de l'acide poly~lutamique. an a filtré cet acide et on l'a séché. On a con~rol-lé la pureté de l'acide ainsi obtenu par analyse RMN dans le TF~
(absence de la bande ester méthylique -0-CH3 à 4,5 pFm.) On a ef-fectué une analyse de poids moléculaire par GPC ~chromatographiepar pe~méation de gel) dans le nMF sur colonne DUPONT ZORBAX PgM
bimodale (étalonnage au polystyrène) et on a mesuré les valeurs sui-vantes ~ = 226.0CO; ~ = 397.000; ~ = 723.000; dispersivite = 1,75.
Qn a dissous le po~yacide dans le DMF à raison de 5 % en poids et, à 50 ml de cette solution, on a ajouté 4 ml d'eau et 4,04 y (0,04 mole) de triethylamine. On observe d'abord une précipitation du po-lyglutamate de triéthylamine, ce sel se redissolvant ensuite par agitation lorsqu'on ajoute l'eau. IDrsque tou~ a été dissous, on a ajouté goutte à goutte 6,02 g de pivalate de chlorom~thyle (Fluka AC) et on a oontinué à agiter 48 heures à température ambiante. On a alors ajouté 50 ml d'eau, ce qui a causé la précipitation d'un solide incolore qu'on a filtré, sérhé et purifié par suc~essivement, dissolution dans l'acétone et précipitation à l'éther, puis disso-lution dans l'acétone et précipitation à l'eau. Par analyse RMN du produit dans le TF~, on a constaté la présence d'un pic tertbuty-le à 1,35 pFm~ L'int~gration du spectre a montré que l'esterifica-tion de 1'acide polyglutamique par le chloromethylpivalate était totale.
Le poids m~léculaire a été déterminé comme ci-dessus et a four-ni les résultats suivants: ~ =30.480; ~ = 708.000; ~ = 297.000;dispersivité = 3,54 ~visoosité relative n = 1,57, C = 0,2 g/dl dans le ~MF). Rendement final 51 %.
Ce polymère est insoluble dans l'eau~ ~ C12, CHC13 e~ l'éther;
il gonfle sans se dissoudre dans le méthanol et l'ethanol; il se dissout facilement dans ~es solvants suivants: acétsne, methyl-ethyl cétone; THF, Ao~Et/ ~MF, TFA, acide dichloracétique (DC~). On peut préparer des films minces de polymère en étalant sur des substrats , - 16 _ des couches de ces solutions et en les laissant évaporer~ Le spec-tre IR confirme également la structure prcposée (forte bande à 1740 cnrl) .
Exe~ple 7 On a préparé un film mince du polymère obtenu suivant l'Exem-ple 6 en étalant une couche de solution à 10 % dans l'acétone et en la laissant sécher quelques heures à tenpérature ordinaire à
l'air.
On a ensuite immergé plusieurs échantillons de ce film dans une solution à 1 % de pancréatLne dans du ta~pon phosphate 0/1 M
(pH 7,5~ et on a abandonné ces échantillons à te~pérature ambian-te pendant 1 à 8 jours. On a constaté, après 1 jourt une per~e no-table de résistance mécanique (env. 50 %) et après 2 jours, une dis-parition quasi totale de oe tte resistance (l'échantillon s'est frag-menté en m~rceaux). Après 8 jours, l'échantillon s'était entière-ment degradé et n'était plu5 visible. ~es résultats analogues ont été observés en utilisant de 1'estérase ou de la leucinamincpepti-dase.
Exe~ple 8: préparation d'un oopolymère ester pivaloyloxyméthyl-glutamique et leucine.
on a opéré oQmme dans l'exe~ple 6, mais en partant d'un ccpo-iymère 85/15 d'acide polyglutamiq~e et de leucine et on a obtenu un ccpolymere 85/15 de pivaloyloxymethyl glutamate/leucine. Le spec~
tre ~MN du polymère en sol~tion dans le TF~ montre que 100 % des groupes carboxyl~ques latéraux de l'acide polyglutamique sont es-térifiés par le chloronethylpivalate. Le polymere est également so~
luble dans l'acetone, la ~ER9 la DMF~ le THF. Il gonfle dans les alcools, sans se dissoudre. Spectre RMN: ~ = 1,35 yFnO 9 protons tert-butyle; ~ = 1,0,6 protons iso~utyle. Integration: rapport des gro~pements 85:15.
emple 9: préparation d'un polymere ester d'isobuty~oxyméthyl-glutam~te.
' Cn a effectué la synthèse en partant d'acide pol~glutamique préparé comme décrit dans l'Exemple 6; on a dissous ce polymère dans du DMF préalablement séché sur tamis moléculaire de manière à ob-tenir une solution à 3,2 ~. A 20 9 de cette solution, on a ajou~e 1,83 9 de tributylamine (2 equivalents). Contrairement à ce qui a été bbservé avec 1~ triethylamine, il n'est pas nécessaire d'ajou-ter de l'eau pour que la dissolution s'ef~ectue. On ajoute ensui-te goutte à goutte 1,36 g d'ester chlorométhylique de l'acide iso-butyr~que (préparé suivant (ULICH, J.A.C.S. 43, 662, (1921) (Eb.65~C/48 Tbrr) à la solution de polyglutamate de tributylamin~ et on laisse 3 jours sous agitation à te~pera~ure ambianteO Le mélan-ge réactionnel est ensuite précipité par l'eau, redissous dans l'ace-tone, reprécipité par l'hexane, redissous dans l'acétone et préci-15 pité à nouveau dans l'eau. L'analyse RMN du polymere seché montrela présence de pics isobutyle ( ~ =1,15 pEm~ doublet) caracteristi-ques du produit recherché et, par intégration, 90 ~ de substitution (obtenu 1,03 g, 90 %). Le polymere est egalement soluble dans l'ace-tone, la MEK, le THF, le DMF. Le spectre in~rarouge d'un film cou-lé à partir d'une solution de TFA, ainsi que l'analyse élémentai-re correspondent à la st D ture prqposée.
Exe~ple 10: Prep ~ ation pharmaceutigue à base de polyglutama-te de pivaloyloxyméthyle plastifié au PEG:
on dissout 5 g de po~y-pivaloyloxymethylglutamate et 5 g de po~yethyleneglycol 600 (Fquka, AG) et ~ g d'indomethacine (Si~ma) dans 100 ml d'acétone. Qn coule un film à partir de cette solution sur une plaque de verre et on laisse évaporer le solvant~ 1~ film obtenu, chauffé à 50~C, fond et peut être moulé sous forme de cap-sules qui, une fois refroidies et plongées dans une solution aqueu-se isoton~ue, laissent diffuser de l'indométhacine dans le milieu.
Exemple 11: Synthèse de poly-acetoxymethylglutamate 3~
Qn a effectué la synthèse oomme dans l'exe~ple 9, mais en par-tant de chlor~ethylacétate.
.

Le polymère obtenu est également soluble dans 1'acetone. Son spectre RHN montre la présence d'un pic à 3,2 ppm, caractéristique du groupe acetyle (3 protons). Le polymere se dissout dans la sou-de caustique aqeuse N~100 en s'hydrolysant en quelques minutes.
s Exemple 12: siodegradation in vitro du poly-pivaloyloxymethyl-glutamate On a préparé, suivant la mé~hode de l'Exe~ple 6, du poly-piva-loyloxyméthylglu~amate dont le groupement methyle est marqué au 14C.on a pour cela synthétisé du chloromethylpivalate en faisant réa--gir du chlorure de pivaloyle sur du paraformaldéhyde marqué au 14C, selon la technique décrite dans J~AoC~S~89 (213 r 5442r (1967) ~
L'activité spécif~que du polymère, mesurée par co~bustion est de 3 uCie/g. On a préparé avec ce polymere des films de 3 x 3 cm à partir de solutions dans l'acétone ou dans le TF~. Les films ob-tenus sont trempes soit d~ns des solutions enzymat~ues de Leuci-neamincpeptidase de rein de porc (Sigma, 3~7 Unités/ml, tanpon 0,1 tris, 5 mM Mg ~ , pH 8,4), soit d'estérase de foie de porc, (5ig-ma, 11,6 Uhités/ml, ta~pon ~rIM Tris, pH 7,5). On m~sure la vites-se de degradation en observant d'une part l'aspect du polymère et, d'autre part, en oomptant le degré de radioactivité acquise par la solution. On a renouvelé les solutions enzymQtiques chaque jour.
Cn a obtenu les résultats suivants:
2g~3Z2 19 ~
_. _ temps Esterase (pH 7,5) (pH 8,4) Le~cine Aminopeptidase d'inc~bation , ~ _ film coulé
à partir d'une 5 solution de: Acétone Acétone TFA
. _. . _ 1 jour film opaque, film opaque, film opaque, .
_ 3,5 % hydrolyse 13,6 % hydrolyse 12,6 ~ hydr~lyse 2 jo~rs film blanchâtre, film opaque, film très déforme, soufflé, 9 % hydrolyse 29 % hydrolyse 46,8 % hydrolyse _ .

4 jours film blanchâtre, film opaque, film désagrégé, . soufflé, soufflé , dissous, q~elques débris solides 17 ~ hydrolyse 52 % hydro~yse 85 % hydroly~
. _ . _ . .
. 5 jours film gonflé, film commence a se casser, 24 % hydrolyse 71 % hydrolyse . .. .. . . _ _ .. .. ..
7 jours film gela~ineux . film entièrement désagrégé, 37 ~ hydrolyse 85 % hydrolyse _ _ _ Exe~ple 13 : .
.
On dissout du poly-pivaloyloxymeth~l glutama~e dans de l'ace-tone et on ajoute 10 % en poids du polymère de polyethylène~lycol c o~ rc~
600. On coule la solution sur une plague de Teflon/et on laisse éva 25 porer le solvant. Le film obtenu est translucide et peut être sou-dé thermiquement vers 120~C~
emple 14:
On a préparé un copolynere d'acide aspartiquP et de leucine (voir Polymer 16, 735 (1975)) en copolymerisant du ~ -benzylaspar-tate NCA et de la Ieucine NCA (N-carboxyanhydrides) en propor~ions équimoléculaires. On transestérifie les groupes benzyl ester par le methanol pour obtenir le copolymère poly-( ~ -methylaspartate/leu-cine). Cn saponifie ensuite les groupes methylester par la soude N/10 dans le methanol pour obtenir l'acide poly-~ASP(OH)/leu). L'ana-lyse des acides aminés m~ntre qu'on a une proportion de leucine de .
-- .
.
~2~3~

56 % et de 44 ~ pour l'acide aspartique. Le poids ~léculaire est de 35.000 (mesuré par G~c).
On dissout 1 g de poly-(Asp(OH)/leu) dans 20 g de ~MF secO On ajoute 3,25 g de tributylamine (4 équivalents par rapport aux res-tes Asp(oH)) et 2,64 y de chloromethylpivalate (4 équivalents). On laisse sous agitation 3 jours à temFerature ambiante. On precipi-te le polymère dans ~ O distillée, on le redissout dans l'acetone, on précipite dans l'éther de pétrole, on redissout dans l'acétone, on reprécipite avec H20. On sèche.
L'analyse RMN montre qu'on a bien obtenu du poly-(pivaloyloxy-methylasp2rtate/leucine) le taux d'estérification étant d'environ 20 % ( ~ = 7,5, protons benzyliques; ~ = 8 Fem~ protons NH; ~ = 5,4 et 4,8, protons alpha-C~; ~ = 3,95, protons ~ non saponifiés;
~= 3,3 et 2, protons ~ -, ~ = 1,35 pFm, protons t- butyle). Mal-15 gré le taux d'estérification relativement faible, le copolymère est soluble dans l'acétone.
Exe~ple 15:
A titre conparatif, on a é~udié les vitesses d'hydrolyse en milieu a~ in d'un copolym~re suivant l'invention marqué comn~ dé-crit à l'Ex~ ~le 7, (copolymère glutamate de pivaloyloxymethyl-leu-cine 85-15 suiYant l~Exemple 8) et d'un coQoly~ere de poly~lutama-te de méthyle-leucine 85-15, de l'art antérieur preparé par les techr niques connues habituelles au m~yen de mé~hanol ~arqué au 14C.
LR polymère suivant l'invention (A) a été converti en un film d'en-viron 0,25 mm par dépot sur une plaque de verre d'une couche de so-lution acétonique qu'on a ensuite soumise à évaporation à l'air.
Pour le film de contrôle ~B) on a procédé de même à partir d'une solution dans l'acide TFA. on a soigneusement lavé ce dernier film à l'eau afin d'élLminer toute trace de TP~.
Cn a plongé les filns (~) et ~a) dans des solutions aqueuses à pH 9,5 (ta~pon phosphate) en lente agitation et, à intervalles, on a mesuré la radioactivité des produits dissous dans ces solutions d'ou on a calculé les taux d'hydrolyse des polymeres soumis au test~
on a trouvé les résultats suivants exprimes en % en poids de matière hydrolysee apres un te~ps donné (heures)~
~' ~Z~13Z2 _ 21 _ Echantillon ~A) Echantillon (B) temps (h?% en poids temps ~h~ % en poids 1,5 2,8 18 1,8 2,5 5,0 42 4,2 4,5 13,2 6~ 5 8 37,25 88 5,9 8 dissolution 112 6,8 On voit, d'après les résultats ci-dessus que le copolymère (Al se degrade à tel point en 8-10 h que le médica~ent qu'il aurait pu contenir se serai~ dissous entièrement dans de telles conditions, alors que le copolymère de l'art antérieur n'est que très peu al-téré après 112 h dams les mêmes conditions.
En faisant varier le taux de leucine du copolymere (~), on peut ; 20 faire varier le temps d'hydrolyse, dans le sens d'une augmentation ~ en aug.mentant ledit taux et d'une diminution en réduisant ledit taux.
: 25 .
.
' 35 .
~ ., .
~ .
.. . . - . . ' , ~ ~
: ~ .
-.
', . ~ , .

Claims

LES REALISATIONS DE L'INVENTION, AU SUJET DESQUELLES UN DROIT
EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE, SONT
DEFINES COMME IL SUIT:

1. Polypeptide constitué de polyaspartate ou polyglutamate d'acy-loxyméthyle ou d'aroyloxyméthyle biodégradable de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont des alcoyles ou l'hydrogène, R étant un reste aliphatique ou aromatique substitué ou non; ou bien R2 est un alcoyle ou l'hydrogène et R et R1 sont liés l'un à l'autre sous forme d'un pont éthylène ou vinylène;
et ses copolymères avec d'autres acides aminés de formule (II) où les groupes R, R1 et R2 ont le sens donné ci-dessus et où R' est un reste d'amino-acide libre ou partiellement ou totalement esté-rifié; n vaut 1 ou 2 et x qui est égal à y + z est choisi pour que la masse moléculaire du polypeptide ne soit pas inférieure à 5000 D.

2. Polypeptide suivant la revendication 1, caractérise par le fait que R est choisi parmi les restes méthyle, éthyle, isopropy-le, isobutyle, tert-butyle, phényle et benzyle.

3. Polypeptide suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que, R et R1 étant liés l'un à l'autre, le maillon formé par ceux-ci est choisi parmi les formules suivantes: -CH2-CH2-; -CH=CH-;
-CH(CH3)-CH(CH3); -C(CH3)=C(CH3)-; 1,2-phénylène; cyclohexénylène;
cyclopenténylène, cyclopentadiénylène.

4. Polypeptide suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé I est choisi parmi les glutamate et aspartate d'acyl- et aroyl-oxyméthyle et que le composé II est choisi parmi les copolymères de glutamate ou aspartate d'acyl- et d'aroyl-oxy-méthyle avec un ou plusieurs autres acides amines choisis parmi l'a-lanine, la leucine, la valine et la phénylalaline.

5. Polypeptide suivant la revendication 1, carac-térisé par le fait que le copolymère II est choisi parmi les copolymères des polyglutamate ou aspartate I avec, respec-tivement, l'acide glutamique et/ou les glutamates d'acoyles inférieurs et l'acide aspartique et/ou les aspartates d'acoyles inférieurs.

6. Polypeptide suivant la revendication 4, carac-térisé par le fait que les groupes acyles sont choisis parmi les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, piva-loyle, benzoyle et phénylacétyle.

7. Réservoir de médicament à effet retard dans l'organisme, ce dernier étant progressivement libéré à son lieu de destination consécutivement à la biodégradation du polymère porteur, comprenant un polypeptide I et ses copoly-mères II suivant la revendication 1 en combinaison avec un médicament.

8. Réservoir de médicament suivant la revendica-tion, 7 caractérisé par le fait qu'on mélange ledit médicament et ledit polymère de façon homogène et qu'on façonne ce mélange sous une forme pharmaceutiquement acceptable.

9. Résevoir de médicament suivant la revendica-tion 8, caractérisée par le fait qu'on mélange au polymère un polyalcoylène glycol de façon à le plastifier, qu'on y ajoute un médicament, puis qu'on moule par la chaleur le produit thermoplastique ainsi obtenu sous forme de granulés, bâtonnets, capsules ou autres particules aptes à être admi-nistrées par toutes voies habituelles.

10. Des implants et prothèses biodégradables utilisables en chirurgie fabriqués des polymères I et co-polymères II, suivant la revendication 1.

11. Procédé de préparation du composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont des alcoyles ou l'hydrogène, R étant un reste aliphatique ou aromatique substitué ou non; ou bien R2 est un alcoyle où l'hydrogène et R et R1 sont liés l'un à l'autre sous forme d'un pont éthylène ou vinylène; et ses copolymères avec d'autres acides aminés de formule où les groupes R, R1 et R2 ont le sens donné ci-dessus et où R' est un reste d'amino-acide libre ou partiellement ou totalement estérifié; n vaut 1 ou 2 et x qui est égal à y + z est choisi pour que la masse moléculaire du composé ne soit pas inférieure à
5000 D, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le polyamino-acide ou le copolyaminoacide correspondant sous forme de son sel avec une amine tertiaire avec l'ester d'halogénométhyle X-CR1R2-OCO-R où X = Cl, Br ou I et R, R1 et R2 répondent aux definitions précitées, le composé se formant avec élimination simultanée du sel d'amine de lacide hydrohalogéné correspondant.

12. Procédé suivant la revendication 11 de préparation du composé de formule où les groupes R, R1, R2, R1, z, y, n ont le sens donné à la revendication 11 caractérisé par le fait qu'on opère à partir du copolyaminoacide correspondant.

13. Procédé suivant la revendication 11 de préparation du composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont des alcoyles ou l'hydrogène, R étant un reste aliphatique ou aromatique substiuté ou non; ou bien R2 est un alcoyle où l'hydrogène et R et R1 sont liés l'un à l'autre sous forme d'un pont éthylène ou vinylène, caractérisé par le fait qu'on opère à partir du polyaminoacide correspondant.