CN102958515A - 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 - Google Patents

非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102958515A
CN102958515A CN2010800617656A CN201080061765A CN102958515A CN 102958515 A CN102958515 A CN 102958515A CN 2010800617656 A CN2010800617656 A CN 2010800617656A CN 201080061765 A CN201080061765 A CN 201080061765A CN 102958515 A CN102958515 A CN 102958515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microcapsule
fexofenadine
pharmaceutical composition
insoluble polymer
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800617656A
Other languages
English (en)
Inventor
路易吉·马佩利
弗拉维奥·法比亚尼
路易吉·波尔特里
保罗·加蒂
莫罗·萨拉托尼
罗伯托·卡桑马格纳格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adare Pharmaceuticals SRL
Original Assignee
Aptalis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43989749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102958515(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aptalis Pharma Ltd filed Critical Aptalis Pharma Ltd
Priority to CN201810094768.8A priority Critical patent/CN108159019A/zh
Publication of CN102958515A publication Critical patent/CN102958515A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明提供了一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。这些微胶囊以及包含微胶囊的这些药物组合物具有适合的药物含量及所希望的药学性能，包括非索非那定溶解速度快连同掩味效果。

Description

非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月2日提交的美国临时专利申请号61/265,823和2010年6月14日提交的美国临时专利申请号61/354,575的优先权，出于所有目的将其各自通过引用以其全部内容结合在此。
发明背景
用于口服给药的最广泛使用的剂型包括片剂和胶囊。然而，这些剂型有一些缺点。例如，据估计50%的人群具有吞咽片剂的问题（参见西格（Seager），药理学和药学杂志50（50J.Pharmacol,and Pharm.）375-382(1998)）。特别是，对于一些老年人吞咽片剂或胶囊或者对于不能或不愿意吞咽片剂或胶囊的儿童来说用药治疗是困难的。这导致治疗依从性差或者治疗无依从性，因而对治疗效果具有负面影响。
许多活性物的苦味也排除了将药物容易地撒到食品上，这是一种将药物给予儿童的常用方法。掺入咀嚼片中的苦味药物典型地主要用水不溶性聚合物如乙基纤维素厚厚地包衣，以通过在压片期间和/或苦味活性物的咀嚼及伴随的泄漏期间抵抗包衣药物的破裂而掩蔽药物的味道。因此，在胃肠道中药物从这些咀嚼片中基本上完全释放可能需要2小时或更长时间。最近，已经引入了口腔崩解片（orally disintegrating tablet，ODT）剂型，这些剂型在口腔中快速溶解或崩解，因此不用水就可以服用。其它方便的口服剂型包括小袋（sachet）和微粒分散体。这些药品特别对于老人和儿童是方便的。
盐酸非索非那定是一种组胺H1受体拮抗剂，并且被批准用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。然而，由于在低pH（即胃部）条件下非索非那定的低溶解度，配制非索非那定是复杂的。一种典型的解决低溶解度的途径是将药物配制成ODT（口腔崩解片）形式。然而，由于盐酸非索非那定的苦味，这种方法是复杂的。
美国专利号6,723,348描述了制备一种含有非索非那定的口腔分散片（orodispersable tablet，ODT），其中非索非那定用另外的赋形剂造粒，然后用一种聚合物包衣进行流化床包衣。然而，这种制造方法相对复杂，并且需要多个制粒、包衣和混合步骤。
本发明的目的是通过一种简单的方法提供一种掩味的立即释放形式的微胶囊化非索非那定。
发明概述
本发明提供了包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣的掩味的立即释放微胶囊以及包含这些微胶囊的药物组合物在本发明中还披露了共成粒非索非那定微胶囊。这些微胶囊以及含有这些微胶囊的药物组合物具有适合的药物含量及所希望的药学性能，包括非索非那定溶解速度快连同掩味效果。
本发明还提供了一种制备微胶囊和共成粒微胶囊以及包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物的方法，这些掩味的立即释放微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。微胶囊制备的方法包括以下步骤：（a）将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；（b）将非索非那定悬浮于该有机溶剂中；（c）通过相分离将水不溶性聚合物的一种包衣施加于非索非那定上；并且（d）从该有机溶剂中分离微胶囊。
本发明的药物组合物可用于治疗炎症相关疾病（inflammation-relatedcondition），如季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。因此，本发明也提供了一种用于治疗个体中炎症相关疾病的方法。该方法包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，其中这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。
发明详细说明
出于所有目的，在此引用的所有文献通过引用进行结合。
如在此所使用的，术语“包衣重量”是指微胶囊包衣的干重除以整个微胶囊的重量，再乘以100。例如，包衣重量20%表示对于给定的微胶囊，包衣构成微胶囊重量的20%。
如在此所使用的，术语“平均包衣重量”是指对于一个微胶囊总体的包衣重量的平均值。例如，如果在一个给定的总体中一半微胶囊的包衣重量为10%且另一半的包衣重量为20%，那么对于这个给定的微胶囊总体的平均包衣重量为15%。
如在此所使用的，术语“微胶囊”是指一种用水不溶性聚合物包衣进行包衣的药物（如非索非那定或其一种药用盐、酯和/或溶剂化物，或其多晶型物）。
如在此所使用的，术语“微胶囊化”是指一种用水不溶性聚合物包衣一种药物的过程。
如在此所使用的并且除非另外规定，提及“非索非那定”或其一种药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物，或者其多晶型物。
如在此所使用的，术语“API”表示“活性药物成分”，例如非索非那定或其一种药用盐、酯和/或溶剂化物，或者其多晶型物。
本发明提供了非索非那定微胶囊、一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，这些掩味的立即释放微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。非索非那定微胶囊可以是共成粒微胶囊形式，并且可以进一步包含非活性成分和赋形剂。在本发明的一个实施方案中，非索非那定是盐酸非索非那定。
本发明的非索非那定可以是结晶的或无定形的或其组合。包括任何非索非那定结晶形状并且可用于制备本发明的微胶囊、微胶囊颗粒和共成粒微胶囊。
本发明的水不溶性聚合物可以是在非索非那定颗粒周围形成一种包衣的任何适合的药学上可接受的水不溶性聚合物，从而产生显示出掩味和立即释放特性的非索非那定微胶囊。可以用于本发明中的水不溶性聚合物的实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。在一个实施方案中，本发明的水不溶性聚合物是乙基纤维素。
包衣中的聚合物的量和种类有助于调节非索非那定的释放，使得有可能调节掩味程度和/或非索非那定释放。本发明中的包衣聚合物不溶于水。本发明的微胶囊的平均包衣重量为大约2%至大约40%、包括大约5%、大约10%、大约13%、大约15%、大约17%、大约18%、大约20%、大约25%、大约30%、大约35%或者大约40%。典型地，本发明的微胶囊的平均包衣重量为大约10%至大约20%。更典型地，平均包衣重量为大约13%至大约18%。在本发明的一个实施方案中，微胶囊具有大约15%的平均包衣重量。
可以通过用表面活性剂处理而改善微胶囊的水不溶性包衣的可湿性。可以通过将微胶囊悬浮于一种含有表面活性剂的溶液中或者通过流化床喷雾方法将一个表面活性剂层施加于这些微胶囊。表面活性剂溶液包含至少一种表面活性剂以及任选其它成分如助流剂或抗粘剂。在有关条件下，如在室温下，表面活性剂可以溶于一种包衣聚合物实际上不溶于其中的溶剂中。适合的表面活性剂包括多库酯钠（DOSS）、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、吐温、Lutrol F68、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯等。其它润湿剂可以选自：羟丙基纤维素、聚乙二醇600、1000、3350和6000。在一个实施方案中，表面活性剂在w/w%意义上是大约10w/w%。典型地，溶液中表面活性剂的浓度在大约0.25w/w%和大约2w/w%之间，或者大约0.5w/w%和大约1.5w/w%之间或者0.45w/w%和0.75w/w%之间。在一个实施方案中，溶液中表面活性剂的浓度为大约0.45w/w%，在另一个实施方案中大约0.6w/w%，在另一个实施方案中大约0.75w/w%，在另一个实施方案中大约1w/w%，在又另一个实施方案中大约1.5w/w%。在US6509034中也描述了润湿方法。一种特定的抗粘剂是二氧化硅。
如果必要的话，可以将一个或多个另外的保护包衣层（如OpadryClear等）应用于本发明的微胶囊上。
本发明的另一个实施方案是用一种水不溶性聚合物包衣的掩味的非索非那定微胶囊的一种颗粒。
本发明中不少于80%的非索非那定的掩味的立即释放微胶囊具有500微米以下的粒度分布（PSD）；优选地，不少于80%的微胶囊具有355微米以下的PSD；甚至优选地，不少于80%的微胶囊具有250微米以下的PSD。在另一个实施方案中，不少于80%的微胶囊具有200微米以下的粒度分布。这些掩味的立即释放微胶囊也用于制备掩味的立即释放共成粒微胶囊。
另一个实施方案是水不溶性包衣微胶囊和至少一种非活性成分的共颗粒。当用至少一种非活性成分的一部分将微胶囊造粒时获得共颗粒。
非活性成分可以选自例如下组，该组由糖醇和糖类组成，如蔗糖、黄原胶、β-环糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油、海藻酸盐、微晶纤维素、羧甲基纤维素或其一种混合物。与糖醇或糖类组合的崩解剂还可以是有待加入到非索非那定微胶囊或共颗粒中的适合的非活性成分。
在此披露的微胶囊共颗粒由具有一种水不溶性包衣的非索非那定微胶囊和至少一种非活性成分组成。微胶囊和非活性成分的比例的具体实施方案是1:3和1:10之间、1:5和1:8之间以及1:6或1:7之间。
本发明的非索非那定微胶囊共颗粒具有可与润湿微胶囊相比较的溶解释放。在一个实施方案中，共颗粒的粒径优选在600μm以下，具有少量125μm以下的颗粒。细颗粒部分的量减少是相关的，因为这个部分几乎完全由未造粒的微胶囊组成，这个部分的高水平存在将与共颗粒的低均匀性相关。
在一个实施方案中，共颗粒具有以下特征：比例为1:7；均匀性变化少于5.0%；125μm以下的细颗粒部分少于5.0%；600μm以上的部分少于10.0%；工艺良率大约97.0%。本发明的另一个具体实施方案是，其中那些共颗粒具有以下特征：比例为1:7；均匀性变化少于5.0%；125μm以下的细颗粒部分少于5.0%；600μm以上的部分少于5.0%；工艺良率大约97.0%。
本发明的另一个实施方案是非索非那定微胶囊共颗粒与至少一种非活性成分颗粒的一种混合物。该非活性成分颗粒包含一种或多种非活性成分，并且可以选自例如下组，该组由糖醇和糖类组成，如蔗糖、黄原胶、β-环糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油、海藻酸盐、微晶纤维素、羧甲基纤维素或其一种混合物。与糖醇或糖类组合的崩解剂可以是有待加入到共颗粒中的适合的非活性成分。优选地，该混合物（也称为散装混合物）具有1:1比例的微胶囊共颗粒和一种或多种粒状非活性成分。优选的共颗粒包含非索非那定微胶囊、蔗糖和黄原胶，并且该粒状非活性成分包括蔗糖。
本发明的另一个实施方案是一种包含用水不溶性聚合物包衣的非索非那定掩味微胶囊的药物组合物。所述组合物包含非索非那定微胶囊以及另外的至少一种可以是造粒或未造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与至少一种可以是造粒或未造粒的非活性成分混合的非索非那定微胶囊共颗粒。在本发明的一个具体实施方案中，该药物组合物具有1:1比例的微胶囊共颗粒和至少一种粒状非活性成分。
本发明的药物组合物提供了快速释放活性成分，如盐酸非索非那定。在一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体（日本药典）中在15分钟内释放至少大约60%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约65%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约70%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约75%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约80%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约85%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约90%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约95%盐酸非索非那定。
在另一个实施方案中，上述组合物可以与至少一种另外的药用赋形剂组合。用于本发明的组合物或剂型中的赋形剂包括填充剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。其它药学上可接受的赋形剂包括酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化和/或增溶剂、香精香料、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。
适合的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括但非限于乳糖（如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、不同等级的
Figure BDA00001901600900072
Figure BDA00001901600900073
或者
Figure BDA00001901600900074
）、微晶纤维素（如Avicel PH101、Avicel PH102、Ceolus KG-802、Ceolus KG-1000、Prosolv SMCC 50或SMCC90、不同等级的
Figure BDA00001901600900075
或者
Figure BDA00001901600900076
）、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素（低取代）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）（如Methocel E、F和K，Shin-Etsu有限公司的Metolose SH，例如4000cps等级的Methocel E和Metolose 60 SH，4000cps等级的Methocel F和Metolose 65SH，4000、15000和100000cps等级的Methocel K；以及4000、15000、39000和100000等级的Metolose 90SH）、甲基纤维素聚合物（如Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M）、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素及其它纤维素衍生物、蔗糖、黄原胶、环糊精（如β-环糊精）、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精类、淀粉或变性淀粉（包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉）、磷酸钙（如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、水合磷酸二钙）、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原蛋白等或其组合。
稀释剂的具体实例包括如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、黄原胶、β-环糊精等及其组合。
助流剂和润滑剂的具体实例包括如二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其他金属硬脂酸盐、滑石、蜡类和甘油酯类、轻质矿物油、聚乙二醇（PEG）、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇类、烷基硫酸盐类、苯甲酸钠、乙酸钠等。
其它赋形剂包括如调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于缓释的物质等。
调味剂的非限制性实例包括例如基于片剂重量高达如大约3%的樱桃、桔子、香蕉、草莓或其它可接受的水果类香精，或者樱桃、桔子和其它可接受的水果类香精的混合物。此外，本发明的组合物也可以包含基于片剂重量高达大约2%（以重量计）的一种或多种甜味剂如阿斯巴甜、三氯蔗糖或者其它药学上可接受的甜味剂，或者这些甜味剂的混合物。此外，本发明的组合物可以包含基于片剂重量高达如0.5%的一种或多种FD和C着色剂。
抗氧化剂包括，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚半琥珀酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）或者其它生育酚衍生物。
本发明的非索非那定微胶囊或共成粒微胶囊可以配制成许多种最终剂型，包括片剂（如口腔崩解咀嚼片、分散片、快速溶解片、泡腾片）、硬胶囊和喷雾剂（sprinkle）、悬浮剂、用于永久或临时悬浮剂的小袋以及用于在口中直接给药的小袋。
本发明的微胶囊或共成粒微胶囊或其混合物也可以在适合的非活性成分和可能的另外赋形剂存在下配制成一种干糖浆。一种干糖浆配制品是一种配制成容易吞咽的速溶粉。这种干糖浆配制品可以以粉剂形式直接给药，或者首先用一种液体如用一汤匙中3-5mL水或者一玻璃杯中15-50mL水水化。美国公开号2008/0064713中描述了进行干糖浆配制的方法，出于所有目的通过引用结合在此。
优选的干糖浆由与颗粒状非活性成分1:1比例的非索非那定掩味微胶囊共颗粒组成；共颗粒具有以下特征：微胶囊与非活性成分成1:7比例；共颗粒含有蔗糖和黄原胶，颗粒状非活性成分包括蔗糖。根据本发明的非索非那定干糖浆具有极少受灌装步骤影响的物理化学性质，如粒度、溶出度、掩味。这种干糖浆具有高度的均匀性。在本发明的一个实施方案中共颗粒的均匀性变化少于5.0%；125μm以下的细颗粒部分少于5.0%；600μm以上的部分少于5.0%；工艺良率大约97.0%；
将干糖浆灌装到小袋或棒包（stick-pack）中。根据适当给予产品的能力、可实现的最小灌装重量、机械应力对颗粒的冲击选择小袋；为了对于扁平小袋和不同的包装重量使用不同的包装配置，可以使用任何已知的包装。具体灌装重量为300和600mg，在此它们用于制备剂量强度非常低的药物（15和30mg）。最后包装可以具有不同的配置，如棒包或扁包；包装的一个实例可以在于与一个聚乙烯（PE）膜一起连成一直线的五个盒子。
本发明的非索非那定掩味微胶囊可以通过凝聚（coacervation）制备，凝聚是一种用于制备掩味微胶囊的有效技术。凝聚过程涉及将大分子盐析成液体样胶体液体而不是固体或胶体团聚体。可以如美国专利号5,252,337、5,639,475、6,139,865和6,495,160中所述的进行凝聚，出于所有目将其全部内容通过引用清楚地结合在此。
可以通过提供一种适合溶剂中的水不溶性聚合物的均匀溶液而制备本发明的微胶囊，其中活性成分以及任选包衣添加剂分散成悬浮液。然后采用相分离以造成水不溶性聚合物的不溶解，水不溶性聚合物在活性成分颗粒周围形成胶体（凝集）以形成微胶囊。例如，可以通过温度或pH变化或者通过将一种引起水不溶性聚合物不溶解的相分离诱导剂（即一种相诱导剂）加入到有机溶剂中而进行相分离。最后，使获得的微胶囊经受硬化（如果需要）并且回收。
更确切地说，根据本发明用于制备掩味的立即释放颗粒的方法包括以下步骤：（a）将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；（b）将非索非那定悬浮于该有机溶剂中；（c）通过相分离将水不溶性聚合物的一种包衣施加于非索非那定上；（d）例如通过过滤、离心，从所述有机溶剂中分离微胶囊；并且（e）通过干燥微胶囊去除剩余有机溶剂。
如上文所讨论，可以通过温度或pH变化或者通过将一种引起水不溶性聚合物不溶解的相诱导剂加入到有机溶剂中而进行相分离步骤。在一个实施方案中，通过将一种相诱导剂加入到有机溶剂中而进行相分离步骤。可用于本发明的适合的相诱导剂包括聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、异戊二烯甲基丙烯酸聚合物、有机硅聚合物如聚二甲基硅氧烷、石蜡等。在一个实施方案中，该相诱导剂是聚乙烯。
该有机溶剂可以是一种单一有机溶剂或者它可以包括有机溶剂的一种混合物。根据凝聚过程，选择该有机溶剂以溶解包衣聚合物，而不是活性物质。适合的有机溶剂包括环己烷或者其它烃溶剂。在一个实施方案中，该有机溶剂是环己烷。
适合的水不溶性聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物。在根据本发明的制备掩味的立即释放颗粒的方法的一个实施方案中，水不溶性聚合物是乙基纤维素，相诱导剂是聚乙烯，溶剂是环己烷以及非索非那定是盐酸非索非那定。
通过喷雾一种粘合剂溶液，在一个流化床中用一种细粉形式的活性成分（如糖醇和/或糖）共成粒这些微胶囊（如上所述制备的）而制备这些掩味的非索非那定微胶囊共颗粒。该方法包括以下步骤：1）微胶囊化非索非那定；2）任选润湿这些微胶囊；3）将润湿或未润湿的非索非那定微胶囊加入到一种或多种非活性成分中；4）喷雾粘合剂溶液；5）干燥这些颗粒；并且6）筛分这些颗粒。
可以按照常规技术在一种常规造粒机中进行造粒。这种粘合剂溶液由一种或多种非活性成分组成，优选由两种非活性成分组成；这特别适于获得用蔗糖高效造粒微胶囊。该粘合剂溶液优选由蔗糖和黄原胶组成。其它非活性成分可以选自下组，该组由以下各项组成：糖类（sugars）、糖醇类、糖类（saccharides）、糖/糖醇联合崩解剂。
在这个过程中在控制下保持以下参数：粘合剂溶液的量；在湿微胶囊与非活性成分之间的比例；粘合剂溶液的喷雾速度；雾化压力；空气流量。这些颗粒的干燥是在进气温度、进气流量等相同的控制条件下进行的。通过一种840μm的不锈钢网筛分这些颗粒。
然后共颗粒与非活性成分颗粒混合。最后的混合物包含上述共颗粒和一种或多种非活性成分颗粒。在一个具体的实施方案中，这种药物组合物具有1:1比例的共颗粒和一种或多种粒状非活性成分。
具体的一种或多种非活性成分颗粒由蔗糖组成。这种颗粒通过一个包含以下步骤的过程获得：1）加入一种或多种非活性成分；2）喷雾粘合剂溶液；3）干燥颗粒；并且4）筛分及标定。在这个过程中控制以下实验条件：粒状粉末的量；溶液的喷雾速度；雾化压力；以及进气湿度。空气流量保持不变。在相同的条件下（进气温度、进气流量等）进行所有的干燥步骤。通过一种600μm或840μm的不锈钢网筛分这些颗粒。迫使大于840μm的颗粒通过一种600μm筛造粒机（screen granulator）。
这种共颗粒、一种或多种非活性成分颗粒以及其它成分（如香精、助流剂）的混合在控制的转速下维持合适的混合时间。
制备非索非那定干糖浆的过程包括以下不同的步骤：1）微胶囊化非索非那定；2）任选地润湿微胶囊；3）用至少一种非活性成分（如蔗糖）共造粒润湿或未润湿的微胶囊；4）分别造粒一种或多种非活性成分（如蔗糖）；5）混合步骤3）中获得的非索非那定共颗粒和步骤4）中获得的一种或多种粒状非活性成分（如蔗糖）以及任选其它成分（如香精和二氧化硅）；并且6）将步骤5）的非索非那定干糖浆散装混合物灌装到小袋中。
本发明进一步提供了一种治疗个体中炎症相关疾病的方法。该方法包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，其中这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。根据本发明可以治疗的炎症相关疾病包括季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
有待给予个体的盐酸非索非那定的剂量可以根据治疗的个体的年龄以及适应症而不同。盐酸非索非那定的常用剂量是15mg每天两次、30mg每天两次、60mg每天两次以及180mg每天一次。因此，用本发明的组合物制备的最终剂型可以包含例如15mg盐酸非索非那定、30mg盐酸非索非那定、60mg盐酸非索非那定或者180mg盐酸非索非那定。
以下实例是出于说明性目的而提供的，但是绝非解释为限制本发明。
附图简要说明
图1：环己烷样品1中的非索非那定微胶囊的显微照片（平均乙基纤维素重量10%）。
图2：环己烷样品2中的非索非那定微胶囊的显微照片（平均乙基纤维素重量13%）。
图3：环己烷样品3中的非索非那定微胶囊的显微照片（平均乙基纤维素重量15%）。
图4：环己烷样品5中的非索非那定微胶囊的显微照片（平均乙基纤维素重量17%）。
图5：环己烷样品6中的非索非那定微胶囊的显微照片（平均乙基纤维素重量20%）。
图6：微胶囊样品4%-15%乙基纤维素的显微照片（放大率2.5倍）。
图7：微胶囊样品7%-20%乙基纤维素的显微照片（放大率2.5倍）。
图8：具有15%乙基纤维素的微胶囊的粒度分布（PSD）。
图9：缓冲剂pH 6.8第二流体JP（n=6）中的非索非那定微胶囊（乙基纤维素15%）的溶出曲线。
图10：溶出介质中有或没有0.5mL DOSS 0.01M的非索非那定微胶囊的溶出曲线。
图11：来自工业润湿微胶囊缓冲剂pH 6.8第二流体JP（n=6）的非索非那定的溶出曲线。
图12：来自具有三个不同平均乙基纤维素水平的微胶囊的非索非那定的溶出度。
图13：在不同乙基纤维素水平的可湿性微胶囊在pH 6.8第二流体JP的溶出曲线。
图14：在不同溶出介质中的非索非那定微胶囊的溶出曲线。
图15：SG颗粒（样品68）的选择的250-600μm部分的粒度分析。
图16：SGX颗粒（样品69）选择的250-600μm部分的粒度分析。
图17：SβCD颗粒（样品70）选择250-600μm部分的粒度分析。
图18：来自具有13%平均乙基纤维素重量的微胶囊的非索非那定的溶出度。
图19：来自含有具有1%平均乙基纤维素重量的微胶囊的配制品的非索非那定的溶出度。
图20：来自具有20%平均乙基纤维素重量的配制的普通微胶囊的非索非那定的溶出度。
图21：微胶囊13%乙基纤维素（样品8）和相应的原型样品36-样品32在pH 6.8（第二流体JP）的溶出曲线。
图22：微胶囊17%乙基纤维素（样品9-D）和相应的原型样品37-样品39-样品33在pH 6.8（第二流体JP）的溶出曲线。
图23：微胶囊20%乙基纤维素（样品6-D2）和对应的原型样品38在pH 6.8（第二流体JP）的溶出曲线。
图24：在不同溶出介质中13%平均包衣重量微胶囊（样品8）的溶出度。
图25：在不同溶出介质中含有13%平均乙基纤维素重量微胶囊（样品32）的配制产品的溶出度。
图26：在不同溶出介质中17%平均包衣重量微胶囊（样品9-D）的溶出度。
图27：在不同溶出介质中含有17%平均乙基纤维素重量微胶囊（样品33）的配制产品的溶出度。
图28：雷达图描述了工艺参数对小颗粒形成的影响。
实验部分
1.非索非那定微胶囊
1.1用于非索非那定微胶囊制备的方法和设备
将非索非那定倒入微胶囊化反应器中。然后，在连续搅拌下，加入盐酸非索非那定、乙基纤维素（EC）和聚乙烯。加热混合物然后冷却。回收微胶囊，然后清洗（一次或多次）、过滤并在一个通风橱中或一个排风罩中在40摄氏度下干燥过夜（大约16小时）。使粉末通过一种300μm孔筛筛分。
表1.工艺流程图
  成分
  非索非那定，
  乙基纤维素，
  埃波纶低分子量聚乙烯1，
  环己烷2
  步骤
  用相分离凝聚
  洗涤
  过滤
  干燥
  筛分
Figure BDA00001901600900141
Figure BDA00001901600900151
1在干燥步骤过程去除2在干燥步骤过程去除
制备几批微胶囊；表2中总结了最终微胶囊中乙基纤维素包衣的量（百分比w/w，以微胶囊重量增加计算）。
表2.微胶囊的平均包衣重量
  批次   包衣重量（%）
  样品1   10
  样品2   13
  样品3   15
  样品4   15
  样品5   17
  样品6   20
  样品7   20
以外观、粒度分布、剩余溶剂含量和溶出度表征这些微胶囊。五个批次的微胶囊化过程结束时的微观评价显示与用于制备不同批次的聚合物的量一致的非索非那定颗粒周围的适当聚合物包衣沉积（参见图1-5）。
如在图6和7中所示，发现微胶囊团聚的粒度和水平的增加与所施加的聚合物包衣的量成比例。非常小的非索非那定颗粒经历一个类似于造粒的过程，并且形成50至200微米大小范围内的离散微粒簇；可见簇大小随聚合物水平而增加。
测量了一种具有15%包衣的微胶囊的粒度分布（PSD）（由样品3产生）。将量在25g至50g范围内的微胶囊倒入一个100mL高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，0.2%（w/w）的Syloid 244（胶体二氧化硅，WR Grace，哥伦比亚，马里兰州）通过150μm筛筛分，加入到这些微胶囊中并且手动混合2分钟。将微胶囊和Syloid 244的混合物用一种数字八角形装置在振幅7下筛分10分钟。将结果报告于图8中。250微米以上的微胶囊的细颗粒部分不少于80%。
表3.具有不同包衣水平的微胶囊批次中的非索非那定的含量值。
Figure BDA00001901600900152
Figure BDA00001901600900161
如在表3中所示，这些微胶囊的含量值接近于理论值（98%-99%）。
对于所有实验室规模制备的微胶囊，剩余溶剂（环己烷）的量总是低于100ppm。
1.2工业规模微胶囊化
在一个80加仑不锈钢反应器中通过凝聚过程并且使用一种用于干燥步骤的流化床装置制备不同乙基纤维素水平（15%、18%和20%）的非索非那定微胶囊。盐酸非索非那定（代码1）和盐酸非索非那定（代码2）用于制备微胶囊。制备具有15%乙基纤维素的微胶囊（样品71）；样品72和样品73（均用一种不同的起始非索非那定制备）的“体外”溶出（代码2）。以不同的API批次制备的微胶囊之间看不出显著性差异（曼-惠特尼非参数统计分析，p=0.05）。
产生了具有15%、18%和20%乙基纤维素水平的微胶囊。通过将API和一种或多种非活性成分置于80加仑反应器中，然后加入新鲜环己烷而进行微胶囊化试验。如前面所述设定循环的温度参数和搅拌条件。在热循环结束时，桨叶旋转停止并且允许产物沉降。使用一个真空泵去除上清液，并且加入新鲜溶剂。混合物搅拌持续短时间。随后，允许微胶囊再次沉淀并且再次去除部分环己烷。然后在一个底部上装备有70μm不锈钢筛的流化床中在惰性氮气气氛和真空下过滤微胶囊。去除溶剂后，使微胶囊浆液在相同的流化床中干燥至剩余环己烷水平低于3000ppm。将获得的产品手动地从流化床室中排出，并通过一种840μm不锈钢筛筛分。
表4.微胶囊批次组成。
Figure BDA00001901600900171
在图9中显示了缓冲剂pH 6.8第二流体JP中非索非那定微胶囊（乙基纤维素水平15%）的溶出曲线。
1.3微胶囊的溶出试验
当少量表面活性剂如DOSS加入到溶出介质中时，微胶囊原型的可湿性改善。
通过将少量表面活性剂加入到溶出介质中进行微胶囊的溶出试验。
图10显示了溶出介质中有或没有0.5mL DOSS 0.01M的具有15%EC的微胶囊（样品4）的溶出曲线。
使用USP桨法进行的与商用
Figure BDA00001901600900172
片剂配制品的溶出度的比较报告于表5中。
表5.非索非那定微胶囊和
Figure BDA00001901600900173
片剂的溶出
Figure BDA00001901600900174
*未添加05mL 0.01M DOSS溶液。
这种比较表明在15%和10%乙基纤维素水平下，微胶囊化非索非那定的溶出与片剂配制品的溶出相似。味道评价表明一种15%包衣提供可接受的味道特征。
在表6-8中总结了使用pH 6.8缓冲剂（用于溶出试验的第二流体，JP15）的依据药典的分析溶出方法的溶出值以及不同批次微胶囊含量。
表6.具有15%EC含量和溶出度的微胶囊
Figure BDA00001901600900175
制备了具有15%乙基纤维素的微胶囊（样品71）并且将其润湿（通过实验室规模的原位方法，样品71/A）并且在表中比较了溶出
表7.具有17%EC含量和溶出度的微胶囊
Figure BDA00001901600900182
1.4润湿的微胶囊制备
当这些微胶囊用于含水环境中时，乙基纤维素的疏水性引起一些缺点。当含有这些微胶囊的成品剂型置于一玻璃水中时，疏水微胶囊趋向于漂浮并形成团聚体（如块或簇）并且有些疏水微胶囊趋向于附着于玻璃壁上。
通过用最低量的表面活性剂处理微胶囊（润湿处理）而实现微胶囊可湿性改善。研究了一些不同的润湿成分（如十二烷基硫酸钠；多库酯钠；蔗糖脂肪酸酯；羟丙基纤维素和聚乙二醇600、1000、3350和6000，LutrolF68；等等）。
通过将这些微胶囊悬浮于一种表面活性剂溶液中或者通过使用如一种如下所述的流化床包衣或者其它适合的设备用一种表面活性剂溶液喷雾微胶囊而进行用表面活性剂进行的微胶囊的润湿处理。
通过悬浮的润湿过程。通过将这些微胶囊（例如样品3，15%平均包衣重量）悬浮在环己烷中的多库酯钠（DOSS）稀释溶液中而进行这个过程。悬浮液在200rpm下混合大约15min，然后在搅拌下将Syloid 244加入到混合物中。利用标准设备通过过滤回收微胶囊。然后这些微胶囊在室温下干燥大约16小时并使用一种300微米筛进行筛分。加入到微胶囊中的DOSS溶液优选含有超过0.25%的DOSS。制备以下批次：样品8（13%平均包衣重量），样品19-D（15%平均包衣重量）样品9-D（17%平均包衣重量）以及样品6-D（20%平均包衣重量）。
用流化床的润湿过程。使用一种装备有Wurster Insert的流化床涂布机并且根据标准喷雾程序用一种表面活性剂溶液包被微胶囊而进行这个过程。然后通过一种300微米筛来筛分处理的微胶囊。制备具有15%平均EC重量的样品20-D。所获得的润湿微胶囊可以很容易地悬浮在含水环境中，而不引起明显的聚集和斥水性。通过溶出试验检查润湿处理的再现性，如以下部分报告检查微胶囊批次的“体外”溶出值、含量和杂质。
实验室-规模的润湿处理。在一种顶喷流化床装置中通过施用多库酯钠和分散二氧化硅的水溶液而进行这个润湿过程。将三个不同的表面活性剂水平：0.45%、0.60%和0.75%施加于400g微胶囊样品78（15%EC）上。得到的结果列于表8中。
表8.对于不同批次的“体外”溶出值和药物含量。
Figure BDA00001901600900191
工业-规模的润湿处理。直接在一种18英寸流化床装置上进行工业规模的润湿处理，并且产生了一系列润湿的微胶囊批次样品17和样品18。用一种装备有Marprene管的沃森-马洛泵（Watson-Marlow pump）将润湿分散体装入流化床中。理论组成报告于表9中，并且溶出曲线分别显示于表10和图11中。此外，测量了样品18的含水量（卡尔费休分析）（0.38%）。
表9.工业润湿微胶囊的理论组成。
Figure BDA00001901600900192
Figure BDA00001901600900201
表10.工业润湿微胶囊的“体外”溶出值。
Figure BDA00001901600900202
1.5润湿微胶囊的分析和溶出试验
对于不同样品分析了含量和杂质
表11.用不同EC量制备的润湿微胶囊的总杂质
Figure BDA00001901600900203
如在表11中所示，润湿微胶囊的含量值接近于理论值（98%-99%），并且对于所有试验的样品，总的杂质水平低于0.1%。
使用pH 6.8JP第二流体进行润湿微胶囊的溶出。在下表12中总结了这些结果，并且一些结果在图12中以图形表示。
表12.对于四个不同的乙基纤维素水平在不同时间点来自润湿微胶囊的非索非那定释放百分比
Figure BDA00001901600900204
Figure BDA00001901600900211
具有13%、15%和17%平均包衣重量的样品在15分钟之内释放80%非索非那定。溶出度与EC水平一致；也就是说，具有较高包衣水平的样品展示出较慢的溶出度，然而具有较低包衣水平的样品展示出较快的释放速度。特别是，用一种利用流化床施加的表面活性剂处理的批次（样品20-D）具有较快的释放速度（5分钟之内释放80%）（也参见图13）
在表13-20中总结了润湿微胶囊批次的含量以及它们的“体外”溶出值。
表13.润湿处理的具有13%EC的微胶囊的含量
Figure BDA00001901600900212
表14.润湿处理的具有15%EC的微胶囊的含量
Figure BDA00001901600900213
表15.润湿处理的具有17%EC的微胶囊的含量
Figure BDA00001901600900214
表16.润湿处理的具有20%EC的微胶囊的含量
表17.润湿处理的具有13%EC的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900223
表18.润湿处理的具有15%EC的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900224
表19.润湿处理的具有17%EC的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900225
表20.润湿处理的具有20%EC的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900231
“体外”溶出值与应用的乙基纤维素的量一致。由于微胶囊的可湿性和分散能力改善，具有相同包衣水平的样品之间的批次间差异性显著降低。通过比较这些润湿微胶囊和相应的未润湿微胶囊的溶出曲线，显示无表面活性剂介质中的这些润湿微胶囊展示出更高的溶出曲线（表21-24）。
表21.润湿处理或未润湿处理的具有13%乙基纤维素的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900232
表22.润湿处理或未润湿处理的具有15%乙基纤维素的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900233
表23.润湿处理或未润湿处理的具有17%乙基纤维素的微胶囊的“体外”溶出值
Figure BDA00001901600900234
Figure BDA00001901600900241
表24.润湿处理或未润湿处理的具有20%乙基纤维素的微胶囊的“体外”溶出值
在所有试验介质中润湿微胶囊显示了可接受的可湿性和分散性，而不需要将表面活性剂加入到溶出介质缓冲剂中。图14比较了润湿处理和未润湿处理的不同介质中非索非那定微胶囊的溶出曲线。
从上面的数据可以表明：小的掩味微胶囊（大约200μm）可以很容易地分散在水中；而且，获得一条适合的释放曲线。
1.6剩余溶剂微胶囊批次分析
基于微胶囊的重量，在至少100ppm下测量以不同包衣水平制备的润湿和未润湿微胶囊上的剩余环己烷。数据总结在表25中：
表25.用不同量的乙基纤维素制备的润湿和未润湿微胶囊的剩余溶剂
  样品   乙基纤维素   润湿处理   环己烷残留量
  样品12   17%   否   21ppm
  样品12--D   17%   是   15ppm
  样品11   15%   否   26ppm
  样品11-D   15%   是   17ppm
  样品6-D2   20%   是   13ppm
  样品29   25%   否   27ppm
  样品29--D   25%   是   36ppm
从以上数据清楚的是，如在Q3C（R3）指南中所报道的，剩余环己烷在ICH限度内。
2.配制的非索非那定微胶囊的制备
非索非那定微胶囊用一系列外部非活性成分和/或赋形剂配制以制备和表征原型颗粒：1）与微胶囊相容；2）进一步减少非索非那定的苦味；3）使这些微胶囊更容易吞咽；4）使这些微胶囊更容易分散于水中；和/或5）获得易于分散并悬浮于水中的微胶囊。
2.1非活性成分选择
进行一种或多种非活性成分的选择，并且以不同的药物与非活性成分比例制备非索非那定和评价的非活性成分的二元混合物并在50°C潮湿和干燥条件下储存于密闭小玻璃瓶中。通过高效液相色谱（HPLC）试验在固定的时间评价混合物的化学稳定性。通常，这些结果表明具有选择的一种或多种非活性成分的API在标准温度和湿度条件下相当稳定。
不同的非活性成分也用于评价即将分散/悬浮的微胶囊的稳定性（20mL蒸馏水、36mg微胶囊），它们记录在表26）中：
表26.与不同非活性成分组合的非索非那定微胶囊的悬浮液/分散体的视觉评价
Figure BDA00001901600900251
进行两种配制方法：非索非那定微胶囊与粒状产品（赋形剂）的直接混合以及非索非那定与有待进一步与另外的粒状蔗糖混合直到最终稀释的部分蔗糖的流化床造粒。
2.2颗粒制备和分析
用顶喷流化床制备三种类型的颗粒：1）一种蔗糖颗粒（SG）；2）一种蔗糖-黄原胶颗粒（SXG）；以及3）一种蔗糖-β环糊精颗粒（SβCD）。选择流化床造粒技术以制备具有均匀粒度和快速溶于水的能力的软颗粒。
通过用一种蔗糖水溶液（5%w/w）造粒蔗糖而获得SG。干燥所得产品并选择250-600μm之间的颗粒部分。表征所得颗粒的粒度和体积密度（0.5g/mL）（图15）。
通过首先用一种蔗糖水溶液（5%w/w）然后用黄原胶的含水含醇悬浮液造粒蔗糖而制备SXG。干燥所得产品并选择250-600μm之间的颗粒部分，表征所得颗粒的粒度、体积密度（0.5g/mL）和剩余乙醇含量（<100ppm）（图16）。
通过用一种蔗糖水溶液（5%w/w）造粒蔗糖和β-环糊精（2:1w/w）的粉末混合物而制备SβCD。干燥所得产品并选择250-600μm之间的颗粒部分，评价所得颗粒的粒度和体积密度（0.4g/mL）（图17）。
在表27中描述了这三种颗粒的组成。
表27.颗粒的理论组成
Figure BDA00001901600900261
2.3非索非那定微胶囊/颗粒混合物的制备
2.3.1与SGX、SG和SβCD颗粒混合的非索非那定微胶囊的第一组实例
使用三个不同平均EC重量水平下（13%、17%和20%）的盐酸非索非那定微胶囊制备这些样品。所有样品含有一种黄原胶和蔗糖的共颗粒（400mg）。除了这些材料之外，每个样品含有一些单独的蔗糖颗粒（150mg）或者其与一种或几种另外的非活性成分，例如像β-环糊精（Beta CDX）的组合。唯一的例外是样品39，它不包含任何另加的蔗糖颗粒。
将另外的赋形剂加入到样品30、样品31、样品32、样品33和样品34中。将调味剂加入到样品30和样品31中，而将β-环糊精（BCD）加入到样品32、样品33和样品34中。
还制备了一种安慰剂样品（样品35）。它含有微胶囊化的滑石而不是盐酸非索非那定。下表28总结了这些批次的定性和定量组成。
表28.批次的组成
在20mL水中搅动/搅拌（agitation/stirring）前后表征所得颗粒的分散均匀性。
此外，也评价了在pH 6.8JP、1mM HCl（pH 3.0）和蒸馏水的非索非那定微胶囊/颗粒混合物的标准如沉积/沉降/漂浮、再悬浮能力、倾倒后残余物以及溶出度。
在室温下（20°C-25°C）在50mL玻璃烧杯中用20mL软化水进行可湿性和分散试验。确切地说，称量相应于30mg盐酸非索非那定微胶囊以及选择的一种或多种非活性成分并倒入该烧杯中。混合物温和搅拌10秒钟并且观察形成团聚体、漂浮、沉降、下沉的趋势持续30秒钟。最后，将悬浮液再次搅拌2秒钟并倒出，并且评价该烧杯中的任何残余物。最后，通过用几毫升水将粉末施用于口中或一个汤匙上而评价这种非索非那定微胶囊/颗粒混合物的口感和掩味特征。加入到这些批次的非索非那定微胶囊中的一种或多种外部非活性成分和/或赋形剂的最大量为550mg。
2.3.1.1非索非那定微胶囊/颗粒混合物的溶出
使用如以上表28中所述包衣有13%至20%之间量的乙基纤维并与三种不同类型的颗粒混合的非索非那定微胶囊进行一系列试验。可湿性/分散试验显示颗粒与非索非那定微胶囊的组合对它们的可湿性和在水中的分散没有负面影响。此外，对于这些配制品使用有限量的液体（汤匙）显示良好的分散性。
样品35是一种由滑石微胶囊而不是盐酸非索非那定制备的安慰剂。样品34具有与样品32相同的组成，并且被制备以确定具有最低包衣水平的微胶囊的掩味能力。所有原型由SXG颗粒制备。SβCD颗粒用于一些样品中（样品32、样品33、样品34），以评价这种或这些非活性成分对苦味减少的影响。样品39由水平降低的一种或多种非活性成分制备，以评价一种或多种非活性成分对口感的影响。还评价了调味的原型样品30和样品31。在以下表和图形中记录了这些样品的溶出曲线。
掩味试验表明所有样品产生一种即刻的甜的感觉，之后是一种轻微的苦味（20-30秒钟后）。然而这种苦味并不认为是令人不愉快的。
使用pH 6.8JP第二流体进行的具有13%、17%、20%聚合物的非索非那定微胶囊/颗粒混合物的溶出结果总结在表29-31中，并且也在图18、19、20中以图形表示。
表29.来自微胶囊以及使用具有13%平均乙基纤维素重量的微胶囊的两种非索非那定微胶囊/颗粒混合物的非索非那定释放百分比
Figure BDA00001901600900291
这些产品的溶出特征类似于整体记录的在溶出度方面少量提高的微胶囊的溶出特性。
表30.来自微胶囊以及使用具有17%平均EC重量的微胶囊的两种非索非那定微胶囊/颗粒混合物的非索非那定释放百分比
这些配制产品的溶出特征类似于全部记录的溶出度少量提高的微胶囊的溶出特性。
使用pH 6.8JP第二流体进行包含具有20%平均EC重量的微胶囊的配制产品的溶出。将这些结果与未配制的微胶囊比较。这些结果总结在下表31中，并且在图20中也以图形表示。
表31.来自微胶囊以及使用具有20%平均EC重量的微胶囊的两种非索非那定微胶囊/颗粒混合物的非索非那定释放百分比
Figure BDA00001901600900293
对于每个包衣水平，配制的微胶囊原型的溶出度类似于单独的微胶囊的溶出度（参见图21-23）。这种或这些选择的非活性成分似乎不影响微胶囊的溶出曲线。
使用具有13%和17%包衣的微胶囊也进行了对于配制产品批次的溶出度，并用1mM HCl和去离子（DI）水测试。这些结果记录在下列表中，并且在图24-27中用图形表示，这些表也包括如上面报告的在pH 6.8JP第二流体中的溶出值。
表32.不同溶出介质中13%平均乙基纤维素重量微胶囊（样品8）的溶出度
Figure BDA00001901600900301
表33.不同溶出介质中含有13%平均乙基纤维素重量微胶囊（样品32）的非索非那定微胶囊/颗粒混合物的溶出度
Figure BDA00001901600900302
表34.不同溶出介质中17%平均乙基纤维素重量微胶囊（样品9-D）的溶出度
Figure BDA00001901600900311
下表35中记录了含有微胶囊样品9-D（17%平均乙基纤维素重量）的小袋原型样品33的溶出度。
表35.不同溶出介质中含有17%平均乙基纤维素重量微胶囊的非索非那定微胶囊/颗粒混合物（样品33）的溶出度
Figure BDA00001901600900312
配制的原型的溶出度类似于相应的微胶囊的溶出曲线。所用的一种或多种非活性成分显得不影响微胶囊的溶出曲线。
2.3.2与SC和SGX颗粒混合的配制非索非那定微胶囊的第二组实例
制备了第二系列非索非那定产品（表36）。基于下列标准制备这些组合物：1）使用具有13%或15%包衣的微胶囊配制原型；2）不使用β-环糊精；3）对于所有原型使用一个独特量的香精、香蕉或草莓；4）将香精引入到与SG颗粒和少量二氧化硅混合的配制品中。
表36非索非那定原型的组成–第二组
Figure BDA00001901600900313
利用一种快速机制释放非索非那定（即15分钟时释放≥80%）（表37）。
表37.来自原型第二组在pH 6.8第二流体JP下的非索非那定的“体外”溶出值。
2.3.3与SGX颗粒混合的配制非索非那定微胶囊的第三组实例
另外的原型制备如下。非索非那定微胶囊与SGX颗粒组合，并且SGX颗粒中黄原胶的量从1.5%w/w降至1.1%w/w，这样黄原胶的浓度等于1.0%w/w。
表38.第三组非索非那定原型的组成
Figure BDA00001901600900322
2.4非索非那定颗粒实例的制备
2.4.1具有蔗糖和黄原胶的第一组造粒非索非那定微胶囊
1份非索非那定微胶囊（15%，以乙基纤维素重量计）和6份蔗糖粉在适配有顶喷的流化床（Glatt GPCG3）中造粒。在室温下喷雾由蔗糖（15%w/w）和黄原胶（0.5%w/w）的一种水溶液组成的粘合溶液。在造粒过程结束时干燥这些颗粒，然后将干燥的颗粒从该流化床中去除并筛分。这些颗粒的特征为粒度分布（振动筛试验）、非索非那定的释放曲线（USP装置II中的溶出试验，使用900mL pH 6.8缓冲剂，日本第二，在37°C和桨叶速度50rpm下）、活性成分含量均匀性以及外观（光学显微镜试验）。
含量均匀性试验显示非索非那定微胶囊均匀地分布在颗粒中：测量的平均含量（n=15）和相关%RSD分别为111mg/g（根据微胶囊含量测定调整的理论值：114mg/g）和3.2%。光学显微术似乎显示该造粒过程导致微胶囊包埋在蔗糖颗粒中或者微胶囊粘附在蔗糖颗粒上。
表39.获得的颗粒和相应微胶囊的大小分布
Figure BDA00001901600900331
表40.pH 6.8缓冲剂（日本第二流体）中从颗粒以及从相应的微胶囊释放的非索非那定的量
Figure BDA00001901600900332
Figure BDA00001901600900341
2.4.2具有蔗糖和黄原胶的造粒非索非那定微胶囊的第二组实例
1份非索非那定微胶囊（15%，以乙基纤维素重量计）和14份蔗糖粉在适合顶喷的流化床（Glatt GPCG3）中造粒。在室温下喷雾由蔗糖（15%w/w）和黄原胶（0.5%w/w）的一种水溶液组成的粘合溶液。在造粒过程结束时干燥这些颗粒，然后将干燥的颗粒从该流化床中去除并筛分。
这些选择的颗粒被表征为粒度分布（振动筛试验）、非索非那定的释放曲线（USP装置II中的溶出试验，使用900mL pH 6.8缓冲剂，日本第二流体，在37°C和桨叶速度50rpm下）、活性成分含量均匀性以及外观（光学显微镜试验）。
含量均匀性试验似乎显示这些颗粒均匀地分布：平均含量和%RSD分别为53.5mg/g（根据微胶囊含量测定调整的理论值：54.5mg/g）和2.8%。
颗粒外观（光学显微术）接近于第一组中使用相同批次的微胶囊制备的颗粒的外观。
通过大小分布数据也证实了造粒成功（振动筛试验）：蔗糖和微胶囊的聚集导致显著的粒度增加（表41）。而且，颗粒大小分布可以与第一组中产生的颗粒（微胶囊/蔗糖重量比1:6）的大小分布比较。
表41.在第一组中所获得的颗粒和相应的微胶囊的大小分布
Figure BDA00001901600900342
Figure BDA00001901600900351
表42.在pH 6.8缓冲剂（日本第二流体）从颗粒以及从相应微胶囊释放的非索非那定的量
Figure BDA00001901600900352
2.4.3具有蔗糖和黄原胶的造粒非索非那定微胶囊的第三组实例
通过用部分赋形剂造粒非索非那定微胶囊，然后与处于颗粒形式的剩余非活性成分混合而获得一种均匀的最终混合物。将具有相似粒度的混合物以1:1w/w比率混合。在一种实验室规模顶喷流化床（GPCG 3，7英寸）中进行这个共造粒过程。将微胶囊以1:6w/w比率与蔗糖组合，并且使用一种含有0.5%w/w黄原胶的蔗糖水溶液（5%w/w）的粘合剂溶液造粒。
通过使用一种缺乏黄原胶的蔗糖水溶液（5%w/w）的粘合剂溶液以1:6w/w比率组合微胶囊和蔗糖而生成一批颗粒样品45。黄原胶的添加以及粘合剂溶液中蔗糖量的同时增加改进了用蔗糖共造粒微胶囊的过程。表43列出了所得颗粒的PSD、以及如f(PSD)的药物含量：
表43.在实验室水平制造的共颗粒的PSD：
理论含量值对于所有制造的颗粒总是大约为100mg/g。显微观察显示，当与较大部分比较时，微胶囊中更富含细颗粒部分（<125微米）。
对于一些制造的颗粒下文中给出了“体外”溶出值。
表44.用于实验室规模颗粒的溶出值和药物含量
Figure BDA00001901600900362
为了控制小颗粒部分，可以调整造粒过程参数以及粘合剂溶液的量。
在图28中显示的图形使三个工艺参数相互关联：喷雾到粉末上的粘合剂的量、进气湿度以及雾化空气压力。使用最低雾化压力、最高量的粘合剂溶液以及适当的进气湿度生成具有较低百分比的细颗粒部分（值记录在图中八角形角度上）的颗粒。产生的共颗粒具有小于3%的细颗粒部分以及少于3.0%的具有RSD（相对标准偏差）的药物含量。
2.4.4具有蔗糖和黄原胶的造粒非索非那定微胶囊的第四组实例工业规模
使用在实验室规模研究期间所用的相同粘合剂溶液将润湿的微胶囊与蔗糖细粉共造粒。具体而言，使用29.40kg粘合剂溶液将14.70kg湿微胶囊与102.90kg蔗糖细粉（比例1:7）造粒。将获得的颗粒通过一种840μm的不锈钢筛筛分。将筛分的产品置于塑料桶中的一个双PE袋子中。
表45.这种非索非那定共颗粒样品52的理论组成。
在PSD、作为f(PSD)的药物含量、含水量（0.13%）以及pH 6.8第二流体JP中“体外”溶出值方面对获得的共颗粒进行表征。数据记录于下列表中。
表46.在工业规模制造的共颗粒的PSD：
Figure BDA00001901600900372
表47.缓冲剂pH 6.8第二流体JP中“体外”溶出值以及含量（n=3）。
Figure BDA00001901600900373
细颗粒的量很低。RSD在1.8%与6.0%之间。
2.4.5蔗糖和黄原胶颗粒的制备
制备具有类似于用共颗粒获得的颗粒的PSD的蔗糖颗粒。直接在工业顶喷流化床Glatt FB500（500L）上进行这种放大工艺。通过喷雾用于共造粒过程的相同粘合剂溶液将黄原胶直接与蔗糖造粒，然而除去乙醇。
具体而言，用20.0kg粘合剂溶液将147.0kg蔗糖细粉和3.0kg黄原胶造粒。在造粒过程结束时产品通过840μm不锈钢筛筛分，并且获得149.1kg颗粒（工艺良率97.4%）。
表48.粘合剂溶液和蔗糖/黄原胶颗粒样品53理论组成。
Figure BDA00001901600900381
表征了所得颗粒的PSD和含水量（0.48%）。
表49.粒度分析样品53和样品54。
Figure BDA00001901600900382
应用相同的工艺参数制备两种颗粒并且导致与共颗粒相比具有相似PSD的组合物（这是一个重要的要求，以便确认可以成功地进行随后的混合步骤）。
2.5非索非那定颗粒和蔗糖颗粒的混合
将两个先前批次的共颗粒和蔗糖颗粒与具有非常相似的PSD的两个批次的基于糖的安慰剂颗粒以1:1w/w比例并且以大约200kg的批次大小进行混合。在混合之后将样品51和安慰剂样品55的组合称为样品56。
表50.混合物批号样品56（样品51共颗粒）和样品55（蔗糖颗粒）的PSD：
Figure BDA00001901600900391
表50.混合物批号样品57（样品52共颗粒）和样品53（蔗糖颗粒）的PSD：
Figure BDA00001901600900392
以下这些表描述了这些批次的组成。
表51.这些批次的理论组成。
Figure BDA00001901600900393
表53.药物含量和RSD%
Figure BDA00001901600900394
混合物样品57的混合均匀性（n=10）是：第一含量：50.5mg/g（RSD5.1%）；第二含量：50.7mg/g（RSD 5.5%）。这些进行的试验表明平均含量接近于理论值（50mg/g）。
下面记录了在缓冲剂pH 6.8第二流体JP中（相比于对应的共颗粒（样品52）（n=6））和pH 3.0下非索非那定散装混合物（样品57）的溶出性能
表54.缓冲剂pH 6.8第二流体JP中非索非那定散装混合物（样品57）和共颗粒（样品52）（n=6）的溶出曲线
Figure BDA00001901600900401
混合过程显示在前五分钟内溶出度稍微增加，这种效果可能与混合过程中涉及的机械应力有关。
表55.在pH 3.0下非索非那定散装混合物（样品57）的溶出曲线
Figure BDA00001901600900402
样品57的溶出数据证实了快速释放。
2.6小袋灌装
相应于300mg混合物产生了15mg强度。灌装机产生成一直线的2个小袋（7.0mm×5.8mm）。最高生产率是170小袋/分（速度85rpm）。用于制备这些小袋的材料是3LAMINET/M AL 12960（PET 12μm，铝9μm，抗静电PE 60μm）。
在袋子和进料斗之间存在一个螺旋进料器，连同一个检测粉末的量以便保持料斗中混合物的量一致（当混合物的体积下降时，螺旋进料器对该料斗进料）的传感器。该料斗是由两部组成的，具有一个左灌装系统和一个右灌装系统，每边装备有一个单一计量螺杆。内部有两个搅拌系统（左和右），在这个过程中这两个搅拌系统在温和搅动下保持该混合物。
从一种由具有不同水平的细颗粒和PSD的共颗粒制备的混合物开始进行小袋灌装试验。在一些情况下，该混合物的理论含量值较低，因此每个药物含量的目标强度可以变化。
使用散装混合物样品57（50.0mg/g RSD 5.6%）制备小袋样品58。在表51中给出了散装混合物样品57的RSD。如在下表中所给出设定机器参数。
表56.灌装机工艺参数。
Figure BDA00001901600900411
表57.样品58验收限度。
表58.样品58含量测定结果。
Figure BDA00001901600900413
这些结果表明用本发明的非索非那定微胶囊共颗粒获得具有在6.3与7.8之间的质量变化以及在6.5与8.0之间的含量均匀性的300mg小袋。
2.6.2用混合物样品57（>125μm）进行小袋灌装
通过去除细颗粒部分从样品57（<125微米）制备散装混合物样品57（>125μm）；通过筛分去除细颗粒部分。在表59中记录了该混合物的PSD数据
表59：
Figure BDA00001901600900421
利用这种散装混合物在15mg剂量小袋上实施小袋填充试验。获得小袋样品79的批号。下表总结了这些结果：
表60.样品79含量测定结果。
Figure BDA00001901600900422
Figure BDA00001901600900431
获得在灌装重量方面的良好结果，而且小袋的含量实际上等于理论值（13.8mg/g）；未出现偏析现象。
2.6.3用混合物样品58进行小袋灌装
使用散装混合物样品56在15mg剂量小袋上进行试验。在表61中记录了该散装混合物的PSD。
表61.具有样品56的小袋的含量测定结果
Figure BDA00001901600900432
含量与灌装重量一致，始终超过300mg的理论值；完全缺乏偏析现象，在所有的生产过程中含量保持非常一致，以及主要它的可变性。
2.6.4用工业规模设备灌装小袋
使用工业规模设备进行进一步的试验；对于最终散装混合物涉及的批次大小在几百千克范围内并且在大约数十万剂量单位级别。
从润湿的微胶囊开始制备非索非那定共颗粒。在表62记录了润湿的微胶囊的粒度分布的实例。
表62.润湿的微胶囊的粒度分布（筛方法学）
  >355μm   在355与125μm之间   <125μm
  1.0   4.0   95.0
  1.0   6.0   93.0
  0.0   2.0   98.0
  0.0   1.0   99.0
  0.0   2.0   98.0
  1.0   2.0   97.0
制备这些共颗粒并与粒状成分混合；获得的三个批次具有与表51的批次相同的组成。对这三个批次进行试验。
下表显示了与这些混合物的粒度分布有关的数据以及为三种小袋制备的小袋的含量和相应标准偏差：
表63.混合物的粒度分布
每批混合物用于制备两批小袋，对于每个预测剂量强度的每批：15mg和30mg，其中30mg相应于600mg的灌装重量并且15mg相应于300mg的灌装重量。
详细地，每批混合物产生以下批的小袋：
混合物样品59=>小袋62（300mg）和63（600mg）
混合物样品60=>小袋64（300mg）和65（600mg）0}
混合物样品61=>小袋66（300mg）和67（600mg）
下表显示对于每批产生的小袋含量的实验值：
表64.小袋的含量
Figure BDA00001901600900451
此外，在“体外”溶出度方面也分析了含有600mg干糖浆的小袋，使用n=12样品在pH=3.0下进行溶出试验。在下表记录了表示15分钟之后释放的%、标准偏差和相对标准偏差的数据：
表65.600mg小袋“体外”溶出数据
Figure BDA00001901600900452
从上面的数据可以表明，成功地制造了具有另外的灌装重量（每单位600mg和300mg）和另外的剂量强度（每单位15mg和30mg盐酸非索非那定）的含有干糖浆的小袋。
应当该理解的是，虽然出于说明的目的在此描述了本发明的具体实施方案，但是可以作出各种不背离本发明的精神和范围的修改。

Claims (54)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含选自掩味的立即释放微胶囊或者掩味的立即释放共成粒微胶囊及其混合物的微胶囊，其中所述微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述微胶囊是掩味的立即释放共成粒微胶囊。
3.如权利要求1至2所述的药物组合物，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。
4.如权利要求1至3所述的药物组合物，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。
5.如权利要求1至4所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物选自下组，该组由以下各项组成：乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物是乙基纤维素。
7.如权利要求1至6所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约2%至大约40%。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约10%至大约20%。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约13%至大约18%。
10.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约60%的所述盐酸非索非那定。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约80%的所述盐酸非索非那定。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约90%的所述盐酸非索非那定。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约95%的所述盐酸非索非那定。
14.如权利要求1至13所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种表面活性剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种助流剂或者一种抗粘剂。
16.如权利要求14至15所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：多库酯钠、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯和十二烷基硫酸钠。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是多库酯钠。
18.如权利要求1至17所述的药物组合物，进一步包含至少一种任选造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述非活性成分选自下组，该组由以下各项组成：糖醇糖、粒状糖醇和粒状糖。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述非活性成分是蔗糖、黄原胶、环糊精及其混合物。
21.如权利要求1至20所述的药物组合物，其中所述组合物处于片剂、胶囊或小袋的形式。
22.如权利要求1至20所述的药物组合物，其中共成粒微胶囊由掩味的立即释放微胶囊、黄原胶和蔗糖组成，其中微胶囊与黄原胶和蔗糖的重量比为1:7。
23.如权利要求17至22所述的药物组合物，其中共成粒微胶囊与粒状非活性成分的比率是1:1。
24.如权利要求22至23所述的药物组合物，其中所述组合物处于小袋的形式。
25.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，其中该药物组合物包含掩味的立即释放微胶囊，所述掩味的立即释放微胶囊包含用一种水不溶性聚合物包衣的非索非那定，其中所述方法包括以下步骤：（a）将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；（b）将非索非那定悬浮于所述有机溶剂中；（c）通过相分离将所述水不溶性聚合物的一种包衣施加于所述非索非那定上；并且（d）从所述有机溶剂中分离所述微胶囊。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。
28.如权利要求27所述的方法，进一步包括步骤（e）干燥所述分离的微胶囊。
29.如权利要求28所述的方法，进一步包括将一种相诱导剂加入到所述有机溶剂中以促进步骤（c）的步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述相诱导剂选自下组，该组由以下各项组成：聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、有机硅聚合物和石蜡。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述相诱导剂是聚乙烯。
32.一种制备处于小袋形式的掩味的立即释放药物组合物的方法，包括以下步骤：（a）将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；（b）将非索非那定悬浮于所述有机溶剂中；（c）通过相分离将所述水不溶性聚合物的一种包衣施加于所述非索非那定上；（d）从所述有机溶剂中分离所述微胶囊；（e）任选地润湿微胶囊；（f）将这些微胶囊与至少一种非活性成分共造粒；（g）单独造粒至少一种非活性成分；（h）将步骤（f）中获得的共颗粒与步骤（g）中获得的粒状非活性成分混合；（i）将步骤（h）的散装混合物灌装到小袋中。
33.一种用于治疗个体中的炎症相关疾病的方法，包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊或者掩味的立即释放共成粒微胶囊的药物组合物，其中所述微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。
35.如权利要求33至34所述的方法，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约2%至大约40%。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约10%至大约20%。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约13%至大约18%。
39.如权利要求33至38所述的方法，其中所述炎症相关疾病是季节性过敏性鼻炎或者慢性特发性荨麻疹。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述炎症相关疾病是季节性过敏性鼻炎。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述炎症相关疾病是慢性特发性荨麻疹。
42.如权利要求33至41所述的方法，其中所述水不溶性聚合物选自下组，该组由以下各项组成：乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述水不溶性聚合物是乙基纤维素。
44.如权利要求33至43所述的方法，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约80%的所述盐酸非索非那定。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述组合物在pH 6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约90%的所述盐酸非索非那定。
46.如权利要求33至43所述的方法，其中所述微胶囊进一步包含一种表面活性剂。
47.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种助流剂或者一种抗粘剂。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：多库酯钠、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯和十二烷基硫酸钠。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述表面活性剂是多库酯钠。
50.如权利要求33至49所述的方法，进一步包括至少一种任选造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述非活性成分选自下组，该组由以下各项组成：糖醇、糖、粒状糖醇和粒状糖。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述非活性成分是蔗糖、黄原胶、环糊精及其混合物。
53.如权利要求33至52所述的方法，其中所述药物组合物处于片剂、胶囊或小袋的形式。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物处于小袋的形式。
CN2010800617656A 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 Pending CN102958515A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810094768.8A CN108159019A (zh) 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26582309P 2009-12-02 2009-12-02
US61/265,823 2009-12-02
US35457510P 2010-06-14 2010-06-14
US61/354,575 2010-06-14
PCT/IB2010/003196 WO2011067667A2 (en) 2009-12-02 2010-12-01 Fexofenadine microcapsules and compositions containing them

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810094768.8A Division CN108159019A (zh) 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102958515A true CN102958515A (zh) 2013-03-06

Family

ID=43989749

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800617656A Pending CN102958515A (zh) 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物
CN201810094768.8A Pending CN108159019A (zh) 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810094768.8A Pending CN108159019A (zh) 2009-12-02 2010-12-01 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8580313B2 (zh)
EP (1) EP2506836B1 (zh)
JP (3) JP5309262B2 (zh)
KR (1) KR101765357B1 (zh)
CN (2) CN102958515A (zh)
AR (1) AR079248A1 (zh)
AU (1) AU2010325746B2 (zh)
CA (1) CA2782285A1 (zh)
CL (1) CL2012001451A1 (zh)
CO (1) CO6541583A2 (zh)
ES (1) ES2668203T3 (zh)
IL (1) IL220085A (zh)
MX (1) MX2012006240A (zh)
NZ (1) NZ600256A (zh)
RU (1) RU2563623C2 (zh)
SA (1) SA110310896B1 (zh)
SG (1) SG10201407965XA (zh)
TW (1) TWI471146B (zh)
UY (1) UY33076A (zh)
WO (1) WO2011067667A2 (zh)
ZA (1) ZA201203983B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113197867A (zh) * 2021-05-07 2021-08-03 济川(上海)医学科技有限公司 一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂，以及制备方法和用途
CN114343230A (zh) * 2022-02-10 2022-04-15 湖北中烟工业有限责任公司 一种薄片添加剂、其制备方法及含有该薄片添加剂的烟草薄片

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ600256A (en) * 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
JP6176840B2 (ja) * 2012-06-29 2017-08-09 高田製薬株式会社 フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法
EP2976069B1 (en) * 2013-03-22 2020-05-06 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Piperaquine microcapsules and compositions containing them
GB201308933D0 (en) * 2013-05-17 2013-07-03 Diurnal Ltd Paediatric composition
CN105358138A (zh) * 2013-07-03 2016-02-24 R.P.谢勒技术有限公司 包含非索非那定的胶囊制剂
EP3110403B1 (en) * 2014-02-25 2019-11-06 Orbis Biosciences, Inc. Taste masking drug formulations
AU2015306683B2 (en) 2014-08-25 2021-11-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Egg protein formulations and methods of manufacture thereof
US11612564B2 (en) 2018-04-21 2023-03-28 Quest Products, Llc Bilayer adhering lozenge effective to mask undesirable flavor
WO2022175829A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Cellix Bio Private Limited Topical formulations and compositions
CN113522186A (zh) * 2021-07-19 2021-10-22 上海应用技术大学 一种香精微胶囊及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219291A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-03 McNeill-PPC, Inc. Texture masked particles containing an active ingredient
WO2003041683A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-22 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
EP1491184A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-29 McNEIL-PPC, INC. Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
US20070048373A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods

Family Cites Families (271)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB906422A (en) 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
JPS4111273Y1 (zh) 1964-04-01 1966-05-25
US3558768A (en) 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
JPS4969819U (zh) 1972-10-02 1974-06-18
US4078051A (en) 1973-02-05 1978-03-07 L'oreal Cross-linked starch coated antiperspirant derivative of aluminum, process for its preparation and antiperspirant composition containing same
IE45770B1 (en) 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
GB1561204A (en) 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
JPS55129224A (en) 1979-03-27 1980-10-06 Toyo Jozo Co Ltd Fine granules having improved taste
JPS5614098A (en) 1979-07-13 1981-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Externally lubricating tablet making machine
US4248857A (en) 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4292017A (en) 1980-07-09 1981-09-29 Doepel Wallace A Apparatus for compressing tablets
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
CA1181430A (en) 1980-11-14 1985-01-22 Bennie J. Foster (-) - n-methyl-3-(2-methylphenox)-3-phenylpropylamine, antidepressant
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
JPS5916821A (ja) 1982-07-16 1984-01-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 非凝集性マイクロカプセルの製法
US4698101A (en) 1982-08-30 1987-10-06 Suomen Sokeri Oy (Finnish Sugar Company Ltd.) Binder-diluent composition and method
PH18946A (en) 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4851229A (en) 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
US4708867A (en) 1983-12-19 1987-11-24 Key Pharmaceuticals, Inc. Minipellets
US4894240A (en) 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
SE457505B (sv) 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
AU571312B2 (en) 1984-02-10 1988-04-14 Nycomed Danmark A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
JPS6115830A (ja) 1984-06-28 1986-01-23 ザ　プロクタ−　アンド　ガンブル　カンパニ− 制酸剤組成物およびその製造方法
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
FR2571046B1 (fr) 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
US4670459A (en) 1984-10-03 1987-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of alleviating withdrawal symptoms
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1994-07-20 中外製薬株式会社 安定な錠剤の製造法
DE3505433A1 (de) 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
JPS6250445A (ja) 1985-08-29 1987-03-05 Japanese National Railways<Jnr> Ｆｅ基焼結材料製電気車のパンタグラフすり板材
SE455836B (sv) 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
DE3684446D1 (de) 1985-12-28 1992-04-23 Sumitomo Pharma Arzneimittel mit verzoegerter stossweiser freisetzung.
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JP2512302B2 (ja) 1986-03-19 1996-07-03 中外製薬株式会社 ニコランジル安定化製剤の製造方法
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
JPH0774153B2 (ja) 1986-04-14 1995-08-09 三共株式会社 ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤
US4786508A (en) 1986-05-30 1988-11-22 Warner-Lambert Company Coated dosage forms
IE58401B1 (en) 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4757090A (en) 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
US4743248A (en) 1986-08-11 1988-05-10 Alza Corporation Dosage form for delivering acid sensitive beneficial agent
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
US4760093A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US4800087A (en) 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
GB8628359D0 (en) 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
KR910002669B1 (ko) 1986-12-25 1991-05-03 데이산세이야꾸 가부시끼가이샤 서방성 과립 및 그를 함유하는 지속성 복합과립
JPS63162619A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Teisan Seiyaku Kk 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4874613A (en) 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
GB8710965D0 (en) 1987-05-08 1987-06-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
KR960011236B1 (ko) 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4824675A (en) 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5211957A (en) 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
EP0349103B1 (en) 1988-05-04 1992-11-25 Smith Kline & French Laboratories Limited Chewable tablet
US4938968A (en) 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
IL91398A (en) 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5256699A (en) 1988-10-18 1993-10-26 Ciba-Geify Corporation Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base
GB8824392D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
HU200926B (en) 1988-10-28 1990-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5104648A (en) 1989-02-02 1992-04-14 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company High ibuprofen content granulations
DE69014141T2 (de) 1989-02-10 1995-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Verwendung von Benzimidazol-Derivaten als antibakterielle Mittel.
EP0386440B1 (de) 1989-02-11 1992-08-05 Bayer Ag Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4983401A (en) 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
US5084278A (en) 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5082669A (en) 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
FR2655266B1 (fr) 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
IT1238078B (it) 1990-01-31 1993-07-05 Silvano Spinelli Cis-platino complessi con ammine e sulfinilcarbossilati chelanti
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JP2781442B2 (ja) 1990-02-19 1998-07-30 旭化成工業株式会社 顆粒含有錠剤
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
IT1246383B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
ZA919510B (en) 1990-12-05 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical compositions
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
EP0516345A1 (en) 1991-05-28 1992-12-02 Eli Lilly And Company Use of nizatidine for the manufacture of a medicament for the treatment of reflux esophagitis
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
GB9113487D0 (en) 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
US5252337A (en) 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
JP3586471B2 (ja) 1991-06-25 2004-11-10 三菱ウェルファーマ株式会社 トラセミド含有医薬組成物
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
CA2079934C (en) 1991-10-15 2002-09-03 Edward J. Roche Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
WO1993012769A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
DE69216642T2 (de) 1992-01-13 1997-05-07 Pfizer Verfahren zur herstellung von tabletten mit hoher festigkeit
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
ATE216577T1 (de) 1992-01-29 2002-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche tablette und ihre herstellung
WO1993015724A1 (en) 1992-02-18 1993-08-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fast soluble tablet
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
JPH05310558A (ja) 1992-05-07 1993-11-22 Lion Corp 固形製剤組成物
TW271400B (zh) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
JPH0653658A (ja) 1992-08-19 1994-02-25 Cmk Corp 多層プリント配線板
MX9306393A (es) 1992-10-16 1994-04-29 Glaxo Group Ltd Composiciones de ranitidina substancialmente libres de sabor amargo, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
GB9224855D0 (en) 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5376384A (en) 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
JP2500747B2 (ja) 1993-05-10 1996-05-29 日本電気株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
JP3319625B2 (ja) 1993-05-12 2002-09-03 ホーユー株式会社 速崩壊性生薬製剤
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
JP2936376B2 (ja) 1993-09-03 1999-08-23 小林化工株式会社 ニコランジル錠剤の製法
JP2681601B2 (ja) 1993-11-01 1997-11-26 協和醗酵工業株式会社 外部滑沢式打錠機
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
DE4412117A1 (de) 1994-04-08 1995-10-12 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von pulverförmigem Schmier- oder Trennmittel auf die Preßwerkzeuge in Tablettiermaschinen
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5609883A (en) 1994-09-16 1997-03-11 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Compressed tablet transitory lubricant system
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
GB9421837D0 (en) 1994-10-28 1994-12-14 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6103263A (en) 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5658590A (en) 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5807577A (en) 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US5762961A (en) 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US20030064108A1 (en) 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
AU2931997A (en) 1996-05-07 1997-11-26 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
TW506836B (en) 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
DE69733476T2 (de) 1996-06-14 2006-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Im munde schnellzerfallende tablette
JP3708291B2 (ja) 1996-06-21 2005-10-19 協和醗酵工業株式会社 微量粉体吐出装置及びこの装置を用いた微量粉体噴霧方法
EP1007012A4 (en) 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US5788987A (en) 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5837379A (en) 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
IT1291362B1 (it) 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976577A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
FR2766089B1 (fr) 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
EP1027036A2 (en) 1997-10-03 2000-08-16 ELAN CORPORATION, Plc Taste masked formulations
ATE284211T1 (de) 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
FR2771292B1 (fr) 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
JPH11169437A (ja) 1997-12-03 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 錠剤の製造方法
HUP0100469A2 (hu) * 1997-12-19 2001-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eljárás harapással diszpergálható tabletták előállítására
DE69901938T3 (de) 1998-03-06 2012-08-02 Aptalis Pharma S.R.L. Schnell zerfallende tablette
ES2237912T3 (es) 1998-03-09 2005-08-01 Cima Labs Inc. Aparato de manipulado y envasado de comprimidos fragiles.
US6465009B1 (en) 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6509034B1 (en) 1998-04-09 2003-01-21 Eurand International S.P.A. Wettable microcapsules having hydrophobic polymer coated cores
AU764325B2 (en) 1998-04-10 2003-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tablet manufacturing methods and tablet
KR20010034770A (ko) 1998-04-17 2001-04-25 우에하라 아끼라 멀티플 유닛 타입 서방성 정제
ATE348601T1 (de) 1998-05-18 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole
FR2778848B1 (fr) 1998-05-20 2001-11-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation programmee et pulsee et son procede de preparation
US5968554A (en) 1998-07-07 1999-10-19 Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
US6099865A (en) 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6365182B1 (en) 1998-08-12 2002-04-02 Cima Labs Inc. Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
US6106862A (en) 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US6296868B1 (en) 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
US6740341B1 (en) 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
WO2000033821A1 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated pravastatin bead formulation
US6039979A (en) 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
JP2002535271A (ja) 1999-01-21 2002-10-22 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 多粒子ビソプロロール製剤
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
HUP0300535A2 (hu) 1999-04-07 2003-07-28 Pfizer Products Inc. CYP2D6 inhibitorok alkalmazása kombinált terápiákban és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
AU6715600A (en) 1999-08-26 2001-03-19 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical formulations
DE19961897A1 (de) 1999-12-20 2001-06-28 Basf Ag Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen
US6420473B1 (en) 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
AU4278301A (en) 2000-03-27 2001-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Easy-to-take granule
EP1277730A4 (en) 2000-03-28 2005-03-16 HEMMER OF NEOVASCULARIZATION
ES2284643T3 (es) 2000-04-20 2007-11-16 Novartis Ag Composicion de revestimiento enmascarante del sabor.
US6551617B1 (en) 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6368628B1 (en) 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6350471B1 (en) 2000-05-31 2002-02-26 Pharma Pass Llc Tablet comprising a delayed release coating
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US20020077348A1 (en) 2000-11-21 2002-06-20 Dean Herbert M. Dosage unit for cardioprotection
CA2430288C (en) 2000-12-01 2009-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A composition improved in the solubility or oral absorbability
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
JP2004520039A (ja) 2001-01-22 2004-07-08 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの立体選択的調製
PL201766B1 (pl) 2001-01-31 2009-05-29 Roehm Gmbh Wielocząsteczkowa postać leku zawierająca przynajmniej dwa typy granulek powlekanych w odmienny sposób oraz jej zastosowanie
ES2325484T3 (es) 2001-03-06 2009-09-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Comprimidos de desintegracion rapida en la cavidad oral.
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
CA2447693A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
CA2451914A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 John-Michael Sauer Combination therapy for the treatment of neurological disorders
JP2005509605A (ja) 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形
US6500454B1 (en) 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
HUP0402323A3 (en) 2001-11-21 2008-04-28 Eisai R & D Man Co Preparation compositions containing acid-unstable physiologically acitve compounds and process for producing the same
CZ12993U1 (cs) 2001-11-23 2003-02-10 Glaxo Group Limited Farmaceutický prostředek
GB0129117D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US20050025824A1 (en) 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
AU2003209673B2 (en) 2002-03-08 2007-10-18 M/S. Ind-Swift Limited Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof
EP1492511B3 (fr) * 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
WO2004004693A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
AU2002368090A1 (en) 2002-07-17 2004-02-09 Eurand Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced tastemasking and high dissolution rate
AU2003261223A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
WO2004022037A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US20040121010A1 (en) 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004087111A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Ranbaxy Laboratories Limited Oral taste masked pharmaceutical compositions
JP4111273B2 (ja) 2003-06-25 2008-07-02 株式会社リコー 画像復号装置、プログラム、記憶媒体及び画像復号方法
JP3881640B2 (ja) 2003-08-08 2007-02-14 塩野義製薬株式会社 ロラタジンを含むドライシロップ剤
US20050152974A1 (en) 2003-12-31 2005-07-14 Garth Boehm Atomoxetine formulations
EP1737433B1 (en) 2004-04-12 2007-11-14 Pfizer Products Incorporated Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
CA2560882A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
KR100555571B1 (ko) 2004-09-07 2006-03-03 삼성전자주식회사 반도체 장치의 송신기
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
RU2009106681A (ru) * 2006-07-28 2010-09-10 Др.Редди`С Лабораторис Лтд. (In) Гранулированные фармацевтические композиции
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
BRPI0820997A2 (pt) 2007-12-10 2014-12-23 Eurand Inc Comprimidos de desintegração oral compreendendo difenidramina.
TW200938186A (en) 2008-02-13 2009-09-16 Eurand Inc Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
NZ600256A (en) 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
JP6250445B2 (ja) 2014-03-19 2017-12-20 Ntn株式会社 電気自動車のスリップ制御装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219291A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-03 McNeill-PPC, Inc. Texture masked particles containing an active ingredient
WO2003041683A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-22 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
CN1592622A (zh) * 2001-11-16 2005-03-09 爱的发 含有fexofenadine的口溶性片剂
EP1491184A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-29 McNEIL-PPC, INC. Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
US20070048373A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KERRYN SIMPSON ET AL.: "Fexofenadine：A Review of its Use in the Management of Seasonal Allergic Rhinitis and Chronic Idiopathic Urticaria", 《GRUGS》, vol. 59, no. 2, 29 February 2000 (2000-02-29), pages 301 - 321 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113197867A (zh) * 2021-05-07 2021-08-03 济川(上海)医学科技有限公司 一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂，以及制备方法和用途
CN114343230A (zh) * 2022-02-10 2022-04-15 湖北中烟工业有限责任公司 一种薄片添加剂、其制备方法及含有该薄片添加剂的烟草薄片

Also Published As

Publication number Publication date
EP2506836A2 (en) 2012-10-10
KR20120136346A (ko) 2012-12-18
KR101765357B1 (ko) 2017-08-04
AR079248A1 (es) 2012-01-04
EP2506836B1 (en) 2018-02-14
RU2012124262A (ru) 2014-01-20
IL220085A (en) 2017-06-29
AU2010325746A1 (en) 2012-06-21
US20110250281A1 (en) 2011-10-13
JP5519839B2 (ja) 2014-06-11
MX2012006240A (es) 2012-10-03
US20160081991A1 (en) 2016-03-24
US10729682B2 (en) 2020-08-04
US20190076414A1 (en) 2019-03-14
WO2011067667A2 (en) 2011-06-09
CL2012001451A1 (es) 2012-09-28
AU2010325746B2 (en) 2016-02-25
CA2782285A1 (en) 2011-06-09
NZ600256A (en) 2014-05-30
JP2013507433A (ja) 2013-03-04
TWI471146B (zh) 2015-02-01
CN108159019A (zh) 2018-06-15
CO6541583A2 (es) 2012-10-16
SA110310896B1 (ar) 2014-08-04
ES2668203T3 (es) 2018-05-17
SG10201407965XA (en) 2015-02-27
US20210137899A1 (en) 2021-05-13
US8580313B2 (en) 2013-11-12
JP2014139231A (ja) 2014-07-31
US20140141091A1 (en) 2014-05-22
TW201127421A (en) 2011-08-16
JP5309262B2 (ja) 2013-10-09
UY33076A (es) 2011-04-29
ZA201203983B (en) 2013-08-28
US20200316042A1 (en) 2020-10-08
JP2013231051A (ja) 2013-11-14
WO2011067667A3 (en) 2012-01-05
RU2563623C2 (ru) 2015-09-20
JP5732572B2 (ja) 2015-06-10
US10166220B2 (en) 2019-01-01
US9233105B2 (en) 2016-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102958515A (zh) 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
JP5632367B2 (ja) Ｂｉｂｗ２９９２を含有する固形医薬製剤
KR101141508B1 (ko) 판토프라졸 복합 미립자 제형
KR20010082251A (ko) 서방성 입자
CZ297251B6 (cs) Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
WO2005097070A1 (ja) 安定性の向上した固形製剤およびその製造方法
US20150238616A1 (en) Solid preparation comprising enteric solid dispersion
CN105188676A (zh) 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CA3160834A1 (en) Amorphous pharmaceutical compositions of abiraterone acetate
US20200046695A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
JP6211044B2 (ja) 薬物含有中空粒子
JPWO2014030656A1 (ja) 薬物含有中空粒子

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: Dublin, Ireland

Applicant after: APTALIS PHARMA LTD.

Address before: Wicklow

Applicant before: Aptalis Pharma Ltd.

COR Change of bibliographic data
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20161025

Address after: Milan Italy

Applicant after: ADARE PHARMACEUTICALS S.R.L.

Address before: Dublin, Ireland

Applicant before: APTALIS PHARMA LTD.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130306