CN1132206A - 吡咯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了吡咯衍生物，这些化合物在治疗炎症和疼痛中用作消炎药物。还描述了这些化合物、其药物可接受的盐以及含有这些化合物的药物组合物的制备。

Description

吡咯衍生物
人们已经将相当大的努力用于发现非甾类消炎药物(“NSAID”)，该药物在胃肠(“GI”)道和肾中具有较低的不需要的作用。尽管人们已经在这个领域中作出了相当大的改进，但是至今仍然难以找到没有有害的GI和肾副作用的有效NSAID。由下列参考文献中可以获知有关的技术。
Carson等人的US3752826描述了一类可以作为消炎药物的被芳酰基取代的吡咯。Ellis等人的US4766121涉及一类具有甲状腺活性的被吡啶基和哒嗪基取代的甲状腺原氨酸化合物。Dowell等人的EP91310784.3描述了一种可以用作为消炎药物的5-脂氧合酶抑制剂。
本发明的一个方面涉及一类具有下列结构的通式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐：式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚在磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：
Figure A9512037500201
式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及R8为：
Figure A9512037500211
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3。
更进一步地说，本发明涉及如上所述的通式Ia的化合物，其中R1、R2、R3、R4为-H；R6为-H或低级烷基；R7为-H；R8为一种苯环，该苯环中的R9为-H或卤素以及R10、R11为-H，或者R8为2-噻吩基，其中的R12为-H，或者更进一步地说式中R5为-CH3，优选地式中R6为-CH3以及R8为一种苯环，其中的R9为-H或卤素并且R10、R11为-H或者R8为2-噻吩基，其中的R12为-H，更优选地，其中的R9为-Cl或-Br。
本发明另一个方面涉及一类具有下列结构的通式(Ib)化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500221
式中R1、R4-R8如上面所定义。
本发明的另一个方面涉及一类具有下列结构的通式(II)的化合物及其药物可接受的盐：式中：R2-R8如上面所定义，R13为低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N一起形成3-5个碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基。
本发明的另一方面涉及具有下列结构的通式(III)的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500223
式中：R1、R5-R8以及R13如上面所定义。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有与至少一种药物可接受的赋形剂混合的治疗有效量的通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药物可接受的盐。
另一方面，本发明涉及采用通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物作为消炎药物治疗炎症和疼痛的方法，该方法是向需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药物可接受的盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗本文所说的疾病的药物组合物及其在治疗本文所说的疾病中的应用，该组合物含有一种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药物可接受的盐。
本发明的另一方面涉及选择一种没有有害的胃肠(“GI”)和肾副作用的NSAID的方法，该方法包括对NSAID的抑制前列腺素G/H合酶I(环氧合酶I或“COX I”)和前列腺素G/H合酶II(环氧合酶II或“COX II”)的酶活性的能力进行测试的步聚，如果COX II的选择性抑制超过COX I时则表明它是一种GI和肾安全药物。
本发明的另一个方面涉及通过选择性抑制COX II而治疗上述疾病的方法。更进一步地说，涉及在没有有害的GI和肾副作用的同时治疗疼痛和炎症的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的本发明的化合物，特别是对环氧合酶II的选择性抑制超过环氧合酶I的一种化合物。
在对本发明的具体实施方案作进一步描述之前，定义若干术语。
术语“烷基”是指仅含有碳和氢的单价基团，而且它可以是完全饱和的支链的或直链的基团，也可以是通过单键连接起来的碳原子的环。该术语进一步的基团的例子为，例如甲基(-CH3)、乙基、叔丁基、戊基、新戊基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、金钢烷基等等。
术语“低级烷基”是指1-6个碳原子的环状、支链的或直链的单价烷基基团。该术语进一步地基团的例子为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、异戊基、正戊基和己基。
术语“羟基”是指基团-OH。术语“低级烷氧基”是指基团-O-R，其中R是低级烷基。
术语“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。术语“取代的乙酰基”是指其中1-3个氢原子被选自低级烷基、乙酰氧基(-O-C(O)-CH3)和氨基的基团取代的乙酰基。
术语“低级酰氧基”是指基团-O-C(O)-R，式中R是低级烷基。术语“取代的酰氧基”是指其中1-3个氢原子被选自低级烷基、乙酰氧基和氨基的基团取代的乙酰氧基。
术语“低级烷基硫基”是指基团-S-R，式中R是低级烷基。该术语的例子为甲基硫基、-SCH3。
术语“低级烷基亚磺酰基”是指-S(O)-R，式中R是低级烷基。该术语的例子为甲基亚磺酰基、-S(O)CH3。
术语“低级烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，式中R是低级烷基。该术语的例子为甲基磺酰基、-S(O)2CH3。
术语“低级烯烃基”是指具有2-6个碳原子并且含有一个双键的不饱和支链或直链烯烃基。该术语进一步的例子为乙烯基和丙烯基。
术语“低级炔基”是指具有2-6个碳原子并且含有一个三键的不饱和支链或直链炔基。该术语进一步的例子为乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
术语“卤代低级烷基”是指被1-3个卤素基团取代的低级烷基，其进一步的例子为-CF3、-CH2CF3和-CH2CCl3。
术语“氨基”是指基团-NH2。术语“低级二烷基氨基”是指与一个氨基基团相连的两个低级烷基基团，其进一步的例子为二甲基氨基，-N(CH3)2。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“甲磺酰胺基”是指基团-NHS(O)2CH3。
术语“药物可接受的盐”是指本发明化合物的一种盐，该盐保持了本发明化合物的生理有效性及特点并且在生理上和其它方面不是不合适的。该盐可以是从无机或有机酸和碱产生的，并且包括药物可接受的阴离子，酸加成盐的阴离子，以及药物可接受的阳离子，碱加成盐的阳离子。酸加成盐是由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸(产生硫酸盐和碱式硫酸盐)、硝酸、磷酸等等以及有机酸，如乙酸、丙酸、乙二酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、等等产生的。碱加成盐是由无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、氢氧化钙、氢氧化镁、等等产生的。由有机碱产生的盐包括那些由伯、仲和叔胺、取代的胺，包括自然产生的取代的胺、和环胺，包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、吡啶、环己胺、乙二胺、二甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、氢化胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-环基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等等形成的盐。优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、二甲胺和胆碱。本发明化合物的命名和编号如下面所述。通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物的吡咯哒嗪/哒嗪酮核的编号如下：
Figure A9512037500271
R8取代基的侧链的编号如下：
Figure A9512037500272
噻吩、吡啶和呋喃环可以在环上的任何位置与吡咯羰基基团相连。因此该噻吩环可以是2-或3-噻吩基，该吡啶环可以是2-、3-或4-吡啶基，和该呋喃环可以是2-或3-呋喃基。
本发明涉及一系列非甾类消炎药物的化合物，该化合物在以足够获得消炎作用的剂量给药时没有胃肠(“GI”)和肾副作用。
本发明的涉及一类具有下列结构的通式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500273
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝CH3、R7＝H和R8为苯环的下列化合物：
                                      熔点，℃#     R6   R9       R10   R11      (结晶的溶剂)16    CH3  Cl        H      H      202-203(丙酮∶己烷)30    CH3  CH3      H      H      233-235(CH2Cl2∶CH3OH)31    CH3  OCH3     H      H      198-200(CH2Cl2∶CH3OH)32    CH3  H         H      H      164-166(CH2Cl2∶EtOAc)33    CH3  CHCH2    H      H      190-192(己烷∶丙酮)34    CH3  SCH3     H      H      205-207(CH2Cl2∶己烷)35    CH3  Br        H      H      224-226(CH2Cl2∶丙酮)36    CH3  CH2CH3 H      H      228-229(CH3OH∶丙酮)37    H     CH3      CH3   H      195-197(己烷_∶EtOAc)38    H     H         CH3   H      172-174(己烷∶丙酮)39    H     Cl        H      H      168-170(EtOAc)40    H     H         Cl     H      165-170(CH3OH)41    H     H         H      Cl     190-192(EtOAc)42    H     环丙基    H      H      182-183(CH2Cl2∶己烷)43    H     SCH3     H      H      190-191(EtOAc)44    H     N(CH3)2 H      H      178-179(CH2Cl2∶己烷)45    H     CH(CH3)2H      H      162-163(CH2Cl2∶己烷)46    H     CH2CH3  H      H      164-166(CH2Cl2∶己烷)47    H     Cl        H      Cl     179-180(EtOAc)48    H     F         H      H      200-201(CH3OH)49    H     H         H      CH3   170-172(己烷∶EtOAc)50    H     SCH2CH3 H      H      164-165(己烷∶EtOAc)51    H     CH3      H      CH3   166-167(己烷∶EtOAc)52      H      CF3      H     H      186-188(己烷∶EtOAc)53      H      OCH3     H     H      198-199(EtOAc)
                                       熔点，℃#       R6     R9         R10  R11
                                      (结晶的溶剂)54      H      CHCH2        H    H      186-188(己烷∶丙酮)55      H      C(CH3)3     H    H      171-173(EtOAc)56      H      H              H    H      162-163(己烷∶丙酮)57      H      Br             H    H      186-187(己烷∶丙酮)58      H      O(CH2)2CH3 H    H      174-176(己烷∶丙酮)59      H      OCH(CH3)2   H    H      138-140(己烷∶丙酮)60      H      OCH2CH3     H    H      180-182(己烷∶丙酮)65      H      C≡CH         H    H      185-187(己烷∶丙酮)100     H      CH3          H    H      227.2-227.4(EtOAc)106     H      NHCOCH3      H    H      252-254(丙酮∶CH3OH)142     CH3   F             H    H      193-194(CH2Cl2∶CH3OH)167     SCH3                Cl   H      192-193(CH2Cl2∶己烷)其名称为：16.6-[1，4-二甲基-5-(4-氯-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；30.6-[1，4-二甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；31.6-[1，4-二甲基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；32.6-[5-苯甲酰基-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；33.6-[1，4-二甲基-5-(4-乙烯基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；34.6-[1，4-二甲基-5-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；35.6-[5-(4-溴-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；36.6-[1，4-二甲基-5-(4-乙基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；37.6-[5-(3，4-二甲基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；38.6-[1-甲基-5-(3-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；39.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；40.6-[5-(3-氯-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；41.6-[5-(2-氯-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；42.6-[5-(4-环丙基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；43.6-[1-甲基-5-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；44.6-[5-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；45.6-[5-(4-异丙基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；46.6-[5-(4-乙基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；47.6-[5-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；48.6-[5-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；49.6-[1-甲基-5-(2-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；50.6-[5-(4-乙硫基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；51.6-[5-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；52.6-[1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；53.6-[5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；54.6-[1-甲基-5-(4-乙烯基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；55.6-[5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；56.6-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；57.6-[5-(4-溴-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；58.6-[1-甲基-5-(4-{1-丙基}氧-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；59.6-[1-甲基-5-(4-{2-丙基}氧-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；60.6-[5-(4-乙氧基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；65.6-[5-(4-乙炔基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；100.6-[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；106.N-[4-[1-甲基-5-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基羰基]-苯基]-乙酰胺；142.6-[1，4-二甲基-5-(4-氟-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；以及167.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-4-甲基硫-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝CH3、R6＝Cl、R7＝H和R8为苯环和R10＝R11＝H的下列化合物：
                                熔点，℃#      R9                         (结晶的溶剂)80    CH3                 191-193(EtOAc∶己烷)81    Cl                   182-184(EtOAc)82    OCH3                162-264(CH2Cl2∶己烷)其名称为：80.6-[4-氯-1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；81.6-[4-氯-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；82.6-[4-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝R7＝H、R8为苯环并且R10＝R11＝H的下列化合物：
                                          熔点，℃#    R4    R5       R6      R9          (结晶的溶剂)9    CN      CH3      CH3     Cl       224-227.5(EtOAc∶己烷)18   CH3    CH3      CH3     Cl       194.1-196.0(丙酮)86   H       CH2CH3  H        CH3     176-178(EtOAc)95   CH3    CH3      H        CH3     201.8-202.3(丙酮∶己烷)其名称为：9.[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)乙腈；18.6-{1-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮；86.6-[1-乙基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；以及95.6-{1-[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙基}-2H-哒嗪-3-酮；
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝CH3、R8为苯环并且R10＝R11＝H的下列化合物：
                               熔点，℃#     R6     R7     R9        (结晶的溶剂)24    CH3     Cl      Cl       247.2-248.5(EtOAc)25    CH3     Br      Cl       231.0-231.5(EtOAc)87    H        Cl      CH3     212-214(EtOAc)88    H        Cl      OCH3    193-195(EtOAc)89    CH3     Cl      H        250-251(CH2Cl2∶丙酮)107   SCH3    H       CH3     182-184(EtOAc)130   H        Br      CH3     220-221(CH2Cl2∶EtOAc)其名称为：24.6-[3-氯-5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；25.6-[3-溴-5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；87.6-[3-氯-1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；88.6-[3-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；89.6-(5-苯甲酰基-3-氯-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；107.6-[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-4-甲硫基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；130.6-[3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝H，R3＝CH3、R4＝H、R5＝R6＝CH3和R7＝H、R8为苯环，R9＝Cl和R10＝R11＝H的下列化合物：
                        熔点，℃#      R2.              (结晶的溶剂)141    H                 219-222(EtOAc)164    CH3              261-261.5(EtOAc∶己烷)其名称为：141.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮；以及164.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-4，5-二甲基-2H-哒嗪-3-酮；
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝CH3和R7＝H的下列化合物：
                                  熔点，℃#      R6  R8         R12
                                 (结晶的溶剂)62     H    2-噻吩基    H        200-202(CH2Cl2∶己烷)63     H    2-噻吩基    CH3     192-193(EtOAc∶己烷)98     H    4-吡啶基    H        202-203(CH3OH∶EtOAc)99     H    3-吡啶基    H        170-172(THF∶EtOAc)110    H    2-呋喃基    H        198-200(己烷∶EtOAc)113    H    3-呋喃基    H        190-191(CH3OH∶EtOAc)144    CH3 2-噻吩基    H        188-189(CH2Cl2∶己烷)其名称为：62.6-[1-甲基-5-(硫代苯-2-基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；63.6-[1-甲基-5-(5-甲基-硫代苯-2-基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；98.6-[1-甲基-5-(吡啶-4-基羰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；99.6-[1-甲基-5-(吡啶-3-基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；110.6-[5-(呋喃-2-基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；113.6-[5-(呋喃-3-基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；144.6-[1，4-二甲基-5-(硫代苯-2-基羰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl、R10＝R11＝H并且R1是低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基或取代的乙酰基的下列化合物：
                                熔点，℃#      R1                        (结晶的溶剂)23     CH3                    139.9-140.2(丙酮∶己烷)114    C(O)CH3                150.5-153.3(EtOAc)123    (CH2)2F               137.5-138.0(己烷∶EtOAc)131    (CH2)2Cl              134.3-135(EtOAc∶己烷)165    C(O)C(CH3)2OC(O)CH3  103-106(己烷∶EtOAc)其名称为：23.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；114.2-乙酰基-6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；123.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2-氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；131.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2-氯-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；以及165.乙酸2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧-乙酯。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl、R10＝R11＝H并且R1是-(CHR24)(CH2)nR14的下列化合物：
                               熔点，℃#        R1                     (结晶的溶剂)118    (CH2)2OH             151-152.2(EtOAc∶己烷)122    CH2CN                 172.2-172.7(己烷∶EtOAc)124    (CH2)2OCH3          113.3-114.2(己烷∶EtOAc)126    (CH2)CCH              167-168(EtOAc∶己烷)127    (CH2)CHCH2           103-104.6(己烷∶EtOAc)135    (CH2)2OC(O)CH3      94.7-96(己烷∶EtOAc)136    (CH2)2NHS(O)2CH3   148-149(己烷∶EtOAc)140    (CH2)3OH             126-128.3(EtOAc∶(C2H5)2O)145    (CH2)2CN             135.2-136.3(己烷∶EtOAc)149    CH2OC(O)C(CH3)3     113.4-114.8(己烷∶EtOAc)153    CH2OH                 176-179(CH3OH)161    CH2OC(O)CH3          126.8-127.4(己烷∶EtOAc)其名称为：118.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2-羟基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；122.[3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-1-基]乙腈；124.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；126.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-丙-2-炔基-2H-哒嗪-3-酮；127.2-烯丙基-6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；135.乙酸2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}乙酯。136.N-(2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}乙基)-甲磺酰胺；140.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(3-羟基-1-丙基)-2H-哒嗪-3-酮；145.[3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-2-基]乙腈；149.2，2-二甲基-丙酸-2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}甲酯。153.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(羟基-甲基)-2H-哒嗪-3-酮；以及161.乙酸2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}甲酯。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl、R10＝R11＝H并且R1是-(CHR24)(CH2)nC(O)R15的下列化合物：
                          熔点，℃#           R1            (结晶的溶剂)116   (CH2)C(O)OCH3      130.4-130.9(EtOAc∶己烷)其名称为：116.{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}乙酸甲酯。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl、R10＝R11＝H并且R1是-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17的下列化合物：
                                    熔点，℃#          R1                       (结晶的溶剂)119   CH2C(O)N(CH3)2             183.7-185.2(CH3OH)120   CH2C(O)NH2                  204-204.5(CH3OH)125   CH2C(O)NH(CH3)              233.8-235.6(CH3OH)128   CH2C(O)NH(CH2)3(CH3)      192-194(CH3OH)132   CH2C(O)N(CH2CH3)2         153-154.5((C2H5)2O∶THF)157   CH2C(O)NHCH(CH3)CH2CH3    199-199.8(己烷∶EtOAc)158   CH2C(O)NHCH(CH3)CH2CH3    198-198.8(己烷∶EtOAc)
  化合物(157)的手性化合物其名称为：119.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺；120.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基)-乙酰胺；125.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺；128.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-N-丁基-乙酰胺；132.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-N，N-二乙基乙酰胺；157.(S)-N-仲丁基-2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基}-乙酰胺；以及158.(R)-N-仲丁基-2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基)-乙酰胺。
通式(Ia)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl、R10＝R11＝H并且R1是-CHR24R18的下列化合物：
                             熔点，℃#         R1                (结晶的溶剂)117    3，4-二氯苄基       147.9-149(己烷∶EtOAc)121    苄基                133.2-134.2(己烷∶EtOAc)129    4-氟苄基            162.5-163.3(己烷∶EtOAc)133    4-氯苄基            133.8-135.1(己烷∶EtOAc)134    4-甲基苄基          127-128(己烷∶EtOAc∶乙醚)137    2-氟苄基            125.5-126.2(己烷∶EtOAc∶乙醚)138    4-腈苄基            147-148.3(己烷∶CH2Cl2)139    3-氟苄基            141.7-142.8(己烷∶EtOAc)146    3-腈苄基            137.2-138.6(己烷∶EtOAc)147    2-腈苄基            141.1-141.9(己烷∶EtOAc)151    2，6-二甲基苄基     57.0-60.5(己烷∶EtOAc)152    2，6-二氯苄基       59.0-62.5(己烷∶EtOAc)156    3-吡啶基            156.5-157.9(EtOAc)168    4-甲氧基苄基        134.9-136.5(己烷∶EtOAc)其名称为：117.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(3，4-二氯-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；121.2-苄基-6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮；129.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(4-氟-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；133.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(4-氯-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；134.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(4-甲基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；137.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2-氟-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；138.4-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基甲基}苄腈；139.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(3-氟-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；146.3-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基甲基}苄腈；147.2-{3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-6-氧-6H-哒嗪-1-基甲基}苄腈；151.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2，6-二甲基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；152.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(2，6-二氯-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；156.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮；以及168.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮；
本发明还涉及一类具有下列结构的通式(Ib)的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500451
式中R1和R4-R8如上面所定义。
通式(Ib)的有代表性的化合物是其中R1＝R4＝R7＝R10＝R11＝H并且R8为苯环的下列化合物：
                          熔点，℃#       R5    R6    R9   (结晶的溶剂)94      CH3   CH3   Cl     198-201(异丙醇)102     CH3   H      CH3   171-172(CH2Cl2∶CH3OH)其名称如下：94.6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；以及102.6-[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基甲基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。
本发明还涉及一类具有下列结构的通式(II)的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500461
式中：R2-R8如上面所定义，R13为低级烷氧基、硫基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N一起形成3-5个碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基。
通式(II)的有代表性的化合物是其中R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H并且R8为苯环、R9＝Cl并且R10＝R11＝H的下列化合物：
                      熔点，℃#      R11              (结晶的溶剂)19    OCH3            152.5-153.5(己烷∶EtOAc)20    OCH(CH3)2      124.9-126.3(己烷∶EtOAc)21    OCH2CH3        132.8-133.7(1 己烷∶EtOAc)22    O(CH2)2-吗啉代
  (Hcl盐)         132.8-133.5(EtOAc)96    NHNH2          159-161(水∶DMSO)103   NH2            206.8-209(CH3CN∶DMF∶水)169   SH              220.4-222.4(丙酮∶己烷)其名称如下：19.(4-氯-苯基)-[5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮；20.(4-氯-苯基)-{5-[6-异丙氧基-哒嗪-3-基甲基]-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基}-甲酮；21.(4-氯-苯基)-[5-(6-乙氧基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮；22.(4-氯-苯基)-{1，3-二甲基-5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-哒嗪-3-基甲基]-1H-吡咯-2-基}-甲酮的盐酸盐；96.(4-氯-苯基)-[5-(6-肼基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮；103.(4-氯-苯基)-[5-(6-氨基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮；以及169.(4-氯-苯基)-[5-(6-硫基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮。
本发明还涉及具有下列结构的通式(III)的化合物及其药物可接受的盐：式中：R1-R3、R5-R8以及R13如上面所定义。
通式(III)的有代表性的化合物是其中R1＝R2＝R3＝H、R5＝R6＝CH3、R7＝H、R8为苯环、R9＝Cl并且R10＝R11＝H的下列化合物：
                             熔点，℃#        R13                  (结晶的溶剂)27       OH                    未测定28       ONa                  189(CH3OH∶H2O)
     (化合物(27)的钠盐29       O(CH2)2-吗啉代     162.5(EtOAc∶己烷)
     (HCl盐)112      OCH3                216-217.5(EtOAc∶己烷)其名称如下：27.[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸；28. 6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸钠盐；29.[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸2-吗啉-4-基-乙酯的盐酸盐；以及112.[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸甲酯。
在动物模型上进行的研究表明本发明的化合物具有与NSAID有关的消炎作用，但是它没有这类药物常见的GI刺激作用。同样，这些化合物具有止痛性能。这些化合物可以用于治疗由于例如关节炎、痛风以及自免疫失调，例如但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及I型糖尿病引起的炎症和疼痛。这些化合物还可以用于治疗癌症，术语“治疗”是指任何对哺乳动物身上的疾病的治疗，包括通过阻止疾病的临床症状的发展而防止疾病；通过使临床症状减退而减轻疾病。
通式(Ia)和(Ib)的大多数化合物本身是前列腺素G/H合酶II(“COX II”)的口服活性选择性抑制剂。但是，通式(Ia)和(Ib)的有些化合物可以是药物前体，在施加到病人身上的时，它们会在体内转化成具有通式(Ia)或(Ib)的药物活性化合物。此外，通式(II)和通式(III)的化合物可以是通式(Ia)和(Ib)的药物活性化合物的药物前体。
通式(Ia)的优选化合物具有下列取代基。优选地R1为-H、-(CHR24)(CH2)nR14或-CHR24R18。更优选地，R1为-H、-CH2CN或-CHR24R18，其中R18为苯环，R19和R20独立地选自-CN、卤素和低级烷基，最优选地为-CN、-Cl或-CH3。更优选地，R1为-H。R2、R3和R4优选地为-H。R5优选地为低级烷基；更优选地，R5为-CH3。优选地R6为低级烷基；更优选地，R6为-CH3。优选地，R7为-H、卤素或低级烷基。更优选地，R7为-H、-Cl或-CH3。更优选地，R7为-H。优选地，R8为苯环，其中R9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、或低级烯烃基、并且R10和R11为-H。更优选地，R9为-Cl、-Br、-SCH3或-CHCH2、其中-Cl是最优选的。
通式(Ib)的优选化合物具有下列取代基。优选地R1为-H、-(CHR24)(CH2)nR14或-CHR24R18。更优选地，R1为-H、-CH2CN或-CHR24R18，其中R18为苯环，R19和R20独立地选自-CN、卤素和低级烷基，最优选地为-CN、-Cl或-CH3。更优选地，R1为-H。R4优选地为-H。R5优选地为低级烷基；更优选地，R5为-CH3。优选地R6为低级烷基；更优选地，R6为-CH3。优选地，R7为-H、卤素或低级烷基。更优选地，R7为-H、-Cl或-CH3。更优选地，R7为-H。优选地，R8为苯环，其中R9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、或低级烯烃基、并且R10和R11为-H。更优选地，R9为-Cl、-Br、-SCH3或-CHCH2、其中-Cl是最优选的。
通式(II)的优选化合物具有下列取代基。优选地，R2、R3和R4优选地为-H。R5优选地为低级烷基；更优选地，R5为-CH3。优选地R6为低级烷基；更优选地，R6为-CH3。优选地，R7为-H、卤素或低级烷基。更优选地，R7为-H、-Cl或-CH3。更优选地，R7为-H。优选地，R8为苯环，其中R9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、或低级烯烃基、并且R10和R11为-H。更优选地，R9为-Cl、-Br、-SCH3或-CHCH2、其中-Cl是最优选的。R13优选地为低级烷氧基。
通式(III)的优选化合物具有下列取代基。优选地R1为-H、-(CHR24)(CH2)nR14或-CHR24R18。更优选地，R1为-H、-CH2CN或-CHR24R18，其中R18为苯环，R19和R20独立地选自-CN、卤素和低级烷基，最优选地为-CN、-Cl或-CH3。更优选地，R1为-H。R2和R3优选地为-H。R5优选地为低级烷基；更优选地，R5为-CH3。优选地R6为低级烷基；更优选地，R6为-CH3。优选地，R7为-H、卤素或低级烷基。更优选地，R7为-H、-Cl或-CH3。更优选地，R7为-H。优选地，R8为苯环，其中R9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、或低级烯烃基、并且R10和R11为-H。更优选地，R9为-Cl、-Br、-SCH3或-CHCH2、其中-Cl是最优选的。R13优选地为低级烷氧基。
当R1是氢时，本发明的化合物还可以以互变体形式存在，此时在哒嗪环上带有＝O基团的化合物与具有-OH基团的化合物平衡存在。但是，这种平衡有利于酮式。举例来说，本发明不仅包括通式(Ia)的化合物，还包括具有下列通式的互变体形式：而且通式(III)的化合物可以以下列互变体形式存在：
Figure A9512037500521
此外，通式(II)的有些化合物可以互变体的形式存在。举例来说，其中R13为-SH的化合物(169)还可以以互变的硫代形式存在。
通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物例如可以通过下面所说的总的反应方案来制成。用于制备这些化合物的起始原料及试剂可以从市场供应商如Aldrich Chemical公司获得，也可以通过熟悉本领域的人员按已知的方法根据在对比文献，如“Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis”，Volumesl-15(John Wiley和Sond，1991)、“Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds”，Volumes 1-5和附件(Elsevier Science Publishers，1989)以及“Organic Reactions”，Volumes 1-40(John Wiley和Sons，1991)中所述的工艺制得。这些方案仅仅表示一些可以合成本发明的化合物的方法，还可以对这些方案作出各种改进，这将向熟悉本领域的人提出。
术语“合适的溶剂”是指在所述的反应条件下成惰性的有机溶剂。典型的合适的溶剂包括(但不限于)苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、甲醇、吡啶、N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、乙酸、二甲苯、1，2-二氯乙烷等等。
方案A用来合成通式(Ia)的化合物。方案A步骤1步骤2步骤3a
步骤3b步骤4a
Figure A9512037500542
Figure A9512037500543
步骤1是化合物(2)，吡咯的酰基化反应。化合物(1)优选地为苯甲酰氯(Y＝Cl)或N，N-二甲基苯甲酰胺(Y＝N(CH3)2)。优选地，Z＝CH3或CH3CH3、R5＝CH3或CH2CH3、R6＝H或CH3、R7＝H，R10＝R11＝H。当采用苯甲酰氯时，该反应仅需加入热量即可进行，无须加入别的试剂。当采用N，N-二甲基甲酰胺时，合适的试剂包括(但不限于)三氯氧化磷、五氯化磷和草酰氯。举例来说，利用其中Y＝N(CH3)2、R9＝CH3以及R10＝R11＝H的化合物(1)，可以将化合物(1)在一种合适的溶剂，如二氯乙烷中与POCl3起反应，然后加入在类似的溶剂中的化合物(2)，化合物(2)中的Z＝CH2CH3而且R5＝R6＝CH3。随后加入乙酸钠。可以替换的是，其中Y＝Cl、R9＝OCH3而且R10＝R11＝H的化合物(1)与其中Z＝CH2＝CH3、R5＝CH3并且R6＝H的化合物(2)可以在二甲苯中起反应。
化合物(2)可以多种方式合成。由Stahley等人在J.Org.Chem.48：4423(1983)中所说的方法可以用于合成其中Z＝CH2CH3以及R5＝R6＝CH3的化合物(2)。
优选地，化合物(3)是一种酯(Z＝CH3或CH2CH3)。但是，化合物(3)可以是一种钠盐(Z＝Na)。在后一种情况下，可以用一种烷基化试剂，如CH3I处理化合物(3)，从而在步骤2之前将该化合物转变成其酯形式(Z＝CH3)。用于该反应的合适的试剂包括，如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。具有化合物(3)的通式的化合物可以从市场上买到，例如氯苯酰二甲基吡咯乙酸钠盐(实施例1中的化合物(11))和四苯酰吡咯乙酸的钠盐(实施例17中的化合物(10))可以从Sigma Chemical Company买到。因此根据所需的Z、R5-R7和R9-R11取代基，如果可从市场上买到具有合适的Z、R5-R7和R9-R11取代基的化合物(3)，则可以省去步骤1。
步骤2是化合物(3)与氢化钠和3，6-二氯哒嗪在一种合适的溶剂，如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的杂芳化反应。
步骤3a涉及水解反应，合适的水解试剂包括(但不限于)氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。步骤3b是脱羧基反应。合适的脱羧基试剂包括(但不限于)盐酸、乙酸和硫酸。
步骤4a是一种水解反应，合适的水解试剂包括但不限于乙酸钠、三水乙酸钠、乙酸、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
方案A，步骤1-4a用于合成具有通式(Ia)结构的多种化合物。例如包括化合物16和(30)-(60)。
步骤4b是采用R1 X的烷基化反应，式中R1如上面所定义的，X是任何一种离去基团，包括但不限于卤素基团、甲磺酸根、对甲苯磺酸根。举例来说，R1 X可以是卤代烷基、苄基卤化物、卤代乙酸乙酯等等。烷基化反应可以在一种碱，如碳酸铯、氢化钠和碳酸钾的存在下进行。
方案A，步骤1-4b用来合成化合物(23)。
另外，步骤4b是采用一种酰基氯，如乙酰氯和一种合适的碱，如吡啶、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉的酰基化反应。该酰基化反应用来合成其中R1是乙酰基或取代的乙酰基的化合物，还可以用来合成化合物(114)和(165)。
进行步骤4b的另一种方式包括在一种合适的溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇中将化合物(6)与甲醛合并在一起。它可以用来合成R1是羟基-甲基的化合物，并且可以用来合成化合物(153)。
下列方案B用来合成其中R4为低级烷基的通式(Ia)的化合物。
            方案B
步骤1-3如方案A中步骤1-3b所述。步骤4a
Figure A9512037500571
步骤4b
方案B中的步骤4a包括一种烷基化反应。该烷基化试剂是R4 X，式中R4如上面所定义，X是任何一种离去基团，其定义如方案A，步骤4b中所述。用于该烷基化反应的合适的碱包括在方案A，步骤4b中所列出的那些物质。方案B的步骤4b包括氯代哒嗪的水解，合适的试剂包括上面在方案A，步骤4a中所列出的那些物质。
方案B用来合成化合物(18)。
下列方案C用来合成其中R4为氰基(-CN)的通式(Ia)的化合物。方案C步骤1步骤2
Figure A9512037500582
步骤3，如方案A中步骤2所述。步骤4，如方案A中步骤4a所述。
Figure A9512037500592
步骤1和2包括将羧基基团很好地转变成一种酰胺。步骤1是酰胺基形成反应，它包括将化合物(3)与一种试剂，如氨水起反应。
步骤2包括将该酰胺脱氢形成腈，它包括将化合物(90)与一种脱氢试剂，如乙酸酐起反应。
方案C用于合成化合物(9)。
下列方案D用来合成通式(Ib)的化合物。方案D步骤1-4如方案A中步骤1-4a所述。步骤5
Figure A9512037500593
步骤5是一种还原步骤，合适的试剂为在乙酸中的锌。方案D用来合成化合物(102)。
下列方案E用来合成通式(II)的化合物。
                  方案E步骤1-3如方案A中步骤1-3b所述。步骤4
Figure A9512037500601
步骤4是一种醚化步骤，R13 H是一种醇，如甲醇、异丙醇、乙醇和吗啉代乙醇。可以采用钠或氢化钠。
方案E用来合成化合物(19)-(22)。下列方案F用来合成通式(III)的化合物。方案F步骤1-2：如方案A中步骤1-2所述。步骤3：步骤4：步骤5：
Figure A9512037500611
步骤3是在乙酸中采用乙酸钠的一种水解反应。步骤4是一种水解反应，合适的试剂包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。步骤5是一种酯化反应，R13 H是如方案E中步骤4所说的一种醇。合适的酯化试剂包括羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺以及二异丙基碳二亚胺。
方案F，步骤1-4之后可以有一个用一种物质，如碳酸氢钠与化合物(67)起反应的步骤，从而产生该药物的盐的形式，该产物具有更好的水溶性。通过该步骤可以合成化合物(28)。方案F，步骤1-5用于合成化合物(29)。
有多种方法可以修改在通过上述总方案形成的化合物上的取代基。例如在上述方案中形成的化合物的卤代反应可以很容易地完成。一种方法是将吡咯上的R7取代基由氢转化成卤素基团。可以将一种化合物，如化合物(6)在一种合适的试剂溶剂中与一种卤化试剂起反应，从而使吡咯卤化。合适的卤化试剂包括1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯-琥珀酰亚胺和N-溴琥珀酰亚胺。合适的溶剂包括丙酮、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。该方法可用来合成化合物(24)、(25)和(87)-(89)。
本发明的R6取代基为卤素基团的化合物可以很容易地合成。在上述方案中的化合物(2)可以是一种R6为卤素基团的卤化吡咯。这种卤化吡咯可以通过在实施例15中对化合物79中所述的合成方法制得。这种方法还可以用来合成化合物(80)-(82)。
本发明的具有低级烷基硫基团(作为取代基R6或R7)的化合物也可以合成。在上述方案中的任何一个方案中，化合物(1)和(2)可以通过在Muchowski等人的J.Med.Chem.32：1202(1989)中所述的方法而起反应：然后在该步骤之后进行在上述方案中所述的任何一个后续步骤。该方法可以用来合成化合物(107)。
在上述任何一个方案中的化合物(2)可以是其中R5除了甲基以外的低级烷基基团的一种烷基化吡咯，从而产生其中R5为除了甲基以外的低级烷基基团的本发明的化合物。这种烷基化吡咯可以通过在实施例16中对具有下列取代基：R5＝CH2CH3、R6＝H以及Z＝CH2CH3的化合物(85)所述的合成方法制得。这种在上述方案中采用烷基化吡咯的方法可以用来合成化合物(86)。
上述方案描述了其中R8为苯基的化合物的合成过程。其目的在于进行描述而不是要对该方案进行任何限制，这是因为R8还可以是噻吩基、呋喃基或吡啶基团。该方案还可以通过分别采用噻吩基-羰酰氯或噻吩基-二甲酰胺、呋喃基-羰酰氯或呋喃基-二甲酰胺以及吡啶基-羰酰氯或吡啶基-二甲酰胺作为起始物质代替苯甲酰氯或N，N-二甲基苯甲酰胺，化合物(1)而很容易地进行改性。举例来说可以采用噻吩-羰酰氯作为起始物质来合成化合物(62)和(63)。
其中R9是一种炔基的化合物可以通过用一种合适的乙炔化合物，如三甲基甲硅烷基乙炔和其它的试剂，如二乙酸钯、在三乙胺中的PPh3和乙腈的耦合反应，然后与碳酸钾起反应而将R9卤素基团转变成炔基可以很容易地合成得到。该方法描述于实施例20中用于合成化合物(65)。
其中R9是低级烷基酰胺基的化合物也很容易合成。在上述的任何方案中，化合物(3)的通式的起始物质可以用R9是硝基基团的合成得到。然后将所得到的化合物与一种试剂，如硼化镍起反应而后与乙酸酐起反应，从而将该硝基基团转变成氨基基团，然后再将该氨基基团转变成低级烷基酰胺基基团。这种方法可以用来合成实施例21中的起始物质化合物(105)。然后，化合物(105)被用来合成化合物(106)。
利用任何适当的分离或提纯工艺，如过滤、萃取、结晶、柱色谱、制备性高压液相色谱、薄层色谱、厚层色谱或这些方法的组合，可以对上述化合物以及它们的中间体进行分离和提纯。对合适的分离方法的特定描述可以参见下面所说的实施例。但是，也可采用其它等效的分离方法并且可以向本领域的熟练人员建议。
本发明还涉及含有与至少一种药物可接受的赋形剂混合的治疗有效量的通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物的药物组合物。
本发明的化合物还可以以几种晶相或多种形态存在，它们可以以无水的和水合状态存在。举例来说已经发现化合物(16)可以至少3种无水晶体形式和两种水合物形式存在。熟悉本领域的人员可以对涉及决定何种物相或状态对特定的药物配制或给药模式是优选的因素进行评价。这些因素出于描述而非限制包括稳定性、在化学制造中的性能、在生物研究中的性能(生物可获得性)、在药物操作(混合、造粒、高速制片以及胶囊机)中的性能和产品稳定性(与赋形剂的作用)。
本发明的化合物可以以水合的或无水的形式引入药物组合物中。优选地，该化合物是以水合形式。
术语“治疗有效量”是指在给药到需要治疗的哺乳动物身上时该化合物足以作为消炎药物和/或止痛药物进行治疗的化合物量。构成“治疗有效量”的量将随着该化合物，该疾病及其严重程度和要治疗的哺乳动物、其重量、年龄等等而变化，但是可以通过对在现代知识以及本发明方面熟悉本领域的普通技术人员来说常规的方法来确定。
本发明还涉及使用通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物作为消炎药物用来治疗炎症和疼痛的方法，该方法是通过向需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的化合物或其药物可接受的盐。该方法还可以用来治疗癌症。
本发明的一个关键方面在于通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物可以用于消炎药物，但它没有与NSAID通常有关的有害胃肠(“GI”)副作用。同样，这些化合物也没有有害的肾副作用。这一点可以通过实施例38中的化合物(16)来表示。
另一方面，本发明提供了用于治疗上述疾病的组合物，该组合物包括治疗有效量的通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物以及如下所述的药物可接受的赋形剂。
如上所述，本发明的化合物是GI安全型NSAID。NSAID通过抑制COX I和COX II而工作，COX I和COX II是催化二十碳四烯酸向前列腺素H2的氧合和环化反应的酶。COX I表达在大多数组织中，包括GI道和肾，而COX II表达则已经在发炎的细胞和组织中被人们发现。我们相信COX II的特异性和选择性抑制剂可以具有所需的NSAID的治疗作用，如消炎作用和某些止痛特点，而没有对GI道和肾的有害副作用。
为了找到对COX II具有高度选择性的NSAID，需要对化合物进行筛选并且确定其结构活性选择性关系。对酶抑制剂配合物的三元结构进行测定可以有助于发现潜在的有选择性的抑制剂。通过在下列实施例中以及在Barnett等人“Purification，Characterization and Selective Inhibition of HumanProstaglandin G/H Synthase 1 and 2 Expressed in theBaculovirus System”，Biochemica Biophysica Acta，inpress(1994)中所述的将两种人体的COX异构形表达在杆状病毒表达系统中并且将该酶提纯至高水平可以实现纯化的人体COXI和COX II的适当供给。该纯化酶可以很容易地以毫克量获得。此外该重组酶具有天然酶的特性，因此适用于发现选择性COX II抑制剂。
因此本发明还涉及选择没有有害GI和肾副作用的NSAID的方法，它包括对该药物的抑制环氧合酶I和环氧合酶II的酶活性进行测试，如果对环氧合酶II的选择性抑制超过环氧合酶I则表明是一种GI和肾安全型药物。优选地，这种选择性抑制至少应为十倍，优选地至少应为一百倍。
可按本领域熟知的几种测试方法中的任何一种来测试NSAID对COX I和COX II的抑制。一种测试方法是在实施例32中所述的放射测定法，它包括下列步骤：(1)通过用本酚和正铁血红素进行培养而使该酶活化，(2)将试样与经过活化的酶合并，(3)培养该混合物，(4)加入经过放射标志的基体(花生四烯酸)，(5)培养该混合物，(6)使反应终止，(7)将产物从基体中分离，以及(8)将产物计数，其放射性值与酶活性值相对应。也可以采用酶免疫测定法来测试COXI和COX II活性的抑制。该方法按照与该放射测定法相似的过程进行，除了该基体是没有经过放射标志的而且产物(PGE2)在反应终止后直接测定以外。另一种可以用来测定COX I和COX II活性抑制的方法是氧-电极测定法，该方法按照该放射测定法中的步骤(1)-(4)进行，此时测定氧消耗量。
如果该化合物对COX II的选择性明显高于对COX I的，则该化合物将具有NSAID的所有有益的特性而没有在NSAID中通常看到的有害作用。但是值得注意的是，在如上所说的体外测定中，药物前体对于纯化的COX I或COX II可能是非活性的。因此，首先必须确定该药物前体在体内转化成何种活性化合物。而后在体外测定中测定该活性化合物的选择性。
因此，本发明还涉及在没有有害GI和肾副作用的情况下治疗疼痛和炎症的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的选择性抑制环氧合酶II超过环氧合酶I的化合物。如上所说，本发明的化合物是GI安全型治疗药物NSAID。本发明的许多化合物对COX II的选择性抑制超过对COXI的。更进一步地说，化合物(16)已经显示出其对COX II的选择性明显超过目前所获得的NSAID的。实施例32中的表2还列出了对COX II具有选择性的本发明的其它化合物。
本发明的另一方面涉及通过利用抑制COX II活性而选择性抑制环氧合酶来治疗上述疾病。
可以预测本发明的化合物还具有作为抗癌药物的用途。更进一步地说可以认为这些化合物可以防止良性和部分转化的结肠息肉的转移，正象在其它的前列腺素合成的抑制剂中所看到的那样。参见Moorghen等人Acta HistochemicaSuppementband，39：195-199(1990)。
如上所述，本发明的化合物可以以治疗有效量使用。该活性化合物及其盐的使用可以通过任何一种用于类似用途的给药方式进行。
制剂中药物的含量可以在熟悉本领域的人员所使用的范围内变化。典型地该制剂以重量百分数(％重量)计可以含有约0.01-99.99％重量的药物(基于总制剂)，其余量为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，该药物以约1-80％重量存在。通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物，即活性组分的实际含量将取决于多种因素并且随着给药的途径及方式而变化。
一般说来，可以接受的每日用量约为0.001-150毫克/公斤服药者体重/天，优选地约为0.1-75毫克/公斤体重/天，最优选地约为5-20毫克/公斤体重/天。因此，当向70公斤的人给药时，其最优选的剂量范围约为每天350毫克-1.4克，举例来说，典型的剂量为500毫克片剂，每天两次，或者250毫克片剂，多次服用。
给药可以通过任何一种可接受的系统或局部途径进行，例如通过肠胃外、口服(特别是对于婴儿制剂)、静脉内、鼻、皮下或局部途径，可以固体的、半固体的或液体的剂量形式，如片剂、栓剂、药丸、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、气溶胶、乳化液等等，优选地可以以适用于简单使用准确的剂量的单元剂量形式。该组合物可以包括常用的药物赋形剂和(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物，此外还可以包括其它的医药试剂，药物试剂，载体，助剂等等。赋形剂可以选自各种油，包括石油、动物、植物或人造油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。水、盐水、含水的右旋糖和乙二醇是优选的液体赋形剂，特别是对于可以注射的溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、米、麦粉、白垩、二氧化硅凝胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干的脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。其它合适的药物赋形剂及其配方描述于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，E.W.Martin(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
如果需要，要使用的药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等等，例如乙酸钠，脱水山梨醇单月桂酸酯，油酸三乙醇胺等等。
本发明的化合物可以通过静脉注射而给药，例如可以将该化合物、盐、酯或醚溶解于一种合适的溶剂(如水或盐水)中或者将其引入脂质配方中而后分散到合适的注射液中。本发明化合物的典型日剂量可以通过一次注射而给药，也可以通过隔开一定时间的系列注射而给药。
口服给药还可以利用可以根据疾病的程度进行调整方便的日剂量方式输送通式(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物。对于这种给药，可以通过引入任何一种常用的赋形剂，如药物级的甘露糖醇、乳溏、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等等而形成药物可接受的无毒的组合物。这种组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊、粉末、受控释放制剂等等的形式。优选地这种组合物含有约25-80％重量的活性组分。
优选地，该组合物可以是胶囊、药丸或片剂的形式，因此该组合物除了该活性组分以外可以含有一种稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等等；一种分散剂，如淀粉或其衍生物；一种润滑剂，如硬脂酸镁等等；一种粘结剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯树胶、明胶、纤维素及其衍生物等等。对于婴儿口服给药，液体制剂(如糖浆或悬浮液)是优选的。
基于脂质体的药物制剂最近已经达到了人体临床试验。用于注射或口服给药的受控释放脂质液体药物制剂描述于Suzuki等人的US4016100中。最近人们还提出脂质应用口服药物输送填入肠衣胶囊中的经过冷冻干燥的脂质体/肽药物组合物，如在Horikoshi等人的US4348384中。上述文献作为参考而引入本文。
对于通过栓剂的系统给药，常用的粘结剂和赋形剂包括聚碱乙二醇或三甘油，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。这类栓剂可以由含有约1-2％重量的活性组分的混合物制成。
可以以液体药物给药的组合物可以通过将上述活性化合物(约1-20％重量)和任选地药物助剂溶解、分散在一种赋形剂，如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等等中而制得，从而形成一种溶液或悬浮液。
实际的制备这类药剂形式的方法是已知的，或者对于熟悉本领域的人员来说是显而易见的；例如参见“Remington′sPharmaceutical Sciences”(上文)。所使用的组合物在任何情况下均含有治疗有效量的活性化合物，以减轻根据本发明所说的要治疗的特殊疾病。
下列制备过程及实施例是用于使熟悉本领域的人员更清楚地理解并实施本发明，它们不应该被看成是对本发明范围的限制，而应该仅仅认为是对它的说明并作为其代表。
                        缩写
DMF                     二甲基甲酰胺
DMSO                    二甲基亚砜
CDI                     羰基二咪唑
EDTA                    乙二胺四乙酸
EtOAC                   乙酸乙酯
Et2O                   二乙醚
FCS                     胎牛血清
HOAc                    乙酸
MeOH                    甲醇
NaOAc                   乙酸钠
THF                     四氢呋喃
TLC                     薄层色谱
               合成实施例
                 实施例1
将25克从市场上买到的氯苯酰二甲基吡咯乙酸的钠盐(Sigma)，[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-乙酸钠盐(1∶1)「化合物(1 1)」放入150毫升DMF中，加入15毫升CH3I并在室温下搅拌一整夜，TLC表明只有少量的起始物质。然后将该混合物加入到700毫升水中并用EtOAc(3次)进行萃取。将合在一起的有机层用水冲洗5次并用盐水冲洗一次，干燥并蒸发至较小的体积。加入大约等体积的己烷(每一种约100毫升)，将该混合物过滤，并再次用己烷冲洗，然后用空气将其干燥，结果获得20.0克[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯「化合物(12)」。
将40克化合物(12)放入400毫升冷却到0℃的DMF中。向该混合物中加入45克3，6-二氯-哒嗪和11.4克60％氢化钠(4份，隔开约10分钟)。当加料完成时，将该混合物从冰浴上取下。45分钟之后，TLC表明存在起始物质酯(没有二氯哒嗪)。加入另外5克3，6-二氯-哒嗪和750毫克氢化钠，约45分钟之后，TLC表明没有酯。将该混合物加入到1400毫升含有80克硫酸氢钠的水中，用EtOAc进行萃取，用水冲洗5次并且盐水冲洗1次，干燥，蒸发并用少量己烷进行搅拌。将己烷倒出并丢弃。将残余物蒸发，结果产生[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氯-哒嗪-3-基)-乙酸甲酯〖化合物(13)〗；熔点137.5-138℃。
将化合物(13)放入300毫升MeOH中。向该混合物中加入100毫升水和11.2克氢氧化锂·水并在室温下搅拌，结果产生[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氯-哒嗪-3-基)-乙酸锂盐(1∶1)〖化合物(14)〗。
约90分钟之后，TLC表明反应完成。将该混合物加入到1400毫升水和100毫升浓盐酸(可以看到发泡)的混合物中，搅拌药15-20分钟。将该混合物过滤，用水将固体冲洗两次，然后用100毫升EtOAc和200毫升己烷的混合物进行搅拌，再次过滤，用己烷冲洗，然后用空气干燥，结果产生41.2克氯哒嗪化合物，(4-氯-苯基)-[5-(6-氯-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(15)〗；熔点157-159℃。
将化合物(15)放入200毫升HOAc中，加入10克NaOAc。将该混合物回流加热。约1小时之后，TLC显示没有起始物质。将该混合物从加热上取下并加入到1500毫升水中。在搅拌约15分钟之后，将混合物过滤，用约200毫升丙酮/100毫升己烷的混合物搅拌该固体，再次过滤，用己烷冲洗两次，然后用空气干燥，结果产生36.0克6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(16)〗；熔点202-203℃。
                实施例2
将3.24克来自实施例1的化合物(15)溶解于DMF中，然后加入430毫克60％的氢化钠。使该阴离子产生30分钟。向其中加入1.0毫升CH3I。约1小时之后，TLC显示该反应完成了。将该混合物加入到水中，用EtOAc进行萃取。将有机层用水冲洗5次并用盐水冲洗一次，干燥，然后蒸发。将该混合物在1∶1 EtOAc∶己烷中在二氧化硅凝胶柱上流过(粗产物被吸收到二氧化硅凝胶上)，结果产生2.3克(4-氯-苯基)-[5-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)乙基]-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(17)〗。
将化合物(17)放入40毫升HOAc中，加入600毫克NaOAc。将该混合物回流加热。约90分钟之后，TLC显示没有起始物质。将该混合物加入到约300毫升水中，并在室温下搅拌约30分钟之后，将混合物过滤，用水、丙酮和己烷进行冲洗，然后干燥，结果产生1.8克6-[1-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-乙基]-2H-哒嗪-3-酮「化合物(18)」；熔点194.1-196.0℃。
                 实施例3
将720毫克来自实施例1的化合物(15)放入MeOH(20毫升)中。向其中加入540毫克NaOCH3。将混合物加热至回流，约6小时之后，TLC显示没有起始物质。将二氯甲烷加入并将该混合物吸附到二氧化硅凝胶上并蒸发。将该二氧化硅凝胶装到二氧化硅凝胶柱上，并用1∶1 EtoAc∶己烷进行洗脱，结果产生约600毫克的产物。
用EtOAc和己烷搅拌该产物，过滤并干燥，结果产生255毫克(4-氯-苯基)-[5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(19)〗；熔点152.5-153.5℃。
                实施例4
将400毫克60％的氢化钠加入到约20-25毫升异丙醇中。将该混合物在室温下搅拌，直到消耗掉所有的氢化钠。向这种灰色的沙一样的液体中加入720毫克来自实施例1的化合物(15)。将该混合物在回流下加热。约4小时之后，TLC显示该反应完成了。向该混合物中加入二氯甲烷直到完全溶解。将该混合物如实施例3中那样进行纯化，结果产生496毫克(4-氯-苯基)-[5-(6-异丙氧基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(20)〗；熔点124.9-126.3℃。
                实施例5
将240毫克钠溶解于EtOH中，当所有的钠消耗掉时，加入720毫克来自实施例1的化合物(15)。将该混合物加热至回流。4小时之后，TLC显示没有起始物质。
将该混合物如实施例3中所述纯化，结果产生421毫克(4-氯-苯基)-[5-(6-乙氧基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(21)〗；熔点132.8-133.7℃。
                实施例6
将0.9毫升吗啉代乙醇溶解于THF中并加入400毫克60％的氢化钠。使吗啉代乙醇的钠盐形成。在所有的发泡停止之后，加入720毫克来自实施例1的化合物(15)。将该混合物在回流下加热，而后进行TLC。约3小时之后，TLC显示没有起始物质。加入二氯甲烷，将该混合物吸附到二氧化硅凝胶上并且在二氧化硅凝胶柱上流过，用95∶5二氯甲烷∶MeOH进行洗脱。将来自该柱的产物溶解于EtOAc中然后用过量的Et2O/HCl使其呈酸性并蒸发产生一种固体。用EtOAc进行搅拌，过滤并干燥，结果产生446毫克(4-氯-苯基)-[5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-哒嗪-3-基甲基]-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(22)〗；熔点132.8-133.5℃。
              实施例7
将1.025克来自实施例1的化合物(16)溶解于DMF中，向其中加入1.95克碳酸锶(2当量)和0.19毫升CH3I，并在氮气下将该混合物在室温下搅拌一整夜。TLC显示基本上完成了反应。将该混合物加入水中，并用EtOAc进行萃取。将该有机层用水冲洗5次并用盐水冲洗1次，干燥并蒸发。将其在二氧化硅凝胶柱上纯化，用5％二氯甲烷∶MeOH进行洗脱，结果产生约300毫克的化合物(23)。将其从丙酮∶己烷中重结晶，结果产生249毫克6-[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(23)〗；熔点139.9-140.2℃。
               实施例8
将2.72克来自实施例1的化合物(16)放入240毫升1∶1 THF∶丙酮的混合物中。在冰浴温度下，向该混合物中加入1.68克1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。将该混合物在0℃下搅拌然后进行TLC，直到该反应完成。将该混合物加入到约500毫升5％Na2SO3中，用二氯甲烷进行萃取，用水冲洗一次，干燥并蒸发。将残余物用EtOAc搅拌并过滤，结果产生1.5克6-[3-氯-5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(24)〗；熔点247.2-248.5℃。
              实施例9
将1.36克化合物(16)放入120毫升1∶1THF∶丙酮中。将该混合物冷却至0℃，向该混合物中加入1.23克1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。将该混合物在冰浴温度下搅拌约60分钟。将该混合物加入到5％Na2SO3溶液中，用二氯甲烷进行萃取，并用水冲洗两次，用盐水冲洗一次，干燥并蒸发。将粗产物用EtOAc搅拌，过滤并干燥，结果产生1.33克6-[3-溴-5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(25)〗；熔点231.0-231.5℃。
               实施例10
将4.0克来自实施例1的化合物(13)放入含有1.5克NaOAc的35毫升HOAc中并回流加热。约90分钟之后，TLC显示没有起始物质。将该反应物加入到水中，将混合物过滤，并用EtOAc/己烷搅拌该固体，过滤并干燥，结果产生3.5克[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)乙酸甲酯〖化合物(26)〗；熔点216-217.5℃。
将1.59克化合物(26)放入20毫升MeOH中，加入12毫升0.98M的氢氧化钠并将该混合物在室温下搅拌。2小时之后，TLC显示没有起始物质。将该混合物加入到硫酸氢钠的溶液(5克/300毫升)中，冷却，搅拌20分钟并过滤。将该产物用己烷冲洗，用丙酮/己烷搅拌，并干燥，结果产生1.14克[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)乙酸〖化合物(27)〗。将这种化合物作为其钠盐，[5-(4-氯-苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)乙酸钠盐(1∶1)〖化合物(28)〗进行测定。
                实施例11
将385毫克来自实施例10的化合物(27)放入MeOH中，向其中加入84毫克溶解于少量水中的碳酸氢钠。将该混合物在室温下搅拌10分钟并蒸发至干燥，结果产生355毫克的化合物(28)；熔点189℃(起泡)。
                实施例12
将385毫克来自实施例10的化合物(27)放入THF中。向其中加入200毫克CDI和0.15毫升吗啉代乙醇。将该混合物在室温下搅拌一整夜。TLC显示为[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-基)乙酸2-吗啉-4-基乙酯〖化合物(29)〗和脱去羧基的物质，化合物(16)的混合物。将该混合物加入到该水中，用EtOAc进行萃取，用盐水冲洗1次并用水冲洗1次，干燥并蒸发。将其在95∶5二氯甲烷∶MeOH的二氧化硅凝胶柱上流过。将该产物溶解于EtOAc中，将该溶液用HCl/Et2O酸化，然后蒸发至干燥。将残余物用EtOAc搅拌，过滤并干燥，结果产生167毫克的化合物(29)；熔点：162.5℃(起泡)。
                 实施例13
将N，N，4-三甲基-苯甲酰胺[化合物(69)](7.6克，0.05摩尔)和POCl3(7.46克，0.048摩尔)在二氯乙烷(100毫升)中的溶液回流45分钟，然后冷却至室温并加入(1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯〖化合物(70)〗(5.0克，0.025摩尔)在二氯乙烷(20毫升)中的溶液。将该反应物回流4小时，然后在室温下搅拌18小时。加入NaOAc(4.5克，0.54摩尔)在200毫升水中的溶液，将该混合物回流2小时。将两种物相分离，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取水相，将有机相合并并在硫酸钠上干燥，将其浓缩。采用9∶1己烷∶EtOAc通过具有FLORISIL的柱对该粗产物进行纯化，结果产生5.1克(67％产率)[1，4-二甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]乙酸乙酯〖化合物(71)〗。
               实施例14
将(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯〖化合物(73)〗(2.0克，0.012摩尔)和4-甲氧基苯甲酰氯〖化合物(72)〗(6.12克，0.036摩尔)在50毫升二甲苯中的溶液回流60小时。将该溶液倒在氧化铝柱上并用己烷洗脱，然后用9∶1己烷∶EtOAc进行洗脱，结果产生2.0克(56％产率)[5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]乙酸乙酯〖化合物(74)〗。
                实施例15
利用Behr等人在Acta Chem.Scan.27：2411(1973)中所述的方法合成氧-(1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯〖化合物(75)〗。将化合物(75)(50克，0.29摩尔)在500毫升丙酮中的溶液在机械搅拌的同时冷却至5℃。加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(65.0克，0.32摩尔)并使该反应物达到15℃。将该反应搅拌1小时并倒入1升10％NaHSO3中，用EtOAc(3×300毫升)进行萃取，将有机相合并并用水(500毫升)进行冲洗，在硫酸钠(无水)上干燥并浓缩。利用95∶5己烷∶EtOAc通过二氧化硅凝胶柱对该粗产物进行纯化，结果获得25克(42％产率)(4-氯-1H-吡咯-2-基)-氧-乙酸乙酯〖化合物(76)〗。
在室温下，向化合物(76)(10.0克，0.049摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液中加入碳酸钾(无水)(8.25克，0.059摩尔)。搅拌1小时以后，将该悬浮液冷却至5℃，加入甲基碘(3.3毫升，0.054摩尔)并继续搅拌3小时。将该反应物倒入经过冷却的10％氯化氢溶液(500毫升)中，用EtOAc(3×500)进行萃取，用水(5×100毫升)冲洗有机相，在硫酸钠(无水)上进行干燥并浓缩，结果获得14.0克粗产物。将其用9∶1己烷∶EtOAc在FLORISIL上纯化，结果获得11.5克(100％产率)(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-氧-乙酸乙酯〖化合物(77)〗。
在-78℃下，向NaBH4(14.8克，0.39摩尔)在100毫升乙醇和20毫升的水中的悬浮液中加入化合物(77)(28.0克，0.13摩尔)在500毫克甲醇中的溶液中。使该反应达到-50℃并用机械搅拌器搅拌2小时。然后用HOAc∶水使该反应达到pH＝8，浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(300毫升)中。用水冲洗该有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩，结果获得白色固体状的(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-羟基-乙酸乙酯〖化合物(78)〗(26克)，该化合物无需纯化可用于下一步反应中。
在机械搅拌的同时，向碘(28.0克，0.11摩尔)在1升苯中的溶液中加入PPh3(59.0克，0.22毫摩尔)。10分钟以后，形成一种黄色固体。将粗化合物(78)(26.0克)作为固体加入并在室温下将该反应物搅拌3小时。通过CELITE将该反应物过滤并使体积降低到三分之一，将它施加到FLORISIL柱上并用9∶1己烷∶EtOAc进行洗脱，结果获得14.0克(54％的产率，两步)(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酸乙酯〖化合物(79)〗。
              实施例16
向氢化钠/矿物油50％(10.8克，0.23摩尔)在20毫升DMF(在冰浴上冷却)中的悬浮液中加入化合物(75)(参见实施例15)(25.0克，0.15摩尔)在50毫升DMF中的溶液。在室温下使其反应2小时，然后在冰浴上冷却并用己基碘(23.99毫升，0.3摩尔)进行处理。将该反应物在室温下搅拌4小时然后倒入1.0％氯化氢溶液中，冷却并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取水相，用水(5×300毫升)冲洗合并的有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将粗产物在FLORISIL柱上纯化，用9∶1己烷∶EtOAc进行洗脱，结果获得8.6克(30％产率)(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-氧-乙酸乙酯〖化合物(83)〗。
将(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-氧-乙酸乙酯〖化合物(83)〗(8.6克，0.044摩尔)在300毫升MeOH中的溶液冷却至-70℃并加入NaBH4(5.0克，0.13摩尔)。将该反应物在-70℃下搅拌3小时，然后用1∶1HOAc∶水中和至pH＝8。将溶剂几乎完全蒸发掉，将残余物溶解于300毫升EtOAc中，用水(200毫升)进行冲洗，在硫酸钠上干燥并浓缩，结果获得9.0克白色固体状的(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-羟基-乙酸乙酯〖化合物(84)〗，该化合物可用于下一步反应中。
将化合物(84)(9.0克)溶解于1，2-二氯乙烷(50毫升)中。加入碘化锌(21.92克，0.07摩尔)，而后在室温下加入NaBH3CN(14.35克，0.23摩尔)。将该反应物在室温下搅拌5小时，而后倒入冰水中。用EtOAc(250毫升)萃取该化合物，用水冲洗有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩，结果获得7.2克粗产物。将其在FLORISIL柱上纯化，用9∶1己烷∶EtOAc进行洗脱，结果获得2.0克(24％产率，两步)(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-乙酸乙酯〖化合物(85)〗。
               实施例17
利用从市场买到的痛灭定(Sigma)的钠盐，[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]乙酸钠盐(1∶1)「化合物(10)」作为起始物质，如实施例1中所述合成6-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(100)〗。
              实施例18
在5℃下，向来自实施例17的化合物(100)(300毫克，0.97毫摩尔)在15毫升丙酮和15毫升THF中的溶液加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(192毫克，0.97毫摩尔)。使该反应达到室温，1小时之后，加入另外30毫克1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。10分钟以后，将反应物倒入5％NaHSO3溶液中并用EtOAc(2×50毫升)进行萃取。用水和盐水冲洗该有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将粗产物在制备性TLC(EtOAc)上纯化，结果获得161毫克(48％产率)6-[3-氯-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(87)〗；熔点212-214℃。
                 实施例19
在剧烈搅拌的同时，将来自实施例17的化合物(100)(1.5克，4.9毫摩尔)和活性锌(0.96克，14.6毫摩尔)在25毫升HOAc中的悬浮液回流3小时。通过CELITE过滤该反应物并用二氯甲烷冲洗该残余物。将该溶液蒸发并将固体(1.55克)结晶(EtOAc)，结果获得晶体状的774毫克(51％产率)6-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(102)〗；熔点171-172℃。
                 实施例20
根据方案A，步骤1-4a中所述的方法合成6-[5-(4-溴-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(57)〗。
将化合物(57)(0.4克，0.011摩尔)，三甲硅乙炔(过量)、二乙酸钯(24毫克，0.1毫摩尔)和PPh3(47毫克，0.18毫摩尔)在三乙胺(6毫升)和乙腈(3毫升)中的溶液在氩气下回流4小时。将该反应物浓缩并将粗产物在闪蒸色谱(EtOAc)上纯化，结果获得6-[1-甲基-5-[4-(2-三甲基硅烷基-乙炔基)-苯甲酰基]-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮「化合物(61)」(380毫克，90％产率)。
将化合物(61)(365毫克，0.94毫摩尔)和碳酸钾(30毫克)在甲醇(10毫升)中的悬浮液在室温下搅拌2.5小时。将溶剂除去并采用EtOAc通过闪蒸色谱(二氧化硅凝胶)将残余物纯化，结果获得6-[5-(4-乙炔基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮〖化合物(65)〗(184毫克，62％产率)；熔点185-187℃(己烷∶丙酮)。
                 实施例21
按照方案A，步骤1中所说的方法合成[1-甲基-5-(4-硝基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯〖化合物(104)〗。
将化合物(104)(2.5克，8.3毫摩尔)、Ni2B(2.5克)和1M氯化氢(35毫升)在甲醇(140毫升)中的溶液放在65℃的油浴上达30分钟。用浓NH4OH使该反应物成为碱性pH，用EtOAc进行萃取并将有机萃取物在硫酸钠上干燥并蒸发。将粗萃取物通过柱(6∶4己烷∶EtOAc)纯化，结果获得所需的苯胺产物(2.03克，90％产率)。
将苯胺产物(2.2克，8.1毫摩尔)和乙酸酐(25毫升)在吡啶(50毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时。将该反应物浓缩并与甲苯共沸，结果获得白色固体状的粗[5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]乙酸甲酯〖化合物(105)〗(2.35克)，该化合物可以无需纯而用于下一步反应中。
                实施例22
将5.0克来自实施例1的化合物(15)悬浮于14毫升无水联氨和2毫升正丁醇中。将该反应物加热至回流，此时固体溶解而且该反应物均匀。回流1小时之后，TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示所有的起始产物已被消耗掉。将该反应物冷却至室温，此时形成沉淀。将该反应物过滤，用水将固体冲洗两次，用乙醚冲洗两次并放入真空(约0.1毫米Hg)中达3小时，结果产生5.45克(＞100％)产物。将2.0克这种固体从水/DMSO中重结晶，结果产生1.45克(4-氯-苯基)-[5-(6-联氨基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(96)〗。作为在进一步的反应中获得的物质，采用该物质的其余部分。
将300毫克化合物(96)悬浮于20毫升无水甲醇中，将约500毫克阮内镍(用甲醇冲洗三次)作为在甲醇(3×2毫升)中的悬浮液加入。将该混合物在回流下加热2小时。将该反应物冷却通过一种玻璃过滤垫过滤并离心，结果产生一种黄色固体。经过重结晶(CH3CN/DMF/水)结果产生215毫克[5-(6-氨基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-(4-氯-苯基)甲酮〖化合物(103)〗；熔点206.8-209℃。理论值：C，63.44；H，5.03；N，16.44；实际值：C，63.26；H，4.98；N，16.53。
             实施例23
将500毫克来自实施例1的化合物(15)溶解于3毫升无水乙醇中，将127毫克硫脲(1.2当量，1.67毫摩尔)悬浮于该混合物中，并将该反应物加热至回流。在回流下该溶液变得均匀，而后在约15分钟之后形成沉积。将该反应加热共45分钟。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示没有变化，但是此时停止形成沉积，将该反应冷却并在真空下除去乙醇。向该固体中加入147毫克碳酸钠(1当量，1.39毫摩尔)在1毫升水中的溶液。将该反应搅拌15分钟，过滤并将所获得的固体残余物用水和乙醇冲洗。经重结晶(丙酮/己烷)，结果产生275毫克橄榄绿固体，(4-氯-苯基)-[5-(6-巯基-哒嗪-3-基甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲酮〖化合物(169)〗；熔点220.4-222.4℃。理论值：C，60.41；H，4.51；N，11.74。实际值：C，60.15；H，4.34；N，11.80。
            实施例24
如上所述，已经发现化合物(16)至少以3种晶体态(晶相I、II和III)和两种水合物(水合物I和II)存在。
晶相I是当化合物(16)从甲醇，乙醇/乙酸、丙酮，乙酸乙酯、乙酸乙酯/乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、或四氢呋喃/乙酸乙酯中重结晶时获得的。未研磨过的晶相I(约200微米)在40℃/75％相对湿度下至少可以物理稳定4天。研磨和细微化不会引起晶相转变。当悬浮于水中时，晶相I转变成-水合物，水合物I。通过悬浮于乙醇中，水合物I可以转变成晶相I。
当化合物(16)从甲苯中重结晶时，可以获得晶相II。当悬浮于水中时，晶相II转变成另一种水合物，水合物II。当悬浮于乙醇或乙酸乙酯中时，晶相II转变成晶相I。
通过使化合物(16)从乙酸/水中快速沉积可以获得晶相III。当悬于水中时，晶相III转变成水合物I。当悬浮于乙醇中时，晶相III转变成晶相I。
通过使化合物(16)从乙酸/水中缓慢重结晶也可以获得水合物I，一种单水合物。经发现水合物I在40℃/环境相对湿度，在11-95％相对湿度的范围内以及在40℃/75％相对湿度下使物理稳定的(14天)。在低于100℃的温度下脱水可以产生一种亚稳形态，该形态在环境条件和23％相对湿度下可以转变成水合物I。在120℃下加热水合物I可以产生一种相变化，形成另一种无水晶体形态。
根据他们的特点及物理性能，晶相I和水合物I均被选择用于在生物可获得性和配方研究中作进一步评价。
              制剂实施例
下列实施例说明含有作为活性组分的化合物(16)的代表性药物制剂的制备。通式(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的其它化合物，如根据实施例1-23制得的那些化合物也可以在这些实施例的制剂的制备中用作活性组分。
                实施例25
该实施例描述了用于口服给药的含有化合物(16)的代表性药物制剂的制备。化合物(16)和聚乙烯吡咯烷酮以1∶0.5-1∶5的重量比结合从而形成一种固体分散物。首先将化合物(16)和聚乙烯吡咯烷酮在80℃溶解于HOAc中，然后在真空下在110℃下快速蒸发。然后将剩余的物质导入硬壳明胶胶囊或Syntex分散载体(“SSV”；0.9％氯化钠，0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％多乙氧基醚80，0.9％苄醇和97.3％蒸馏水)中。
在该实施例中所用的方法以及在实施例26中所述的方法产生了一种均匀物质，该物质由相当小的晶体和/无定形药物组成，该药物均匀分散于可溶的基质中。在水中的溶解研究表明这种基质促进了该药物的快速早期释放。
还可以将化合物(16)和聚乙烯吡咯烷酮溶解于其它的溶剂，如乙醇、二氯甲烷和乙醇∶二氯甲烷中。
               实施例26
该实施例描述了另一种用于口服给药的含有化合物(16)的代表性药物制剂的制备。化合物(16)和柠檬酸以1∶1.2-1∶1.5的重量比结合从而形成一种固体分散物。将化合物在165℃下熔化于柠檬酸中以溶解该药物，然后在冰浴上冷却。将剩余的物质装入硬壳明胶胶囊或SSV中。
               实施例27
该实施例描述了另一种用于口服给药的含有化合物(16)的代表性药物制剂的制备，其中：
组份                          每片药的重量，mg
活性化合物                            400
玉米淀粉                               50
胶联碳纤维素钠                         25
乳糖                                  120
硬脂酸镁                                5
将上述组份彻底混合并压成一片药。
                实施例28
该实施例描述了另一种含有化合物(16)的代表性药物制剂的制备。制备具有下列组份的用于口服给药的悬浮液：
      组份                         含量
活性化合物                         1.0克
富马酸                             0.5克
氯化钠                             2.0克
羟苯甲酸甲酯                       0.15克
羟苯甲酸丙酯                   0.05克
粒糖                           25.5克
山梨糖醇(70％溶液)             12.85克
Veegum K(Vanderbilt公司)       1.0克
香料                           0.035毫升
颜料                           0.5毫克
蒸馏水                         q.s.至100毫升其中“q.s.”是指加入足够的量以获得的所述的功能，如使溶液达到所需的体积，如100毫升。
                 实施例29
该实施例描述了含有活性化合物，化合物(16)的代表性药物制剂的制备。制备具有下列组份的可以注射的制剂，该制剂缓冲至合适的pH值：
组份                            含量
活性化合物                      0.2克
乙酸钠缓冲溶液，0.4M            2.0毫升
HCl(1N)或氢氧化钠(1N)           q.s.至合适的pH
水(经过蒸馏的，无菌的)          q.s.至20毫升。
                  实施例30
该实施例描述了用于局部给药的含有活性化合物，化合物(16)的代表性药物制剂的制备，其中：
组份                          含量，克
活性化合物                      0.2-10
Span 60                         2
TWEENR 60                                  2
矿物油                                      5
矾士林                                      10
羟苯甲酸甲酯                                0.15
羟苯甲酸丙酯                                0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)                       0.01
水                                       q.s.至100
将除了水之外的所有上述组份放在一起并在搅拌下加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌下加入60℃的足量的水，以使这些组份乳化，然后将水加入至100克。
                  实施例31
该实施例描述了另一种用于口服给药的含有活性化合物，化合物(16)的代表性的栓剂药物制剂的制备。用witepsol(饱和植物脂肪酸的甘油酸酯；Riches-Nelson，Inc.，NewYork)制备总重量为2.5克的栓剂，该栓剂具有下列组成：
活性化合物                       500毫克
Witepsol H-15                   余量
                   测试实施例
通过多种采用体外和体内方法，如下列实施例中所述的方法及其改进的测试方法，可以确定本发明的化合物的消炎及其止痛活性。以这种方式，可以确定用作NSAID的化合物的效力及选择性。
                     材料
将人体前列腺素G/H合酶I和II(“COX I”和“COX II”表达在杆状病毒系统中并纯化之高水平。将这两种酶糖基化并使之具有环氧合酶和过氧化物酶活性。转移质粒构造
将含有COX I编码区的2Kb片段(Oxford BiomedicalResearch，Inc.Oxford，MI)克隆到质粒pBS(Stratagene，La Jolla CA)中。通过用Xho I和Ssp I消化将片段从所产生的质粒，pBS/COX I hum中释放出来然后通过琼脂糖凝胶电泳将其分离。所得到的片段除了COX I的编码序列以外还含有5′侧面序列，CTCGATG和160bp3′非编码序列。用Elu-Quik(Schleicher & Schuell，Inc.，Keene，NH)按照制造商的说明将该片段纯化，然后连结到pSyn XIV VI+X3的XhoI-SmaI位置中，Wang，等人，Gene 100：131-137(1991)。将所产生的转移载体命名为“pCOX I”。
利用pcDNA/COX II(Hla，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7384-7388(1992))作为模板，GAATTCTAAATATG CTCGCCCGCGCCCTGCTG作为5′引物以及ATTAGACTTCTACAGTTCAGTCGAAC作为3′引物，通过PCR产生含有人体COXII编码区的1.8Kb DNA片段。将这些引物设计成可以用TAAAT将COX II编码序列扩增，上述TAAAT是使晚期的杆状病毒基因产生最佳翻译的序列(Matsuura，等人，J.Gen.Virol.68：1233-1250(1987))，它与COX II基因的起始密码子邻接。在94℃下将模板变性一分钟，使该引物在55℃下退火2分钟，并且在72℃下进行3分钟扩展反应。完成30次循环的扩增。用EcoRI和Bgl II将所产生的1.8Kb DNA片段消化并克隆到用EcoRI/Bgl II消化过的pSyn XIV VI+X3中。将几种克隆排序并从中选出含有正确的序列的一种克隆并命名为“pCOX II”。产生重组病毒
制备由0.5微克杆状病毒病毒粒子DNA(Baculogold，PharMingen，San Diego，CA)和5微克转移质粒DNA(COX I或COX II)组成的在HBS(20mMheps，150mM氯化钠，pH7.4)中的DNA溶液。在转染Sf9杆状病毒细胞之前，立刻将1.5毫升该DNA溶液与等体积的lipofectin(0.67微克lipofectin/毫升HBS)混合(Felgner，等人，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84：7413-7417(1987))。将在Ex-Cell 400介质中的Sf9细胞(JRH Scientific，Woodland，CA)种入T-25烧瓶(3×106细胞/烧瓶)中。约1小时之后，当该细胞附着在该烧瓶上时，将介质倒出并用HBS冲洗该细胞单层。然后在该细胞上放上3毫升lipofectin-DNA混合物层。在28℃下经过40分钟以后，将带有10％FCS和庆大霉素(50微克/毫升)的3毫升Ex-Cell400加入到该烧瓶中，以使该lipofectin-DNA溶液烯释。30分钟之后，用新鲜的Ex-Cell 400(含有2.5％加热失活的FCS)代替该lipofectin-DNA溶液。5天以后收集上清液并通过离心而澄清(800×g，15分钟)。然后制备该澄清的上清液在Ex-Cell 400中的10倍系列稀释液。将sf9细胞以0.8×106细胞/孔的密度种入6孔板中。当该细胞附着时，倒去介质并小心地将0.5毫升来自转染细胞的系列稀释培养液移液到该单层上。在轻轻搅拌下将该细胞在室温下培养15分钟。1小时以后，对该病毒接种物抽气并用含有1.5％熔化了的琼脂糖的2毫升Ex-Cell 400覆盖在该细胞上。5天以后，在该第一层琼脂糖覆盖层上放置另外2毫升含有3％中性红的Ex-Cell 400-琼脂糖。第二天计算未染色的菌斑以确定病毒滴度。从中选出良好分离的菌斑并抽吸到1毫升介质中，然后将该介质接种到在6孔板中的sf9单层上。3天以后，当大多数细胞具有多面体时，收集这些细胞并测定COX活性。将在来自表达COX I或COX II的细胞的培养液中的病毒分别命名为vCOX I和vCOX II并在该酶的制备过程中用作病毒种。COX I和COX II的制备
为了产生高水平的COX I和COX II，用vCOX I或vCOX II以多次感染0.5菌斑形成单位/细胞感染在生物反应器中以指数生长的9.5升sf9细胞。感染时，向培养液中加入400毫升营养溶液，该营养溶液由葡萄糖、谷氨酰胺、酵母汁和类脂组成，Nguyen，等人J.Biotechnol.31：205-217(1993))。三天后通过离心收集细胞。将该颗粒在-80℃下冷冻保存，至到需要纯化COX I和COX II时。COX I的纯化
将用vCOX I感染过的细胞颗粒在经过冷却、脱氧的溶解缓冲液(5mM Tris，pH8，含有1微克/毫升胃蛋白酶抑制素、1微克/毫升亮肽素、1mM pefablocSC(pentapharm AG，Basel，Switzerland)和10％甘油)中融化。每一种溶解的1×108细胞采用5毫升缓冲液。将该细胞破裂。在800×g下离心十分钟可以使在一半原溶解缓冲液中再次萃取的和其它残渣粒化。将来自800×g上清液的微粒体通过离心(105000×g，1小时)而粒化。通过声处理，将该颗粒悬浮于溶解缓冲液(5mM Tris，pH8，含有1微克/毫升胃蛋白酶抑制素、1微克/毫升亮肽素、1mM pefablocSC)。对溶解的每一份2×108细胞采用5毫升缓冲液。向每一份体积的悬浮微粒体中加入一份体积的在溶解缓冲液中的2％(重量/体积)TWEEN20)(聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，Atlas Chemie G.m.b.H.)，所说的微粒体通过在4℃下轻轻摇动而溶解1.5小时。然后通过离心(105000×g，1小时)除去残渣。通过0.45微米孔径的过滤器将溶解的COX I过滤并利用1份体积的用来使离子交换柱平衡的缓冲液进行冲洗。将阴离子交换HPLC柱(Bio-Gel，DEAE，5-PW，150×21.5毫米，BioRad Inc.，RichmondCA)对移动相A(5mM Tris，pH8，0.1％ TWEEN20，10％甘油)平衡。将溶解的来自8×108细胞的COX I装到柱上，然后用移动相A冲洗该柱，直到UV吸收值(在280纳米下)回到基线(8毫升/分钟流速)。然后在40分钟间隔内用0.4M的线性氯化钠梯度对保留的蛋白质进行洗脱。然后在另外10分钟以内将盐的浓度增加到1M。将含有酶活性(放射测定法)的部分收集在一起并用三份体积的Tris缓冲液(20mM Tris，pH7.5，含有0.5M氯化钠进行洗脱以进一步纯化。将装有外源凝集素琼脂糖4B(Pharmacia，Piscataway，N.J.)的柱被缓冲液A(20mMTris pH7.5，0.5M氯化钠，0.02％TWEEN 20)平衡。典型地，将2.5厘米直径的柱装到4.5厘米的床高度(0.8毫升/分钟流速)。然后将从含有COX I的离子交换柱获得并堆放在一起的部分装到柱上，然后用缓冲液A冲洗该柱直到在280纳米下的UV吸收值回到基线。用对缓冲液B(缓冲液A+0.5Mα-甲基葡糖苷)的18分钟梯度对保留的蛋白质进行洗脱。然后对该柱进行冲洗62分钟以上，直到所有的蛋白质均洗脱。对这些部分测定酶活性并且将含有COX I的部分堆放在一起以作进一步处理。采用Centriprep 30(Amicon，Danvers，MA)将来自外原凝集素柱的COX I浓缩约8倍。将0.5毫升以下的浓试样注入到凝胶过滤柱(SPD×75，HR10/30，1×30厘米)中。该移动相为50mM Tris pH7.5，0.1％TWEEN 20(0.5毫升/分钟流速)。在11分钟时在未包括的体积中发现了COXI，而较小分子量的掺杂物在29分钟内经过该柱被冲洗。将纯化的酶在-80℃下冷冻保存直到需要用它。COX II的纯化
从用vCOX II感染的细胞颗粒中萃取COX II并且按照与COXI相似的方式进行醇化，只有下列例外：(1)向破裂缓冲液中加入二乙基二硫代氨基甲酸酯(100μM)，但省去了甘油；(2)在加溶缓冲溶液中用十二烷基麦芽糖酐(2.5％)取代TWEEN20；(3)将0-40％B离子交换梯度减少到20分钟；(4)在装到外原凝集素柱上之前不对离子交换池进行稀释；(5)外原凝集素柱的装料移动相为20mM Tris-HCl pH8.0，0.2M氯化钠，0.1.％辛基葡糖酐；以及(6)凝胶-过滤步骤的移动相为50mM Tris pH8加0.1％辛基葡糖酐，流速为0.75毫升/分钟。
                 实施例32
        酶学：抗COX I和COX II的活性
如上所述，将人体重组COX I和COX II克隆并表达在感状病毒系统中。将经过部分纯化的COX I和COX II酶如下所说用于对化合物的抑制COX I和COX II的能力进行筛选。
将在2微升DMSO中的化合物(16)和对比试样(仅仅是载体)在聚丙烯管中与COX I或COX II试样(如来自色谱柱的部分)混合并用2mM苯酚预培养5分钟然后用1μM羟高铁血红素在预培养5分钟。150微升反应混合物由50mMTris-HCl，pH7.9，2mM EDTA，10％甘油，200μM苯酚，1μM羟高铁血红素，1-25微升试样和20μM1-[14C]花生酸酯(80000-100000cpm/管)组成。在室温下经过45秒中之后，通过加入200微升2NHCl和750微升水而使反应终止。将一等份试样(950微升)的反应混合物装到1毫升C18 Sep-Pak(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)上，预先将C18 Sep-Pak用2-3毫升甲醇冲洗并用5-6毫升蒸馏水将其平衡。用3毫乙腈、水和乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脱氧化产物并且在闪光计数器中测定洗脱液中的放射性。
在该放射测定中，化合物(16)对COX II表现出较高的选择性(IC50＝0.58-0.90μM)。与其相反的是，化合物(16)对COX I基本上没有活性(IC50大于1000μM，3次以上测定)。化合物(16)对COX II表现出有效的、与时间有关的、可逆的抑制。在非常低的基体浓度下，化合物(16)对经过部分纯化的COX I显示出较弱的、有竞争性的、与时间无关的抑制。
利用内白细胞素1和乙酸肉豆冠酸佛波酯培养的人体包皮纤维细胞来诱导COX II的表达，化合物(16)抑制由于钙离子载体刺激而诱发的PGE2的产生，IC50＝0.12μM。在经过冲洗的用钙离子载体刺激以使原有的COX I活化的人体血小板中，化合物(16)抑制促凝血素B2产生，IC50＝2.3μM。在用离子载体(COX I)或脂多糖(COX II)活化的人体全部血中，化合物(16)抑制TxB2的产生，IC50分别为5.6μM和4.7μM。人体全部血中的茚甲新的对应值为0.13μM和1.7μM。
表1中给出了在没有细胞的酶制剂和全部细胞中化合物(16)对COX I和COX II的活性的结果。采用下列缩写：AA是花生四烯酸，IL-1是内白细胞素1，PMA是乙酸肉豆冠酸佛波酯，A23187是钙离子载体(Sigma)，BSA是牛血清蛋白以及LPS是脂多糖(Sigma)。
                                表1
酶源 测定条件 COX IIC50，μM  COX IIIC50，μM
人体重组-杆状病毒-部分纯化的 用化合物(16)培养10分钟用20μMAA培养45秒钟分离放射性产物   ＞1000＞1000＞1000     0.580.900.64
人体包皮纤维细胞-用IL-1和PMA刺激16小时-冲洗，转移至新鲜的介质中 用化合物(16)培养30分钟用下列物质活化10分钟a)5μMA23187b)20μMAA+无FA的BSAEIA测定PGE2     a)≤0.1b)≈2.7
人体包皮纤维细胞-用IL-1和PMA刺激6小时-冲洗，转移至新鲜的介质中 用化合物(16)培养30分钟用5μMA23187活化10分钟RIA测定PGE2     0.120.170.14
人体单细胞-刚刚分离出来的-这些细胞可以表达原有COX II 用化合物(16)培养30分钟a)用A23187+PMA活化10分钟b)用A23187+PMA活化30分钟c)用20μMAA活化10分钟d)用20μMAA活化30分钟EIA测定PGE2 a)5.20b)0.31c)4.60d)＞10
人体固有的单细胞-用LPS刺激18小时-冲洗转移至新鲜的介质中 用化合物(16)培养30分钟a)用A23187+PMA活化10分钟b)用A23187+PMA活化30分钟c)用20μMAA活化10分钟d)用20μMAA活化30分钟EIA测定PGE2 a)0.2b)＜0.1c)2.8d)0.54
经过冲洗的人体血小板 用化合物(16)培养30分钟a)用A23187活化10分钟b)用20μMAA活化10分钟EIA测定TxB2 a)2.3b)＞100
人体全部血 用化合物(16)培养30分钟用A23187活化15分钟EIA测定TxB2     3.0
人体全部血-30分钟测定COX I-5小时测定COX II COX I-用化合物(16)培养15分钟；用A23187活化30分钟COX II-用化合物(16)和10微克/毫升LPS培养5小时RIA测定TxB2     5.6(3.8-7.3)     4.56(4.36-4.80)
鼠全部血 用化合物(16)培养15分钟用A23187活化30分钟EIA测定TxB2     654
利用表达人体重组杆状病毒的的酶，在上述放射测定条件下对本发明的多种其它的化合物进行评价。由下面可以看出，与化合物(16)一样，这些化合物也具有COX II选择性：
            表2
化合物#    COX IIC50，μM    COX IIIC50，μM
    9    ＞100     0.63
    18       15      1.5
    24      440      0.7
    25      277      1.8
    30       40      0.5
    31       35      0.2
    32     26.7      1.5
    33     31.7     0.44
    35       86      0.1
    36       38      0.4
    42       82     0.72
    43       23      0.3
    46    ＞100      7.2
    53      420        1
    54      190     0.44
    57      700      4.6
    62      140        7
    80   ≥1000      0.7
    81    ＞300     0.44
    82     20.6     0.81
    87   ＞1000      0.9
    88     100     0.55
    89     8.1      2.3
    95     140      1.3
    100     300      1.5
    102     260      3.1
107 21 2.3
    114     82      0.66
    116     0.92      0.18
    118     76      0.8
    120     8.9      0.8
    121     6.3      0.23
    122     0.074      0.063
    123     3.5      ＜0.03
    124     94      0.54
    125     ＜10      1.6
    126     61.4      0.97
127 57 0.67
    129     3.4      0.067
    130     ＞100      0.58
    131     5.3      0.12
    133     3.7      0.07
    135     52      0.35
    136     829      3.06
    140     48      0.53
    141     4.9      .125
    142     67      4.16
    144     1      0.59
    145     85      0.91
    148     81.4      0.66
    151     3.8      ＜0.1
    152     10      0.14
    153     ＞100      0.54
    156     89      0.52
    157     24.4      1.63
    158     3.2      0.68
161 64.7 0.61
    168     7.9      0.91
               实施例33
               消炎活性
采用角叉菜胶诱导的鼠爪水肿作为在体内筛选大多数NSAID的消炎活性的主要对象。在该测定中，NSAID通常产生约60％的最大抑制；因此产生最大一次的一半的剂量，ED30是所报道的值。
在一系列在注射角叉菜胶之前一小时向鼠口服给药悬浮于SSV中的化合物(16)的测定中，化合物(16)抑制由角叉菜胶诱导的爪水肿(ED30＝1.1±1.0毫克/公斤)。
对数据进行分析，结果表明在合适的剂量下，化合物(16)可以产生约60％抑制，该结果是用NSAID所能达到的最大值。
通过从助剂注射之日起口服给药17天，还可以在鼠中用助剂诱导的关节炎中对化合物(16)进行测试。在第一种试验(0.1-5毫克/公斤/天)中，化合物(16)在2和5毫克/公斤/天剂量下分别产生31％和66％的抑制。在第二种试验中，2，5和10毫克/公斤/天分别产生43％、48％和52％的抑制，而在0.3和0.6毫克/公斤/天下，茚甲新分别产生66％和79％的抑制。在第三种在1-100毫克/公斤的测试中，化合物(16)在100毫克/公斤下产生与剂量有关的最大80％的抑制。根据从这三种测定获得的数据，化合物(16)的ED40＝3.2±2.6毫克/公斤。
以与化合物(16)相同的方式对本发明的多种其它化合物进行评价，它们具有相似的消炎活性。这些化合物包括化合物(9)、(18)、(23)-(25)、(29)、(30)、(32)-(35)、(42)、(43)、(47)、(53)、(54)、(80)、(81)、(95)、(102)、(112)、(114)、(116)、(118)、(120)、(122)-(125)、(127)、(128)、(140)-(142)、(144)、(145)、(149)、(152)、(153)、(161)和(169)。
                 实施例34
                  止痛活性
利用由苯醌诱导的Mouse Writhing Assay(Hendershot，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，125：237-240(1959))测定止痛活性。这种测定法是用来测定NSAID的止痛活性的几种快速测定中的一种。在施加试验物质以后的适当时间内，将苯醌由腹膜内注射到鼠中，诱导一系列特定的“蠕动”反应，在苯醌注射之后的10-20分钟期间内对该反应计数。
在该测定中，在苯醌攻击之前给药20或60分钟，在1-100毫克/公斤剂量范围内对悬浮于SSV中的化合物(16)进行测试。化合物(16)在100毫克/公斤下产生100％抑制，ED50约等于10毫克/公斤。
利用在鼠中由助剂诱导的关节炎疼痛对化合物(16)进行评价，其中通过挤压或弯曲发炎的小腿关节而引起声音反应对疼痛进行测定。在0.1、1.0、10和30毫克/公斤下化合物(16)的初步试验表明在10毫克/公斤剂量下获得了明显延长的止痛。
以与化合物(16)相似的方式对本发明的多种其它化合物进行评价，这些化合物具有类似止痛活性。这些化合物包括化合物(18)、(34)、(35)、(122)和(153)。
                 实施例35
               胃肠腐蚀活性
NSAID，如茚甲新鼠的胃和肠是高度腐蚀的，在亚慢性(4-7天)给药的较低剂量下，该物质会对小肠产生腐蚀，从而导致明显溃疡、穿孔以及由于腹膜炎而引起的死亡。对于标准的NSAID来说，该剂量反应是非常严重的，其致命剂量仅仅是产生最小损伤，即表面粘膜损坏最低剂量的4-5倍。
当向鼠口服给药4天时，悬浮于SSV中的化合物(16)在25毫克/公斤/天下不会引起肠损伤，并且在50毫克/公斤/天下产生最小损伤(5只鼠中有一只在0-5分数下得分为1)。
在200毫克/公斤/天下，化合物(16)在5只鼠中的4只中产生损伤，但是，其得分不超过1。通过在合适的反射光条件下仔细观察回肠粘膜表面的整个长度可以测定这种损伤程度。
对于给定的治溃疡药物剂量来说，损伤程度通常随着药物的持续而增加。出人意料的是，在向鼠给药最多300毫克/公斤/天以下的化合物(16)达14天时，在毒性范围研究中没有看到肠损伤。
以与化合物(16)相似的方式对本发明的多种其它化合物进行评价，这些化合物具有类似的GI腐蚀活性。这些化合物包括化合物(18)、(95)、(122)和(123)。
               实施例36
          体内抑制二十烷合成
为了测定化合物(16)对发炎组织中的前列腺素(PG)合成的影响，在鼠中在用角叉菜胺引起的发炎(空气袋模型)中对化合物(16)进行试验。通过在用0.1-30毫克/公斤化合物(16)处理的鼠中进行酶免疫测定而测定空气袋渗出物中的PGE2水平。相对于用载体处理的对比组来说，化合物(16)抑制在该渗出物中的与剂量有关的PGE2水平，IC50约等于0.7-2毫克/公斤。在2-5毫克/公斤下，该NSAID茚甲新还将该渗出物中的PGE2抑制到大于70％。
为了测试化合物(16)对未发炎的组织中的PG合成的影响，对来自上述试验的鼠的胃中的PGE2水平进行测定。在任何所测试的浓度(0.1-30毫克/公斤)下，化合物(16)均没有明显抑制胃PGE2，而在2-5毫克/公斤下，茚甲新产生大于80％的胃PGE2抑制。
以上述方式对本发明的多种其它化合物在抑制发炎和未发炎组织中的PG合成方面的性能进行评价，这些化合物具有类似的活性。这些化合物包括化合物(9)、(35)、(122)、(123)、(129)、(145)、(149)、(153)和(161)。
               实施例37
              药物动力学
在静脉内及口服给药在溶液(乙醇/聚乙二醇/水，1/5/4)或SSV中的化合物(16)以后，在鼠和猴中对化合物(16)的药物动力学进行研究。
化合物(16)在鼠和猴中具有良好的生物利用率(40-80％)。该化合物在较宽的剂量范围(1-300毫克/公斤)内具有剂量比例性并且在静脉内给药之后具有2-3小时半衰期。
                  实施例38
                 亚慢性毒性
在日剂量10、30、100和300毫克/公斤化合物(16)下，对鼠进行两星期研究。所有动物在该研究中均存活并且没有发现有害的临床信号。没有观察到临床化学异常并且没有发现与药物有关的大量死亡。尤其是，在胃部或肠中没有发现损伤。没有发现病理组织。
在日剂量10、30、100和300毫克/公斤化合物(16)下，在Cynomolgus猴中进行两星期研究。在临床信号、临床化学、总病理学或组织病理学方面没有发现异常。
尽管本发明已经借助于其特定实施方案进行了描述，但是熟悉本领域的人员应该明白在不脱离本发明的真实精神和范围下还可以作出各种变化并且用等同物代替。此外还可以作出许多改进以适应特定的情况、材料、物质的组成、工艺、工艺步骤，满足本发明的目的，精神及范围。所有这些变化均应看成是在本发明所附的权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500021
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500031
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4是-H；R6是-H或低级烷基，R7是-H；R8是苯环，其中R9是-H或卤素，R10、R11是-H或R8是2-噻吩基，其中R12是-H。
3.权利要求2所述的化合物，其中R5是-CH3。
4.权利要求3所述的化合物，其中R6是-CH3，R8是苯环，其中R9是-H或卤素，R10和R11是-H。
5.权利要求4所述的化合物，其中R9是-Cl。
6.权利要求4所述的化合物，其中R9是-Br。
7.权利要求3所述的化合物，其中R6是-CH3和R8是2-噻吩基，其中R12是-H。
8.具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500041
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：
Figure A9512037500051
式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500052
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3。
9.权利要求8所述的化合物，其中R1是-H；R4是-H；R5是-CH3；R6是-CH3；R7是-H；R8是苯环，其中R9是-Cl；R10、R11是-H。
10.具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A9512037500061
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500062
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3；以及
R13为低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N-起形成3-5个碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基。
11.权利要求10所述的化合物，其中R2、R3和R4是-H；R5和R6是-CH3；R7是-H；R8是苯环，其中R9是-Cl，R10及R11是-H；以及R13是-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-O(CH2)2-吗啉代(HCl盐)、-NHNH2、-NH2或-SH。
12.具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐：式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：
Figure A9512037500081
式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3；以及
R13为低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N一起形成3-5个碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R1、R2和R3是-H；R5和R6是-CH3；R7是-H；R8是苯环，其中R9是-Cl，和R10及R11是-H；以及R13是-OH、-OH(Na盐)、-O(CH2)2-吗啉代(HCl盐)、或-OCH3。
14.一种药物组合物，它由(a)治疗有效量的权利要求1-13中任意一个所述的化合物及其药物可接受的盐和(b)至少一种药物可接受的赋形剂组成。
15.制备具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐的方法：
Figure A9512037500101
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：
Figure A9512037500102
式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3，该方法包括：(1)将具有下列结构的化合物水解：其中R1是H，R2-R24如上所述；(2)然后任选地将由此形成的化合物与通式R1X的化合物反应，式中R1不是H，X是一种离去基团；(3)然后任选地形成一种药物可接受的盐。
16.制备具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐的方法：
Figure A9512037500121
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500132
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3，该方法包括：将具有下列结构的化合物还原：
Figure A9512037500141
式中R1-R24如上所述；然后任选地形成一种药物可接受的盐。
17.制备具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐的方法：式中：
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R4为-H、低级烷基或-CN；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500143
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3；以及
R13为低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N一起形成3-5个碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基，该方法包括：将具有下列结构的化合物与通式R13H的化合物起反应：其中R2-R23如上所述，通式R13H中的R13如上所述；然后任选地形成药物可接受的盐。
18.制备具有下列结构的化合物及其药物可接受的盐的方法：
Figure A9512037500161
式中：
R1为-H、低级烷基、卤代低级烷基、乙酰基、取代的乙酰基、-(CHR24)(CH2)nR14、-(CHR24)(CH2)nC(O)R15、-(CHR24)(CH2)nC(O)NR16R17或-CHR24R18；其中n是0-5的整数，R14为-CN、-OH、低级烷氧基、低级酰氧基、取代的酰氧基、低级二烷基氨基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯烃基、低级炔基或甲磺酰胺；R15是低级烷氧基；R16和R17独立地选自由-H和低级烷基组成的组；R18为：式中R19和R20独立地选自由-CN、卤素、低级烷氧基和低级烷基组成的组；R24为-H、低级烷基或苯基；
R2和R3独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；
R5为-H或低级烷基；
R6和R7独立地选自由-H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级烷基硫基组成的组；以及
R8为：
Figure A9512037500171
式中R9为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷基酰胺基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烯烃或低级炔基；R10和R11独立地选自由-H、卤素和-CH3组成的组；以及R12为-H、-Cl或-CH3；以及
R13为低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、-NR21R22或-O-(CH2)m-NR21R22；其中m为1-6的整数，R21为-H或低级烷基以及R22为-H或低级烷基，其中R21和R22与N一起形成3-5或碳原子的环，该环中可以包含为-O-、-S-或-N(R23)-的一部分，其中R23为-H或低级烷基，该方法包括：式具有下列结构的化合物与通式R13H的化合物起反应：
Figure A9512037500181
其中R1-R24如上所述，通式R13H中的R13如上所述；然后任选地形成药物可接受的盐。
19.根据权利要求15-18中任意一个所述的方法制得的化合物。
20.权利要求1-13中任意一个所述的化合物，用作一种治疗药剂，特别是用于治疗炎症和/或疼痛。
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