DE19741114A1 - Oral veterinary dosage forms - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entwicklung einer feuchtigkeitsstabilen und gleichzeitig magensaftresistenten oralen Arzneiform für Tiere.The present invention relates to the development of a moisture stable and at the same time Enteric-coated oral dosage form for animals.
Die Herstellung feuchtigkeitsstabiler und gleichzeitig magensaftresistener oraler Arzneiformen ist
in der Herstellung von Tierarzneimitteln von großer Bedeutung. Ein Beispiel für die
Notwendigkeit derartiger Arzneiformen ist die Bekämpfung viraler und bakterieller
Erkrankungen an Fischen in der Teichwirtschaft, Seen- und Flußfischerei. Die Entwicklung von
Formulierungen von Vakzinen gegen virale Erkrankungen erweist sich jedoch bisher als
problematisch. Aufgrund des hohen Aufwandes und der kurzen Schutzwirkung ist eine passive
Fischimmunisierung praktisch aussichtslos [Dresenkamp, Dissertation Berlin 1992]. Als
aussichtsreich gilt nur die aktive Immunisierung mit inaktivierten oder lebend Vakzinen. In der
Literatur werden folgende Möglichkeiten beschreiben.
The manufacture of moisture-stable and at the same time gastric juice-resistant oral dosage forms is of great importance in the manufacture of veterinary medicinal products. An example of the need for such pharmaceutical forms is the combating of viral and bacterial diseases in fish in pond management, lake and river fishing. However, the development of vaccine formulations against viral diseases has so far been problematic. Due to the high expenditure and the short protective effect, passive fish immunization is practically hopeless [Dresenkamp, dissertation Berlin 1992]. Only active immunization with inactivated or live vaccines is considered promising. The following options are described in the literature.
- 1. Schäperclaus (Fischkrankheiten, Akademie-Verlag, (1990)) und Smith (Vaccination against vibrosis in fish vaccination (Ellis, A. Hrsg., Academic press, London, 67-84, (1988)) berichten über Immunisierungsverfahren mit Hilfe von intrapertonealen Injektionen. Die zu vakzinierenden Fische werden in eine Betäubungsmittellösung getaucht, nach Wirkungsbeginn auf einen Tisch gelegt und mit Dosierspritzen geimpft. Eine solche Applikationsmethode ist jedoch in der intensiven Massenfischhaltung unpraktikabel und mit sehr hohen Kosten verbunden. Hinzu kommt der hohe Streß, der mit der Impfung für die Fische verbunden ist. Außerdem werden große Antigenmengen benötigt. Die genannten Gründe tragen dazu bei, daß sich trotz guter Schutzwirkung die Impfung zur Fischimmunisierung nur sehr begrenzt durchsetzen konnte.1. Schäperclaus (fish diseases, Akademie Verlag, (1990)) and Smith (Vaccination against vibrosis in fish vaccination (Ellis, A. Ed., Academic press, London, 67-84, (1988)) report on immunization procedures using intrapertonic injections. The ones to be vaccinated Fish are immersed in a narcotic solution, on a table after the effects begin placed and vaccinated with dosing syringes. However, such an application method is in the intensive mass fish farming impractical and associated with very high costs. In addition comes the high stress associated with vaccination for the fish. Also be large amounts of antigen required. The reasons mentioned contribute to the fact that despite good The protective effect of vaccination for fish immunization was only very limited.
- 2. Die Badimpfung wurde mit inaktivierten bakteriellen Impfstoffen erfolgversprechend getestet (Kölbl, Tierärztliche Umschau 45, 624-629, 1990). Dazu wird der Impfstoff in den Fischbehälter gegeben und die Wasserzufuhr- und menge vorher gedrosselt. Technische Probleme (z. B. Flußhaltung) und Streßfaktoren begrenzen jedoch diesen Einsatz.2. The bath vaccination was successfully tested with inactivated bacterial vaccines (Kölbl, Tierärztliche Umschau 45, 624-629, 1990). To do this, put the vaccine in the fish tank given and the water supply and quantity throttled beforehand. Technical problems (e.g. River maintenance) and stress factors limit this use.
- 3. Bei einem ebenfalls bekannten Sprayverfahren werden die Fische aus dem Netz genommen und mit einem entsprechenden Druck besprüht (Gould et al. in Fish Pathol. 13, 63-68 (1978)). Die Methode stellt eine hohe Streßbelastung für die Fische dar. Ferner hat sie zur Folge, daß die Fische unterschiedliche Mengen an Vakzine erhalten und damit nicht immer hinreichend immunisiert werden.3. In a spray process that is also known, the fish are removed from the network and sprayed with an appropriate pressure (Gould et al. in Fish Pathol. 13, 63-68 (1978)). The method represents a high stress load for the fish. It also has the consequence that the Fish receive different amounts of vaccine and are therefore not always sufficient be immunized.
- 4. Die orale Applikation erweist sich für Massenimpfungen von Tieren jeglicher Größe und besonders für junge Tiere als gut verwendbar. Der tägliche Fütterungsablauf muß nicht verändert werden, so daß die Applikation nicht mit Streß für die Tiere verbunden ist [Kolb, Dissertation, Gießen, 1994]. Der Versuch mit magensaftunlöslichen Überzügen eine Arzneiform zu entwickeln, die eine Immunisierung ermöglicht, erwies sich jedoch nicht als ausreichend, da sich die magensaftresistente Schicht bereits nach kurzer Zeit im Wasser auflöste und somit eine effektive Immunisierung verhindert wurde (Assmus und Schubert, Dissertation Halle, 1980).4. The oral application proves itself for mass vaccinations of animals of any size and especially suitable for young animals. The daily feeding schedule does not have to change so that the application is not associated with stress for the animals [Kolb, dissertation, Gießen, 1994]. Trying with gastric juice-insoluble coatings a drug form develop that allows immunization, however, was not sufficient because the gastric juice-resistant layer dissolved in the water after a short time and thus one effective immunization was prevented (Assmus and Schubert, dissertation Halle, 1980).
Gegenwärtig gibt es zwei Möglichkeiten den Wirk- oder Impfstoff oral zu applizieren:
There are currently two options for administering the active ingredient or vaccine orally:
- a) Es wird versucht, den Wirkstoff in die Futterzubereitung zu geben. Probleme bereiten jedoch der hohe Antigengehalt, der 100 mal größer sein muß als bei parenteraler Applikation, da es bereits im Vorfeld durch mechanische Barrieren, Abgabe oder Zerstörung der Antigens im Wasser oder im Magen zu Wirkverlusten kommt (Horsch, Immunprophylaxe bei Nutztieren, Fischer Verlag, Jena, 1977).a) An attempt is made to add the active ingredient to the feed preparation. However, problems arise from the high Antigen content, which must be 100 times greater than with parenteral administration, since it is already in the In advance by mechanical barriers, release or destruction of the antigen in the water or in the Gastric effects are lost (Horsch, immunoprophylaxis in farm animals, Fischer Verlag, Jena, 1977).
- b) Als wichtigste Alternative steht gegenwärtig die von Stampniok (Dissertation, Halle 1985) entwickelte Lipidperle zur Verfügung. Damit gelang es eine akzeptable Immunisierung zu erreichen. Der Nachteil dieser Arzneiform ergibt sich durch die hohen Kosten der Herstellung.b) The most important alternative currently is that of Stampniok (dissertation, Halle 1985) developed lipid pearl. An acceptable immunization was thus achieved to reach. The disadvantage of this pharmaceutical form results from the high cost of production.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neuartige und kostengünstige Substanzen zu entwickeln, die dem oben genannten Stand der Technik überlegen sind.The object of the present invention is therefore to provide novel and inexpensive substances develop that are superior to the above-mentioned prior art.
Es wird nun ein Substanzen beschrieben, das die Nachteile der bereits bekannten Substanzen überwindet.A substance will now be described which has the disadvantages of the already known substances overcomes.
Die bisherigen Substanzen und Verfahren waren bislang durch hohe Kosten, eine ungenügende Möglichkeit zur Überführung in die Großproduktion, hohe Streßbelastung der Tiere, eingeschränkte Einsatzmöglichkeiten in der Massentierhaltung und unzureichenden Schutz der Arzneiform in Wasser gekennzeichnet.The previous substances and processes have so far been inadequate due to high costs Possibility of transfer to large-scale production, high stress on the animals, limited uses in factory farming and inadequate protection of the Pharmaceutical form labeled in water.
Ziel der neuen Substanz ist es, durch die orale Applikation eine Immunisierung bzw. eine Wirkstoffgabe zu erreichen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß es sich bei der neuen Substanz um Granulate, Pellets, Pulver oder Tabletten zur Behandlung von Tieren handelt, die als äußere Schicht mindestens einen säurelabilen oder retardierenden Überzug aufweisen und zusätzlich einen säurestabilen, bei neutralem oder basischem pH jedoch löslichen oder quellenden oder retardierenden Kern enthalten oder der Kern mit einem säurestabilen, bei neutralem oder basischem pH-Wert-Wert jedoch löslichen oder quellenden oder retardierenden Material überzogen ist. Bevorzugt löst die äußere Schicht bei einem pH-Wert kleiner als 5 auf oder quillt.The aim of the new substance is to immunize or give an oral application To achieve drug delivery. According to the invention this object is achieved in that it is the new substance for granules, pellets, powder or tablets for the treatment of animals acts as the outer layer at least one acid-labile or retarding coating have and in addition an acid-stable, but soluble at neutral or basic pH or contain swelling or retarding core or the core with an acid-stable, at neutral or basic pH value but soluble or swelling or retarding Material is covered. The outer layer preferably dissolves at a pH value of less than 5 or swells.
Grundlage der neuen Substanz ist eine Pulvermischung, die bevorzugt aus Kartoffelstärke und Lactose besteht. Es sind jedoch auch Pulvermischungen, aus anderen Substanzen wie Stärken oder aus Futtergrundlagen möglich. Zu dieser Pulvermischungen wird ein fester Wirkstoff (z. B. Antibiotikum oder Lyophilisat des Serums) hinzugefügt. Sollte dies ungünstig sein, so besteht die Möglichkeit, den Wirkstoff oder das Serum in das Bindemittel zu geben bzw. aufzulösen. Außerdem kann das Serum auch direkt in das Pulver gegeben werden und anschließend durch das Bindemittel verfestigt werden. Als Bindemittel stehen die in der Lebensmittelchemie und pharmazeutischen Technologie bekannten Verbindungen wie z. B. PVP oder Gelatine zur Verfügung.The basis of the new substance is a powder mixture, which is preferably made from potato starch and Lactose exists. However, they are also powder mixtures made from other substances such as starches or possible from feed bases. A solid active ingredient (e.g. Antibiotic or serum lyophilisate) added. Should this be unfavorable, then there is Possibility to add or dissolve the active ingredient or the serum in the binder. In addition, the serum can also be added directly to the powder and then by the Binders are solidified. They are used as binders in food chemistry and known pharmaceutical technology compounds such. B. PVP or gelatin Available.
Mit Hilfe des Bindemittels kommt es somit zu einer Verfestigung des Pulvergemisches, wobei die Teilchengröße durch Wahl der flüssigen Bindemittelmenge gesteuert werden. Besonders günstig sind Teilchen zwischen 0.1 und 10 mm. Die Teilchengröße kann so verändert werden, daß sie der Nahrung der Tiere in Abhängigkeit von Alter und Größe am nächsten kommt. Die Herstellung erfolgt vorteilhafterweise durch Granulatoren wie z. B. durch einen Wirbelschichtgranulator oder durch einen Siebpreßgranulator.With the aid of the binder, the powder mixture is thus solidified, whereby the particle size can be controlled by choosing the amount of liquid binder. Especially particles between 0.1 and 10 mm are favorable. The particle size can be changed that it comes closest to the food of the animals depending on their age and size. The Manufactured advantageously by granulators such. B. by a Fluid bed granulator or by a screen press granulator.
Zur Realisierung der Feuchtigkeits- und Wasserstabilität sowie der Säurestabilität stehen erfindungsgemäß verschiedene Prinzipien zur Verfügung:To realize the moisture and water stability as well as the acid stability According to the invention, various principles are available:
1. Die äußere Hülle ist im neutralen und basischen Bereich unlöslich, jedoch quellend und
säurelabil. Die innere Hülle ist säurestabil, aber im neutralen und basischen Bereich löslich (siehe
Abb. 1). Bei lösungsmittelempfindlichen Wirkstoffen oder Lebendimpfstoffen wird die
innere Hülle vorteilhafterweise als wäßrige Dispersion überzogen.
1. The outer shell is insoluble in the neutral and basic range, but swelling and acid-labile. The inner shell is acid-stable, but soluble in the neutral and basic area (see Fig. 1). In the case of active substances which are sensitive to solvents or live vaccines, the inner shell is advantageously coated as an aqueous dispersion.
Für die äußere Hülle kommen folgende Stoffe in Frage:
Copolymerisate der Acrylsäure
(z. B. Copolymerisat mit kationischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat
und neutralen Metharcylsäureestern, Copolymerisat mit anionischem Charakter auf Basis von
Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, Copolymerisate aus Acrylsäure und
Methacrylsäuremethylestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen).The following materials are suitable for the outer shell:
Copolymers of acrylic acid (e.g. copolymers with a cationic character based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters, copolymers with an anionic character based on methacrylic acid and methyl methacrylate, copolymers of acrylic acid and methyl methacrylate with a low content of ammonium groups).
Als Lösungsmittel werden Isopropanol, Aceton und Methylenchlorid bevorzugt, oder wäßrige Dispersionen verwendet.Isopropanol, acetone and methylene chloride are preferred as solvents, or aqueous Dispersions used.
Für die innere Hülle können folgende Stoffe zur Anwendung kommen:
The following materials can be used for the inner shell:
-
a) Schellack
Als Lösungsmittel wird Alkohol verwendet.a) Shellac
Alcohol is used as the solvent. -
b) Cellulosederivate (z. B. Hydroxyethylcellulose, Celluloseacetatphtalat,
Celluloseacetatsuccinat)
Als Lösungsmittel dienen Isopropanol, Aceton und Methylenchlorid.b) cellulose derivatives (e.g. hydroxyethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate)
Isopropanol, acetone and methylene chloride are used as solvents. - c) Methacrylsäurederivate (z. B. Polymerisate mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, anionische Copolymerisate auf Basis von Methacrylsäure und Acrylsäureethylester, Copolymerisate auf Basis von Methacrylsäure und Ethylacrylat, Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat und Methylacrylat). Diese Dispersionen liegen in wäßriger Form vor und können für lösungsmittelempfindliche Stoffe verwendet werden.c) methacrylic acid derivatives (e.g. polymers with anionic character based on Methacrylic acid and methyl methacrylate, anionic copolymers based on Methacrylic acid and ethyl acrylate, copolymers based on methacrylic acid and Ethyl acrylate, copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate and methyl acrylate). These dispersions are in aqueous form and can be used for solvent-sensitive Fabrics are used.
-
d) Copolymerisate der Acrylsäure
(z. B. Copolymerisat mit kationischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Metharcylsäureestern, Copolymerisat mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester).
Als Lösungsmittel werden Isopropanol, Aceton und Methylenchlorid bzw. Gemische dieser bevorzugt.d) copolymers of acrylic acid
(e.g. copolymer with a cationic character based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters, copolymer with an anionic character based on methacrylic acid and methacrylic acid methyl ester).
Isopropanol, acetone and methylene chloride or mixtures thereof are preferred as solvents.
2. Die äußere Hülle (siehe Abb. 2) ist im neutralen und basischen Bereich retardierend (verzögerte Freigabe) jedoch quellend (siehe Material unter 1.). Die innere Hülle ist säurestabil, aber im neutralen und basischen Bereich löslich (Material siehe 2.). Als Material für die äußere Hülle werden folgende Stoffe verwendet:2. The outer shell (see Fig. 2) is retarding in the neutral and basic area (delayed release) but swelling (see material under 1.). The inner shell is acid-stable, but soluble in the neutral and basic area (material see 2.). The following materials are used as the material for the outer shell:
-
a) Copolymerisate der Acrylsäure
(z. B. Copolymerisate aus Acrylsäure und Methacrylsäuremethylestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen). Als Lösungsmittel dienen Isopropanol, Aceton und Methylenchlorid.a) Copolymers of acrylic acid
(e.g. copolymers of acrylic acid and methacrylic acid methyl esters with a low content of ammonium groups). Isopropanol, acetone and methylene chloride are used as solvents.
3. Die äußere Hülle (siehe Abb. 3) ist im neutralen und basischen Bereich unlöslich, jedoch quellend. Im Inneren befindet sich eine Matrix, die eine Verzögerung bzw. einen Schutz vor der Säure gewährleistet. Als Matrix-Material werden makromolekulare Substanzen verwendet, wie beispielsweise Stärke, Carboxymethylstärke, Celluloseether, Alginate, Galaktomanan. Außerdem besteht die Möglichkeit Acrylsäurederivate (siehe 2.a und b) als Gerüstbildner einzuarbeiten.3. The outer shell (see Fig. 3) is insoluble in the neutral and basic area, but swelling. Inside there is a matrix that ensures a delay or protection against the acid. Macromolecular substances such as starch, carboxymethyl starch, cellulose ether, alginates, galactomanan are used as the matrix material. There is also the option of incorporating acrylic acid derivatives (see 2.a and b) as scaffolding agents.
4. Die äußere Hülle ist im neutralen und basischen Bereich unlöslich, jedoch quellend. Im Inneren
befindet sich neben der Pulvermischung und dem Wirkstoff ein basischer Ionenaustauscher
(Resinate), der eine vorzeitige Freigabe im sauren Milieu verhindert (Abb. 4).
Als basische Ionenaustauscher stehen beispielsweise folgende Stoffe zur Verfügung: Pemutit
ESB, Varion Ad, Anionit AW17, Dowex1, Nalcite SBW, Duolite A42, Amberlite IR400 bzw.
CG50, Lewatit MN, Permutit E bzw. CCG, Lewatit MIH, Amberlite IR45, Duolite A6, A7.4. The outer shell is insoluble in the neutral and basic range, but swelling. Inside, in addition to the powder mixture and the active ingredient, there is a basic ion exchanger (resinate) that prevents premature release in an acidic environment ( Fig. 4).
The following substances are available as basic ion exchangers: Pemutit ESB, Varion Ad, Anionit AW17, Dowex1, Nalcite SBW, Duolite A42, Amberlite IR400 or CG50, Lewatit MN, Permutit E or CCG, Lewatit MIH, Amberlite IR45, Duolite A6 , A7.
Es besteht die Möglichkeit, die äußere Schutzhülle nach Wunsch einzufärben. Dadurch gelingt es, die Farbe dem für die Tiere üblichen Futter anzupassen. Außerdem können auch Aromastoffe zusätzlich auf die Schutzhülle gegeben werden, so daß die Tierart nicht zwischen Arzneiform und Futtergabe unterscheiden kann.It is possible to color the outer protective cover as desired. This makes it possible to adapt the color to the usual feed for the animals. Flavors can also be used additionally be placed on the protective cover so that the animal species is not between the dosage form and Can distinguish feeding.
Die vorgestellten Prinzipien erweisen sich als besonders vorteilhaft zur Verkapselung magensaftempfindlicher oder säurelabiler Arzneistoffe und Impfstoffe. Da zunächst ein Schutz vor Feuchtigkeit bzw. Wasser gewährleistet wird, kommt es nicht zur vorzeitigen Freigabe wie beispielsweise bei den reinen Futter-Impfstoff-Mischungen. Außerdem wird verhindert, daß Lebendimpfstoffe wie beispielsweise bei der direkten Untermischung der Vaccine, ins Futter und somit in die Umwelt unmittelbar gelangen können. Die Herstellung der neuen oralen Arzneiform ist großtechnisch leicht möglich. Die Stoffe sind gut verfügbar. Die Anwendung der Substanzen ist auch in der Massentierhaltung leicht möglich.The principles presented prove to be particularly advantageous for encapsulation gastric juice sensitive or acid labile drugs and vaccines. First of all, protection is guaranteed before moisture or water, there is no premature release such as for example with the pure feed-vaccine mixtures. It also prevents Live vaccines such as in the direct mixing of vaccines, in feed and thus can get directly into the environment. The production of the new oral dosage form is easily possible on an industrial scale. The fabrics are readily available. The application of the substances is also easily possible in factory farming.
Die neue Arzneiform kann wie Futter ins Wasser gegeben werden, löst sich darin jedoch nicht sofort auf. Durch die Zusammensetzung kann sichergestellt werden, daß die Substanz sich entsprechend der Gewohnheiten der Tiere verfüttern läßt, so ist es beispielsweise leicht möglich für Tiere die ihre Nahrung von der Wasseroberfläche fressen (z. B. Forellen), in Wasser flotierende Substanzen herzustellen. Ebenso sind für Tiere, die ihre Nahrung vom Grund fressen, in Wasser sedimentierende Substanzen leicht herzustellen. Die Dicke der wasserunlöslichen Schicht auf der Arzneiform kann der notwendigen Verweildauer im Wasser angepaßt werden. Die Tiere fressen die Teilchen, die somit in den Magen gelangen. Der magensaftresistente Überzug, die Matrix oder der Ionenaustauscher bewirkt einen Schutz vor der Säure. Die orale Arzneiform gelangt in den Darm. Bei einem neutralen pH-Wert löst sich die Schicht auf, die Wirkstoffe oder der Impfstoff werden freigesetzt.The new dosage form can be added to water like feed, but does not dissolve in it immediately. The composition can ensure that the substance can be fed according to the habits of the animals, for example, it is easily possible for animals that eat their food from the water surface (e.g. trout), in water to produce floating substances. Likewise, for animals that eat their food from the bottom, substances that sediment in water are easy to manufacture. The thickness of the water-insoluble The layer on the dosage form can be adapted to the necessary length of stay in the water. The Animals eat the particles that get into the stomach. The enteric coating, the matrix or the ion exchanger provides protection against the acid. The oral dosage form gets into the intestine. At a neutral pH, the layer, the active ingredients or, dissolves the vaccine will be released.
Die vorliegende Erfindung eröffnet vielfältige Möglichkeiten zur Verabreichung unterschiedlichster Arzneimittel wie auch insbesondere Impfstoffen, hochwertigen Fütterungsmitteln wie z. B. Vitamine und Mineralien an unterschiedlichste Tierarten. Besonders geeignet ist sie für den Einsatz an Fischen.The present invention opens up various possibilities for administration a wide variety of medicines, including vaccines, high quality Feeds such as B. vitamins and minerals to a wide variety of animals. Especially it is suitable for use on fish.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemaßen Substanzen für Tiere als Köder, für alle Arten von Futtermittelbeimischungen oder zu verfütternde Substanzen, die einer hohen Feuchtigkeit ausgesetzt sind oder in angefeuchteten oder suspendierten Zustand verfüttert werden.The substances according to the invention are particularly suitable for animals as bait, for all types of feed admixtures or substances to be fed that are high in moisture are exposed or fed in a moistened or suspended state.
Wird die Substanz als Köder beispielsweise im Wald ausgesetzt, kommt es bei Regen oder Feuchtigkeit zu keinerlei Wirkstoffverlust. Die Arzneiform wird von dem Tier gefressen und gelangt nach Passieren des Magens ohne Wirkstoff- oder Titerverlust (Lebendimpfstoff) in den Darm wo sie bei neutralem pH-Wert den Wirkstoff freisetzt.If the substance is exposed as bait in the forest, for example, it will rain or Moisture for no loss of active ingredient. The dosage form is eaten by the animal and after passing through the stomach without loss of active ingredient or titer (live vaccine) in the Gut where it releases the active ingredient at a neutral pH.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.
Es wird eine erste Pulvermischung aus 175 g Kartoffelstärke und 75 g Laktose durch Verreibung in einem Mörser hergestellt. In 35 g destilliertes Wasser werden 35 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon, BASF) und 700 mg eines 2%igen VHS-Serums gelöst. Entsprechend den Untersuchungen zur Wirksamkeit beträgt der Virustiter in der VHS-Oralvaccine 104 KID50/g.A first powder mixture is made from 175 g potato starch and 75 g lactose by trituration in a mortar. 35 g of polyvinylpyrrolidone (Kollidon, BASF) and 700 mg of a 2% VHS serum are dissolved in 35 g of distilled water. According to the effectiveness studies, the virus titer in the VHS oral vaccine is 10 4 KID 50 / g.
Die Granulierung erfolgt mit einem Lochscheibengranulator AR 400 der Firma Erweka (Frankfurt/M). Das Granulat wird an der Luft getrocknet. Anschließend wird das Granulat überzogen.The granulation is carried out with an AR 400 perforated disc granulator from Erweka (Frankfurt / M). The granules are air dried. Then the granules overdrawn.
Der Überzug wird mit Hilfe des Wirbelschichtverfahrens(Wurster-Aufsatz) durchgeführt. Hierzu wir ein Wirbelschichtgranulator Uni-Glatt der Firma Glatt Ingenieurtechnik GmbH (Weimar) genutzt. Als innerer Überzug wird ein Copolymer aus Acrylaten verwendet (Präparat 4110 D, Röhm Pharma, Darmstadt). Es handelt sich hierbei um eine wäßrige Dispersion, damit keine Zerstörung des Lebendimpfstoffes erfolgt. Die Überzugsmenge beträgt 200 ml. Die Überzugszeit liegt bei 60 min. Die Zulufttemperatur liegt bei 22°C, um die Viren nicht abzutöten. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich mit 0.8 ml/min. Als Lochscheibe beim Granulator wird die Größe B verwendet, um eine optimale Verwirbelung zu erreichen.The coating is carried out using the fluidized bed process (Wurster attachment). For this we use a Uni-Glatt fluidized bed granulator from Glatt Ingenieurtechnik GmbH (Weimar) utilized. A copolymer of acrylates is used as the inner coating (preparation 4110 D, Röhm Pharma, Darmstadt). It is an aqueous dispersion, so none Destruction of the live vaccine occurs. The coating amount is 200 ml. The coating time is 60 min. The supply air temperature is 22 ° C so as not to kill the viruses. The Dosing pump works with an average of 0.8 ml / min. As a perforated disc on the granulator size B is used to achieve optimal swirling.
Für den äußeren Überzug wird ein Gemisch aus 30 g Eudragit S auf 200 g Isopropanol/Aceton (Verhältnis 1 : 1) verwendet. Die Überzugszeit beträgt 100 min. Auch hier liegt die Zu- und Ablufttemperatur bei 22°C. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich 0.8-2 ml/min. Die Farbe des Granulates ist blau, um eine deutliche Unterscheidung von den Exkrementen der Fische zu erreichen. Die Granulatkörner werden im Becken von 20 cm großen Forellen gefressen und der Impfstoff gelangt über den Magen (ohne vorzeitige Freigabe) in den Darm. Dort kommt es zur Freigabe des Impfstoffes.A mixture of 30 g Eudragit S to 200 g is used for the outer coating Isopropanol / acetone (ratio 1: 1) used. The coating time is 100 min. Here too lies the supply and exhaust air temperature at 22 ° C. The dosing pump works with an average of 0.8-2 ml / min. The color of the granules is blue to make a clear distinction from the To reach fish excrement. The granules are 20 cm in size in the basin Trout eaten and the vaccine gets into the stomach (without early release) Intestine. There the vaccine is released.
Es wird eine erste Pulvermischung aus 350 g Kartoffelstärke und 150 g Laktose durch Verreibung in einem Mörser hergestellt. In 75 ml destilliertes Wasser werden 15 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon, BASF) und 25 g OTC eingearbeitet.A first powder mixture of 350 g potato starch and 150 g lactose is obtained by trituration made in a mortar. 15 g of polyvinylpyrrolidone are added to 75 ml of distilled water (Kollidon, BASF) and 25 g OTC incorporated.
Die Granulierung erfolgt mit einem Lochscheibengranulator der Firma Erweka. Das Granulat wird an der Luft getrocknet. Anschließend wird das Granulat überzogen. Der Überzug wird mit Hilfe des Wirbelschichtverfahrens (Wurster-Aufsatz) durchgeführt. Hierzu wir ein Wirbelschichtgranulator Uni-Glatt der Firma Glatt verwendet. Als innerer Überzug wird ein Mischung aus 20 g Triacetin, 0,5 g Tween 80 und 3 Anteilen Entschäumer in 200 ml Wasser eingerührt. Oben genannte Suspension wird in 500 g Eudragit RS30 D eingerührt. Die Überzugszeit liegt bei 60 min. Die Zulufttemperatur liegt bei 45°C, um eine möglichst schnelle Trocknung zu erreichen. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich mit 0.8 ml/min. Für den äußeren Überzug wird ein Gemisch aus 60 g Eudragit S auf 400 g Isoprop./Aceton (Verhältnis 1 : 1) verwendet. Die Überzugszeit beträgt 100 min. Auch hier liegt die Zu- und Ablufttemperatur bei 45°C. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich 0.8-2 ml/min. Als Lochscheibe wird die Größe B verwendet, um eine optimale Verwirbelung zu erreichen. Die Granulatkörner werden sowohl von Fischen als auch von Säugetieren gefressen und der Wirkstoff gelangt über den Magen (ohne vorzeitige Freigabe) in den Darm. Dort kommt es zur Freigabe des Wirkstoffes. The granulation is carried out with a perforated disc granulator from Erweka. The granules is air dried. The granulate is then coated. The cover comes with Using the fluidized bed process (Wurster attachment). We do this Fluid bed granulator Uni-Glatt from Glatt is used. As an inner coating is a Mixture of 20 g triacetin, 0.5 g Tween 80 and 3 parts defoamer in 200 ml water stirred in. The above suspension is stirred into 500 g of Eudragit RS30 D. The Coating time is 60 minutes. The supply air temperature is 45 ° C to ensure the fastest possible To achieve drying. The dosing pump works with an average of 0.8 ml / min. For the outer coating is a mixture of 60 g Eudragit S on 400 g isoprop./acetone (ratio 1: 1) used. The coating time is 100 min. The supply and exhaust air temperature is also here at 45 ° C. The dosing pump works with an average of 0.8-2 ml / min. As a perforated disc Size B used to achieve optimal swirling. The granules are eaten by both fish and mammals and the active ingredient gets through the Stomach (without early release) in the intestine. The active ingredient is released there.
Es wird eine erste Pulvermischung aus 350 g Kartoffelstärke und 150 g Laktose durch Verreibung in einem Mörser hergestellt. In 75 ml destilliertes Wasser werden 15 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon, BASF) und 25 g Chloramphenicol eingearbeitet.A first powder mixture of 350 g potato starch and 150 g lactose is obtained by trituration made in a mortar. 15 g of polyvinylpyrrolidone are added to 75 ml of distilled water (Kollidon, BASF) and 25 g chloramphenicol incorporated.
Die Granulierung erfolgt mit einem Lochscheibengranulator der Firma Erweka AR 400 (Frankfurt/M, BRD). Das Granulat wird an der Luft getrocknet. Anschließend wird das Granulat überzogen. Der Überzug wird mit Hilfe des Wirbelschichtverfahrens (Wurster-Aufsatz) durchgeführt. Hierzu wir ein Wirbelschichtgranulator Uni-Glatt der Firma Glatt (Weimar, BRD) verwendet. Als innerer Überzug wird ein Mischung aus 20 g Triacetin, 0,5 g Tween 80 und 3 Anteilen Entschäumer in 200 ml Wasser eingerührt. Oben genannte Suspension wird in 500 g Eudragit RS30 D (Röhm Pharma, Darmstadt, BRD) eingerührt. Die Überzugszeit liegt bei 60 min. Die Zulufttemperatur liegt bei 45°C, um eine möglichst schnelle Trocknung zu erreichen. Die Dosierpumpe arbeitet durchschnittlich mit 0.8 ml/min. Für den äußeren Überzug wird ein Gemisch aus 60 g Eudragit S auf 400 g Isoprop./Aceton (Verhältnis 1 : 1) verwendet. Die Überzugszeit beträgt 100 min. Auch hier liegt die Zu- und Ablufttemperatur bei 45°C. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich 0.8-2 ml/min. Als Lochscheibe wird die Größe B verwendet, um eine optimale Verwirbelung zu erreichen. Die Granulatkörner werden sowohl von Fischen als auch von Säugetieren gefressen und der Wirkstoff gelangt über den Magen (ohne vorzeitige Freigabe) in den Darm. Dort kommt es zur Freigabe des Wirkstoffes.The granulation is carried out with a perforated disc granulator from Erweka AR 400 (Frankfurt / M, FRG). The granules are air dried. Then the granules overdrawn. The coating is made using the fluidized bed process (Wurster attachment) carried out. We use a Uni-Glatt fluidized bed granulator from Glatt (Weimar, Germany) used. A mixture of 20 g triacetin, 0.5 g Tween 80 and 3 is used as the inner coating Proportion of defoamer stirred into 200 ml of water. The above suspension is in 500 g Eudragit RS30 D (Röhm Pharma, Darmstadt, Germany) stirred in. The coating time is 60 minutes. The supply air temperature is 45 ° C in order to achieve the fastest possible drying. The Dosing pump works on average with 0.8 ml / min. For the outer coating is a Mixture of 60 g Eudragit S on 400 g isoprop./acetone (ratio 1: 1) was used. The Coating time is 100 min. Here, too, the supply and exhaust air temperature is 45 ° C. The Dosing pump works with an average of 0.8-2 ml / min. The size B used to achieve optimal swirling. The granules are both from Fish as well as eaten by mammals and the active ingredient reaches the stomach (without premature release) in the intestine. The active ingredient is released there.
Es wird eine erste Pulvermischung aus 175 g Kartoffelstärke und 75 g Laktose durch Verreibung in einem Mörser hergestellt. In 45 g destilliertes Wasser werden 45 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon, BASF) und 700 mg eines 2%igen TGE-Virussuspension gelöst. Entsprechend den Untersuchungen zur Wirksamkeit beträgt der Virustiter in der TGE-Oralvaccine 10 4-10 5 (KID50). Die Granulierung erfolgt mit einem Lochscheibengranulator der Firma Erweka AR 400. Das Granulat wird an der Luft getrocknet. Anschließend wird das Granulat überzogen.A first powder mixture is made from 175 g potato starch and 75 g lactose by trituration in a mortar. 45 g of polyvinylpyrrolidone (Kollidon, BASF) and 700 mg of a 2% TGE virus suspension are dissolved in 45 g of distilled water. According to the studies on efficacy, the virus titer in the TGE oral vaccine is 10 4 - 10 5 (KID 50 ). The granulation is carried out with a perforated disc granulator from Erweka AR 400 . The granules are air dried. The granulate is then coated.
Der Überzug wird mit Hilfe des Wirbelschichtverfahrens(Wurster-Aufsatz) durchgeführt. Hierzu wird ein Wirbelschichtgranulator der Firma Glatt verwendet. Als innerer Überzug wird ein Copolymer aus Acrylaten verwendet (Präparat 4110 D, Röhm Pharma, Darmstadt). Es handelt sich hierbei um eine wäßrige Dispersion, damit keine Zerstörung des Lebendimpfstoffes erfolgt. Die Überzugsmenge beträgt 200 ml. Die Überzugszeit liegt bei 60 min. Die Zulufttemperatur liegt bei 22°C, um die Viren nicht abzutöten. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich mit 0.8 ml/min. Als Lochscheibe wird die Größe B verwendet, um eine optimale Verwirbelung zu erreichen. Für den äußeren Überzug wird ein Gemisch aus 60 g Eudragit S auf 200 g Isoprop./Aceton (Verhältnis 1 : 1) verwendet. Die Überzugszeit beträgt 100 min. Auch hier liegt die Zu- und Ablufttemperatur bei 22°C. Die Dosierpumpe arbeitet mit durchschnittlich 0.8-2 ml/min. Als Lochscheibe wird die Größe B verwendet, um eine optimale Verwirbelung zu erreichen. Die Granulatkörner werden ins Trinkwasser von Schweinen gegeben. Diese nehmen den Impfstoff beim Saufen auf. The coating is carried out using the fluidized bed process (Wurster attachment). A fluidized bed granulator from Glatt is used for this. A copolymer of acrylates is used as the inner coating (preparation 4110 D, Röhm Pharma, Darmstadt). It is an aqueous dispersion so that there is no destruction of the live vaccine. The coating amount is 200 ml. The coating time is 60 minutes. The supply air temperature is 22 ° C so as not to kill the viruses. The dosing pump works with an average of 0.8 ml / min. Size B is used as a perforated disc in order to achieve optimal swirling. A mixture of 60 g Eudragit S on 200 g isoprop./acetone (ratio 1: 1) is used for the outer coating. The coating time is 100 min. The supply and exhaust air temperature is also 22 ° C here. The dosing pump works with an average of 0.8-2 ml / min. Size B is used as a perforated disc in order to achieve optimal swirling. The granules are added to the drinking water of pigs. These take up the vaccine while drinking.
Abb. 1 Arzneiform bestehend aus einer äußeren Hülle, die im neutralen und basischen Bereich unlöslich ist, jedoch quellend und säurelabil. Die innere Hülle ist säurestabil, aber im neutralen und basischen Bereich löslich. Fig. 1 Dosage form consisting of an outer shell, which is insoluble in the neutral and basic range, but swelling and acid-labile. The inner shell is acid-stable, but soluble in the neutral and basic area.
Abb. 2 Arzneiform bestehend aus einer äußeren Hülle, die im neutralen und basischen Bereich retardierend (verzögerte Freigabe) jedoch quellend ist. Die innere Hülle ist säurestabil, aber im neutralen und basischen Bereich löslich. Fig. 2 Dosage form consisting of an outer shell, which is retarding (delayed release) in the neutral and basic area, but swelling. The inner shell is acid-stable, but soluble in the neutral and basic area.
Abb. 3 Arzneiform bestehend aus der äußeren Hülle, die im neutralen und basischen Bereich unlöslich, jedoch quellend ist. Im Inneren befindet sich eine Matrix, die eine Verzögerung bzw. einen Schutz vor der Säure gewährleistet. Fig. 3 Dosage form consisting of the outer shell, which is insoluble in the neutral and basic area, but swelling. Inside there is a matrix that ensures a delay or protection against the acid.
Abb. 4 Arzneiform bestehend aus der äußeren Hülle, die im neutralen und basischen Bereich unlöslich, jedoch quellend ist. Im Inneren befindet sich neben der Pulvermischung und dem Wirkstoff ein basischer Ionenaustauscher (Resinate), der eine vorzeitige Freigabe im sauren Milieu verhindert. Fig. 4 Dosage form consisting of the outer shell, which is insoluble in the neutral and basic area, but swelling. Inside, in addition to the powder mixture and the active ingredient, there is a basic ion exchanger (resinate), which prevents premature release in an acidic environment.
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