DE3046559A1 - Im colon zerfallende tabletten und ihre herstellung - Google Patents

Im colon zerfallende tabletten und ihre herstellung

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DE3046559A1 DE19803046559 DE3046559A DE3046559A1 DE 3046559 A1 DE3046559 A1 DE 3046559A1 DE 19803046559 DE19803046559 DE 19803046559 DE 3046559 A DE3046559 A DE 3046559A DE 3046559 A1 DE3046559 A1 DE 3046559A1
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Description

ROUSSEL-UCLAF 75oo7 Paris
Frankreich
Im Colon zerfallende Tabletten und ihre
Herstellung
Die Erfindung betrifft im Colon zerfallende Tabletten sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Unter im Colon zerfallenden Tabletten werden hierbei Tabletten verstanden, deren Kern den Wirkstoff enthält und spezifisch im Colonbereich freigesetzt wird.
Aus der FR-PS 1 591 602 sind bereits pharmazeutische Dosierformen zur oralen Verabreichung bekannt, bei denen der Wirkstoff im wesentlichen vor dem Angriff der Verdauungtjsäfte des Magens und des Dünndarmbereichs geschützt bleibt und praktisch in seiner Gesamtmenge erst im Colon freigesetzt wird. Bei diesen pharmazeutischen Dosierformen liegt der Wirkstoff feinverteilt und in mit einem Harz überzogener Form vor.
Diese pharmazeutischen Formen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf. Die Dauer der Magen-Darm-Passage
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hängt sehr stark vom jeweiligen Individuum sowie von Art und Menge der eingenommenen Mahlzeiten ab und kann von etwa 12 Stunden bis zu über 24 Stunden betragen. Da die Auflösung des Harzes, mit dem der Wirkstoff ummantelt ist, proportional zur Zeit erfolgt, ist die Freisetzung des Wirkstoffs im Colonbereich nur sehr unbestimmt und nicht quantitativ. Darüber hinaus läßt sich nur schwierig ein gleichmäßiger Überzug des Wirkstoffs realisieren.
Es wurde daher versucht, einen anderen Mechanismus als einfache Auflösung aufzufinden, der eine vollständige Spezifität der Freisetzung des Wirkstoffs im Colonbereich ermöglicht.
Es ist bekannt, daß der Verdauungstrakt des Menschen keine spezifischen Enzyme aufweist, die die Verdauung von Cellulose ermöglichen; im Gegensatz dazu besitzen jedoch im Colonbereich des Menschen existierende Bakterien die Fähigkeit zum Celluloseabbau.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, neuartige Tabletten anzugeben, die im Colon zerfallen.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die erfindungsgemäßen, im Colon zerfallenden Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Kern bestehen, der den Wirkstoff enthält und der aufeinanderfolgend überzogen ist mit:
a) einer ersten Überzugsschicht aus einem filmbildenden, in neutralem oder alkalischem Milieu nicht
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veränderlichen Material und mikrokristalliner Cellulose
und
b) einer zweiten Überzugsschicht aus einem Überzugsmittel für den Darmbereich.
Als mikrokristalline Cellulose eignen sich beispielsweise handelsübliche Produkte, ZB Rehocel (Rettenmaier), Avicel PH (American Viscose Division), Avicel RC (Lehmann und Voss) oder Lintenspulver LH (Rettenmaier).
Als Überzugsmittel für den Darmbereich können beispielsweise Celluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Benzophenylsalicylat, Celluloseacetosuccinat oder Styrol-Maleinsäure-Copolymere verwendet werden.
Zur Erzielung ausreichend dünner und fester Überzugsfilme können die Überzugsschichten vorteilhaft ferner einen oder mehrere Weichmacher enthalten, beispielsweise Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Propylenglycol oder Rizinusöl.
Die erfindungsgemäßen Tabletten sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß die erste Überzugsschicht 0,5 bis 10 Gew.-% der Kernmasse beträgt und zu 30 bis 80 % aus mikrokristalliner Cellulose besteht.
Zu den in neutralem oder alkalischem Milieu nicht veränderlichen filmbildenden Materialien gehört vorzugsweise Äthy!cellulose.
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Zu den Überzugsmittel für den Darmbereich, die sich in der zweiten Überzugsschicht befinden können, gehört insbesondere Celluloseacetylphthalat.
Die erfindungsgemäßen Tabletten sind ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmittel für den Darmbereich in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Kernmasse vorliegt.
Als Weichmacher werden vorzugsweise Diäthylphthalat, Dibutylphthalat und/oder Propylenglycol eingesetzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen, im Colon zerfallenden Tabletten, das gekennzeichnet ist durch
- Aufsprühen einer Lösung eines in neutralem oder alkalischem Milieu unveränderlichen, filmbildenden Materials und von mikrokristalliner Cellulose sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch auf den Wirkstoff enthaltende Tablettenkerne,
- Trocknen,
- Aufsprühen einer Lösung eines Überzugsmittels für den Darmbereich sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
und
- Trocknung.
Das filmbildende Mittel sowie gegebenenfalls die Weichmacher werden nach an sich bekannten Verfahren
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beispielsweise in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Aceton, Äthylacetat, Äthylenchlorid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel gelöst.
Das überziehen kann in einer Turbine oder durch Aufsprühen auf die Tabletten in Suspension in Luft, jedoch vorzugsweise in einer Turbine, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten führen zu einer Retardwirkung des Wirkstoffs sowie zur lokalen Frei-Setzung und Wirkung im Colonbereich. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Tabletten insbesondere zur Erzielung einer zeitlich protrahierten Wirkung bei Arzneimitteln wie Barbituraten, Amphetamin
oder etwa Analgetika wie Acetylsalicylsäure von besonderem Interesse.
Die lokale Wirksamkeit im Colonbereich wird ferner in zahlreichen Fällen therapeutisch angestrebt, beispielsweise bei der Behandlung bestimmter Infektionen mit Parasiten wie Amöbenerkrankungen des Colons.
Zu den Arzneimitte!wirkstoffen der erfindungsgemäßen Tabletten gehören insbesondere Substanzen, bei denen eine Retardwirkung erwünscht ist, sowie Substanzen, bei denen eine lokale Wirkung angestrebt wird, beispielsweise Cortic^ide, entzündungshemmende Mittel, antibakterielle Mittel und Antibiotika.
Dem Fachmann ist geläufig, daß der Kern der erfindungsgemäßen Tabletten sowie die Überzugsschichten auch übliche Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe oder Verdünnungsmittel und die Überzugsschichten zB Farbstoffe oder zum Lichtschutz des Wirkstoffs geeignete Sub-
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stanzen enthalten können.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Beispiel 1; Herstellung von Neomycintabletten
In eine Glasturbine werden bei einer Drehzahl von 30 U/min 500 Tablettenkerne zu 400 mg mit einem Gehalt von 200 mg Neomycinsulfat eingebracht, die danach 40 min unter einem Druck von 0,3 bar bei Raumtemperatur mit 22,5 ml einer Xthylcelluloselösung besprüht werden.
Die Lösung enthält:
Äthylcellulose 60 g
Dibutylphthalat 25 g
Propylenglycol 15g
Isopropanol 650 ml
Äthanol 650 ml,
sowie ferner darin eingebracht mikrokristalline Cellulose
Avicel PH 101 1,25 g.
Nach Trocknen über Nacht im Vakuum werden so 500 ummantelte Tablettenkerne mit einem mittleren Gewicht von 403 mg erhalten, die anschließend 1 h unter einem Druck von 0,1 bar bei Raumtemperatur mit 320 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung besprüht werden:
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Celluloseacetylphthalat 50 g Diäthylphthalat 5 g
Isopropanol 500 ml
Äthylacetat 500 ml.
Anschließend wird nochmals eine Nacht im Vakuum getrocknet, worauf 500 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 428 mg erhalten werden.
Beispiel 2: Herstellung von Prednisolontabletten
In eine gläserne Turbine werden bei 40 U/min 500 Tablettenkerne von 398 mg Gewicht mit einem eingestellten Gehalt von 5 mg Prednisolon eingebracht und 35 min unter einem Druck von 0,2 bar bei Raumtemperatur mit 45 ml einer Äthylcelluloselösung folgender Zusammensetzung besprüht:
Äthylcellulose 60 g
Dibutylphthalat 25 g
Propylenglycol 15 g
Isopropanol 650 ml
Äthanol 650 ml.
Die Lösung enthält ferner 5 g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101), worauf 45 ml eines Gemischs gleicher Teile Isopropanol und Äthanol zugegeben wird; nach teilweiser Trocknung an der Luft wird eine Nacht im Vakuum trocknen gelassen.
Auf diese Weise werden 500 ummantelte Tabletten-
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kerne mit einem mittleren Gewicht von 411 mg erhalten, die anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur unter einem Druck von 0,1 bar unter dauernder Trocknung mit Luft mit 320 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung besprüht werden:
Celluloseacetylphthalat Diallylphthalat Isopropanol Äthylacetat
50 g 5 g
500 ml 500 ml.
Nach nochmaliger Trocknung über Nacht im Vakuum werden 500 ummantelte Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 444 mg erhalten.
Beispiele 3 bis 7; Herstellung von Bariumsulfattabletten
Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei die Tablettenkerne ein mittleres Gewicht von 398 mg aufweisen und 100 mg Bariumsulfat enthalten.
Äthylcellulose-
lösung (ml)		 Beispiele 3 4 5 6 7
mikrokristalline
Cellulose (g)		 29,8
2,72		 34,2 37/0 40,3 44,2
Isopropanol-Äthanol-
Gemisch (ml)		 29,8 2,87 2,90
37,0		 3
40,3		 3
Endgewicht der
Tablette (mg)		 444 34,2 438 440 44,2
438 434
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Klinische Untersuchung:
A) Vorgenommene Untersuchungen
Das Zerfallsverhalten der Tabletten der Beispiele 3 bis 7 wurde humanmedizinisch untersucht. Die verwendeten Tabletten enthielten Bariumsulfat und waren daher durch Rontgenuntersuchung sichtbar.
Der Patient nahm zusammen mit dem Abendessen (19.30 Uhr) sowie am nächsten Morgen mit dem Frühstück (7.00 bis 8.00 Uhr) jeweils eine Tablette ein, dh insgesamt 2 Tabletten.
Zwischen 14.00 und 15.00 Uhr, dh etwa 19 bzw 7 h nach der oralen Einnahme, wurde eine Röntgenaufnahme des Abdomens gemacht.
Dabei wurde festgestellt:
1. Der Zerfallszustand der Tabletten, der wie folgt ausgedrückt wurde:
- Ganz bei Tabletten, deren Kontur und Dichte unverändert waren,
- angedaut bei in ihrer Dichte und der Kontur leicht veränderten Tabletten,
- leer bei Tabletten, bei denen nur mehr die Hülle feststellbar wa,r,
und
~ zerfallen bei nicht mehr sichtbaren Tabletten.
Da keiner der Patienten unter einer diarrhöischen Erkrankung litt, die die Motilität im Colonbereich beeinflußte,
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waren die nicht sichtbaren Tabletten wirklich zerfallen und nicht einfach beim Stuhlgang ausgeschieden.
2. Der Ort der Tabletten gibt das Organ an, in dem sie sichtbar waren. Drei Tabletten wurden im Magen, mehrere im Dünndarm bzw im Dickdarm festgestellt,
B) Ergebnisse
Die Ergebnisse werden im Sinne der obigen Untersuchungen und Klassifizierung angegeben.
Ergebnisse Tabletten von Beispiel 3
1. Tablette Zustand Lokalisation
2. Tablette Zustand Lokalisation
Versuchs-
zerfallen
person Nr.1
2 zerfallen
3 zerfallen
4 zerfallen
5 zerfallen
6 zerfallen
7 zerfallen
8 zerfallen
9 zerfallen
Caecum
rechte Plexur des Colons
ganz
ganz zerfallen zerfallen zerfallen zerfallen zerfallen ganz Magen
rechte Flexur ganz des Colons
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Tabletten von Beispiel 4
1. Tablette 2. Tablette
Zustand Lokalisation Zustand Lokalisation
Versuchsperson Nr.10 zerfallen zerfallen
11 zerfallen zerfallen
12 zerfallen zerfallen
13 zerfallen zerfallen
14 zerfallen ganz Dünndarm
15 zerfallen ganz Dünndarm
16 zerfallen ganz Dünndarm
17 zerfallen zerfallen
„ ο , Dünndarm
18 leer Caecum ganz
Tabletten von Beispiel 5
1. Tablette 2. Tablette
Zustand Lokalisation Zustand Lokalisation
Versuchs *~
person Nr.19 zerfallen zerfallen
20 zerfallen zerfallen
21 zerfallen aanz rechte Flexur
21 zer£alien 5anz des colons
22 zerfallen ganz Caecum
23 ^rfall^n aanz rechte Flexur IS zerfallen ganz deg Colons
24 zerfallen ganz rechte Flexur
des Colons
25 zerfallen zerfallen
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Tabletten von Beispiel 6
1. Tablette Zustand Lokalisation
2. Tablette Zustand Lokalisation
Versuchsperson Nr.26 angedaut
27 zerfallen
28 zerfallen
29 zerfallen
30 leer
31 zerfallen
32 leer
Caecum
rechte Flexur
des Coloms
rechte Flexur
des Coloms
ganz
ganz ganz
zerfallen ganz
zerfallen ganz
Dünndarm
Dünndarm Dünndarm
Dünndarm
Dünndarm
Tabletten von Beispiel 7
1. Tablette Zustand Lokalisation
2. Tablette Zustand Lokalisation
Versuchsperson Nr.33 zerfallen
34 zerfallen
35 zerfallen 3g zerfallen
37 zerfallen
38 zerfallen
39 leer
40 zerfallen
41 zerfallen
rechte Flexur
des Colons
angedaut
zerfallen ganz
ganz ganz ganz ganz
zerfallen zerfallen
Dünndarm
Dünndarm
Magen
rechte Flexur des Colons
Magen Caecum
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Claims (9)

Ansprüche
1. Im Colon zerfallende Tabletten,
gekennzeichnet durch
einen Tablettenkern mit dem Wirkstoff, der aufeinanderfolgend überzogen ist mit
a) einer ersten Überzugsschicht aus einem filmbildenden, in neutralem oder alkalischem Milieu nicht veränderlichen Material und mikrokristalliner Cellulose
und
b) einer zweiten Überzugsschicht aus einem überzugsmittel für den Darmbereich.
2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Überzugsschichten ferner einen oder mehrere Weichmacher enthält.
3. Tabletten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Überzugsschicht 0,5 bis 10 Gew.-% des Kerngewichts beträgt und zu 30 bis 80 % aus mikrokristalliner Cellulose besteht.
4. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Äthylcellulose als filmbildendes Material.
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ORIGINAL INSPECTED
5. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch Celluloseacetylphthalat als überzugsmittel für den Darmbereich.
6. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet/ daß das überzugsmittel für den Darmbereich 2 bis 10 Gew.-% des Kerngewichts beträgt.
7. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch Diäthylphthalat/ Dibutylphthalat und/oder Propylenglycol als Weichmacher.
8. Verfahren zur Herstellung der Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
gekennzeichnet durch
- Aufsprühen einer Lösung eines in neutralem oder alkalischem Milieu unveränderlichen, filmbildenden Materials und von mikrokristalliner Cellulose sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch auf den Wirkstoff enthaltende Tablettenkerne,
- Trocknen,
- Aufsprühen einer Lösung eines Überzugsmittels für den Dannbereich sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
und
- Trocknung.
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9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ummantelung der Tabletten in einer Turbine vorgenommen wird.
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