DE3439722C2

DE3439722C2 - Osmotische Kapsel

Info

Publication number: DE3439722C2
Application number: DE3439722A
Authority: DE
Inventors: Joseph C Deters; Felix Theeuwes; Kevin J Mullins
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1984-10-30
Publication date: 2001-10-18
Anticipated expiration: 2004-10-31
Also published as: IT8467905A0; GB2148712B; CH663352A5; IT8467905A1; ES282407U; FR2554001A1; GB2148712A; IT8453802V0; FR2554001B1; DE3439722A1; CA1238543A; ES282407Y; IT1179118B; GB8413752D0; JPH0155242B2; US4627850A; JPS60103959A

Description

Die Erfindung betrifft eine osmotische Kapsel, insbeson dere eine osmotische Kapsel, umfassend eine Wand, die eine einen Wirkstoff enthaltende Kammer einschließt (umkapselt).

Kapseln sind eine Dosisform, bei der ein Wirkstoff inner halb einer Wand eingeschlossen ist. Kapseln stellen ein übliches Mittel zur Verabreichung eines Wirkstoffs und zwar verschreibungspflichtiger als auch frei verkäuflicher Wirkstoffe dar und werden verbreitet angewandt in Kranken häusern, Heimen und bei anderen Gelegenheiten. Kapseln erfreuen sich dieser Beliebtheit, da sie geschmacklos, im wesentlichen unschädlich und leicht verabreichbar bzw. ein nehmbar sind und leicht ohne große Vorbereitungen oder in großer Zahl gefüllt werden können. Außerdem finden es manche Verbraucher leichter, Kapseln zu schlucken als andere Dosierungsformen.

Während diese Vorteile und Vorzüge dazu geführt haben, daß Kapseln laufend angenommen werden, sind bestimmte Nach teile mit Kapseln verbunden. Zum Beispiel geben Kapseln ihren gesamten Wirkstoff sofort an die Anwendungsumgebung ab mit der Folge, daß die Konzentration an Wirkstoff zu Anfang hoch ist und später absinkt oder gar kein Wirkstoff vorhanden ist bis die nächste Kapsel eingenommen wird. Für viele Wirkstoffe kann diese Form der Verabreichung uner wünschte Wirkungen haben, besonders wenn der Wirkstoff einen geringen therapeutischen Index besitzt und nicht ge eignet ist für mit der Zeit schwankende Verabreichungs geschwindigkeiten. Ein anderer Nachteil, der mit Kapseln verbunden ist, besteht darin, daß sie nur schlecht geeig net sind zu Verabreichung von Wirkstoffen mit kurzen bio logischen Halbwertszeiten und das führt dazu, daß eine große Zahl von Wirkstoffen einschließlich biochemischen Mitteln für Säugetiere, natürlichen Hormonen, humoralen Fak toren und ähnliche nicht in Form von Kapseln verabreicht werden können.

Ein weiterer Nachteil, der mit Kapseln verbunden ist, be steht darin, daß sie den Wirkstoff sofort freisetzen sowie in den damit verbundenen nachteiligen Wirkung. Aufgrund dieser Tatsache müssen Kapseln häufig angewandt werden und dies führt oft dazu, daß der Patient das vorgeschriebene Dosierungsschema nicht einhält. Derartige Fehler führen zu einer geringen therapeutischen Wirksamkeit und möglicherweise zu toxischen Nebenwirkungen. Diese zuletzt genannten Ne benwirkungen können auftreten, wenn Patienten ihre Dosis ver doppeln oder verdreifachen, um vorher weggelassene Dosen nach zuholen. Eine derartige fehlerhafte Verabreichung, die bei der Verwendung von Kapseln auftritt, ist ein übliches und weitge hend vernachlässigtes Problem.

Die US-PS 4 256 108 betrifft eine osmotische Abgabevorrichtung, umfassend eine semipermeable Schicht, die laminiert ist mit ei ner mikroporösen Schicht. Beide Schichten sind hydrophob und bilden somit ein hydrophobes Laminat. Die Abgabevorrichtung dieser US-PS betreffen übliche Tabletten, Pflaster und Supposi torien.

Für den Fachmann ist im Hinblick auf diese Ausführungen klar, daß, wenn eine osmotische Kapsel zur Verfügung stünde, die die se bekannten Nachteile nicht besitzt, eine solche osmotische Kapsel einen erheblichen praktischen Wert besitzen würde und zu einem Fortschritt auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirk stoffen führen würde. Durch die Erfindung wird ein Fortschritt auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirkstoffen erzielt, indem ein Abgabesystem zur Verfügung gestellt wird in Form einer os motischen Kapsel, um die günstigen Wirkungen des Wirkstoffs zu optimieren. Mit Hilfe der osmotischen Kapseln wird der Wirk stoff mit einer vorbestimmten geregelten Geschwindigkeit über einen vorgeschriebenen Zeitraum verabreicht. Die osmotische Kapsel führt zu einer kontinuierlichen Steuerung der Verabrei chung des Wirkstoffs und diese Steuerung wird über einen länge ren Zeitraum aufrechterhalten.

Diese Kapsel wird im Patentanspruch 1 näher beschrieben.

Es ist daher Gegenstand der Erfindung, ein Abgabesystem in Form einer osmotischen Kapsel zur Abgabe eines Wirkstoffs mit ge steuerter Geschwindigkeit über längere Zeit zu entwickeln, was zu einer Verbesserung und einem Fortschritt bei der Verabrei chung von Wirkstoffen führt. Die Kapsel kann irgendeine flüssi ge Wirkstoffzubereitung enthalten einschließlich Lösungen, Ölen, Emulsionen, Solen und Suspensionen, und kann den Wirk stoff mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum abgeben. Die osmotische Kapsel kann den Wirk stoff auch in Form einer festen pulverförmigen, pulverisierten, feinstteiligen und teilchenförmigen Zubereitung enthalten, die in Gegenwart von in die osmotische Kapsel eingesaugter Flüssigkeit eine Lösung oder Suspension bildet, die aus der osmotischen Kapsel abgegeben wird, wobei die osmotische Kapsel ihre physikalische und chemische Inte grität beibehält. Die Kapsel ist einfach konstruiert und führt zu all den praktischen Vorteilen, die mit der gesteuerten und kontinuierlichen Verabreichung von Wirkstoffen verbunden sind, während die osmotische Kapsel sich über längere Zeit in der Anwendungsumgebung befindet. Die osmotische Kapsel ist beson ders geeignet zur Verabreichung eines Wirkstoffes bzw. Arznei mittels an den Gastrointestinaltrakt, wobei zumindest eine Wand der Kapsel während des gesamten Durchgangs durch den Ga strointestinaltrakt intakt bleibt. In der Kapsel ist eine Arz neimittelzubereitung enthalten, die gegebenenfalls einen phar makologisch verträglichen Träger enthält und die aus der osmo tischen Kapsel mit geeigneter Geschwindigkeit über einen län geren Zeitraum abgegeben wird. Die osmotische Kapsel besitzt eine Wand, bestehend aus einer inneren Schicht aus dem in Was ser quellbaren Material Gelatine, das mit gesteuerter Ge schwindigkeit quillt und eine Arzneimittelzubereitung um schließt, und einer äußeren Schicht aus einem semipermeablen Material, die ihre Form und Stabilität beibehält und die inne re Schicht umschließt.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden beispielhaften Fi guren näher erläutert. Dabei ist:

Fig. 1 eine Ansicht einer Kapsel aus zwei Teilen, umfassend einen Hauptteil und einen teleskopartig darüber schiebbaren und einrastenden Kappenteil,

Fig. 2 eine Ansicht einer Kapsel aus einem Stück, in der ein Wirkstoff eingeschlossen ist,

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kap sel, die die innere Struktur der Kapsel zeigt,

Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kap sel, die eine andere laminierte Wand für die osmotische Kapsel zeigt,

Fig. 5 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kap sel, die die innere Struktur der Kapsel und eine flüssigkeits- undurchlässige Schicht auf zumindest einem Teil der osmoti schen Kapsel zeigt,

Fig. 6 eine Ansicht einer osmotischen Kapsel mit einer ka theterartigen Anordnung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Rezeptorstelle, die sich im Abstand von der osmotischen Kapsel befindet,

Fig. 7 eine graphische Darstellung, die die Abgabemenge pro Zeiteinheit aus einer osmotischen Kapsel zeigt und

Im folgenden werden die Figuren, die nur Beispiele für erfin dungsgemäße Kapseln sind, näher beschrieben. In Fig. 1 besteht die osmotische Kapsel 10 aus zwei Teilen nämlich einem Hauptteil 11 und einem Kappenteil 12. Die osmotische Kapsel 10 der Fig. 1 wird günstigerweise in zwei Teilen her gestellt, wobei ein Teil 12 über den anderen Teil 11 glei ten kann und diesen in Form einer Kappe verschließt. Die Teile der osmotischen Kapsel 11 und 12 umgeben einen inneren Hohlraum, der einen Wirkstoff enthält und schließen ihn vollständig ein (nicht gezeigt).

Fig. 2 zeigt eine osmotische Kapsel 20, bestehend aus einem Körper 21 aus einer Wand 22, die einen inneren Hohlraum ein schließt (nicht gezeigt). Die osmotische Kapsel 20 der Fig. 2 wird bei ihrer Endherstellung als einheitliche osmotische Ein heit gebildet. Das heißt die osmotische Kapsel 20 kann nicht leicht in die einzelnen Teile aufgetrennt werden. Die os motische Kapsel 20 enthält in ihrem Innenraum einen Wirk stoff (nicht gezeigt).

Die osmotische Kapsel 10 der Fig. 1 und die osmotische Kap sel 20 der Fig. 2 besitzen unterschiedliche Formen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind und zwar als os motische hartschalige Kapsel 10, wie in Fig. 1 gezeigt und osmotische weiche Kapsel 20, wie in Fig. 2 gezeigt. Die os motische harte Kapsel besteht aus zwei Teilen, einer Kappe und einem Hauptteil, die nachdem der größere Hauptteil mit einer vorgewählten entsprechenden Wirkstoffzubereitung ge füllt worden ist, zusammengesteckt werden. Das wird erreicht, indem der Kappenteil über den Hauptteil gleitet bzw. teles kopartig darüber geschoben wird, wodurch die Wirkstoffzu bereitung vollständig umschlossen und verkapselt wird. Die harten Kapseln werden hergestellt durch Eintauchen von For men bzw. Zapfen aus korrosionsbeständigem Stahl in ein Bad, enthaltend eine Lösung eines die Kapselwand bildenden Ma terials, wodurch die Form mit dem Material überzogen wird.

Anschließend werden die Formen aus der Lösung herausgezo gen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kap selteile werden von der Form abgestreift und zurechtge schnitten, wobei man einen Teil aus der betreffenden Schicht mit einem inneren Hohlraum erhält. Der darüber greifende Kappenteil, der teleskopartig den die Wirkstoffzubereitung aufnehmenden Hauptteil verschließt, wird auf ähnliche Weise hergestellt. Dann wird die verschlossene und gefüllte osmotische Kapsel mit einer semipermeablen Schicht umschlossen. Die semipermeable Schicht kann auf die Kap selteile 11 und 12 der Fig. 1 aufgebracht werden entweder bevor oder nachdem die Teile 11 und 12 zu der endgültigen Kapsel 10 zusammengesteckt worden sind. Bei einer anderen Ausführungsform können die hartschaligen Kapseln so herge stellt werden, daß jeder Teil ineinander passende Ver schlußringe nahe dem offenen Ende besitzt, die es erlauben, die übergreifende Kappe und den Hauptteil nach dem Füllen mit der Wirkstoffzubereitung zusammenzustecken und festzu halten. Bei dieser Ausführungsform wird ein Paar passender Verschlußringe in dem Kappen- und dem Hauptteil gebildet und diese Ringe ergeben ein Mittel, um die Kapsel fest zusammen zuhalten. Die Kapsel kann manuell mit der Wirkstoffzube reitung gefüllt werden oder sie kann maschinell gefüllt wer den. Bei der Endherstellung, d. h. der letzten Stufe der Her stellung, wird die harte Kapsel mit einer semipermeablen Schicht umgeben, die für den Durchgang von Flüssigkeit durch lässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist, wie später näher erläutert.

Die osmotischen weichschaligen Kapseln, wie sie erfindungs gemäß angewandt werden, können vorzugsweise in ihrer endgül tigen Form aus einem Stück bestehen. Im allgemeinen ist die osmotische weiche Kapsel dicht verschlossen und schließt die Wirkstoffzubereitung ein. Die weiche Kapsel wird nach verschiedenen Verfahren hergestellt einschließlich dem Plat tenverfahren, dem Verfahren mit rotierendem Spritzkopf, dem Verfahren mit hin- und hergehendem Spritzkopf und dem kon tinuierlichen Verfahren. Bei dem Plattenverfahren wird eine Reihe von Formen angewandt. Eine warme Folie aus einem vor her hergestellten die Kapselschicht bildenden Material wird über die untere Form gelegt und die Wirkstoffzubereitung darauf gegossen. Eine zweite Folie aus dem Schicht bilden den Material wird über die Wirkstoffzubereitung gelegt und anschließend die obere Form. Das Formpaar wird unter eine Presse gelegt und ein Druck angewandt mit oder ohne Anwen dung von Wärme auf die Formeinheit, um eine weiche Kapseleinheit zu erhalten. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel ge waschen, um überschüssige Wirkstoffzubereitung vom Äußeren der Kapsel zu entfernen, und die an der Luft getrocknete Kap sel wird mit einer Schicht aus einem semipermeablen Material umschlossen.

Bei dem Rotationsverfahren werden zwei kontinuierliche Filme, aus dem die Kapselschicht bildenden Material zwischen ei nem Paar sich (gegeneinander) drehender Formwalzen und einen Füllkeil (injector wedge) gebracht. Bei dem Verfahren wer den die Kapseln mit Hilfe von zwei gleichzeitigen Arbeits stufen gefüllt und dicht verschlossen. Bei diesem Verfahren werden die Bahnen aus dem die Kapselschicht bildenden Ma terial über Leitrollen zugeführt und dann zwischen dem Füll keil und den Formwalzen nach unten gezogen. Die Wirkstoff zubereitung, die eingekapselt werden soll, fließt durch Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe. Die Pumpe mißt die Wirkstoffzubereitung ab, die durch den Füllkeil in die Fo lien zwischen die Formwalzen gelangt. Die Unterseite des Füllkeils besitzt Öffnungen, die mit den Vertiefungen der Formwalzen übereinstimmen. Die Kapsel ist etwa zur Hälfte geschlos sen, wenn der Druck der eingepumpten Wirkstoffzubereitung die Folie in die Vertiefungen der Formwalzen drückt, wo durch die weichen Kapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch abgeschlossen und aus der Folie bzw. Bahn des die Schicht bildenden Materials ausgestanzt werden. Das dichte Verschließen bzw. Versiegeln der Weichkapseln wird erreicht durch mechanischen Druck auf die Formwalzen und durch Erhitzen der Bahnen des Schicht bildenden Materials durch den Füll keil. Nach der Herstellung werden die mit Wirkstoffzuberei tung gefüllten Kapseln in einem Luftstrom getrocknet und eine semipermeable Schicht darüber aufgebracht mit Hilfe der später beschriebenen Verfahren.

Bei dem Verfahren unter Anwendung eines hin- und hergehenden Spritzkopfs werden die Kapseln hergestellt indem zwei Filme bzw. Bahnen des Kapsel bildenden Materials zwischen einer Reihe verti kaler Formen (Formwalzen) geführt werden. Die Formen bil den, indem sie sich schließen, öffnen und schließen eine kontinuierliche vertikale Platte, die Reihe nach Reihe von Taschen bzw. Vertiefungen über den Film bildet. Die Vertiefungen werden mit Wirkstoffzubereitung gefüllt und indem sie durch die Formen hindurchlaufen werden sie dicht verschlossen, geformt und von dem sich bewegenden Film in Form von Kapseln, die mit Wirkstoffzubereitung gefüllt sind abgetrennt. Eine semipermeable umschließende Schicht wird unter Bildung der osmotischen Weichkapsel (anschließend) aufgebracht. Das kontinuierliche Verfahren stellt ein Her stellungssystem dar, bei dem auch rotierende Formwalzen ver wendet werden, wobei das Verfahren zusätzlich geeignet ist, um Wirkstoff in Form eines trockenen Pulvers in die Weich kapsel einzufüllen außer der Verkapselung von Flüssigkei ten. Die gefüllte weiche Kapsel, die bei dem kontinuierli chen Verfahren entsteht, wird mit einem semipermeablen poly meren Material überzogen, um die osmotische Weichkapsel zu erhalten.

Fig. 3 zeigt eine osmotische Kapsel 30 in aufgeschnittener Form. Die osmotische Kapsel 30 umfaßt eine Wand 31, die eine innere Kammer 32 einschließt und umgibt. Die Wand 31 ist zu mindest teilweise durchlässig für die in der Anwendungsumge bung vorhandene Flüssigkeit und ist im wesentlichen undurch lässig für den Wirkstoff und ähnliches. Die Wand 31 umfaßt ei ne erste Schicht 33, die der Kammer 32 zugekehrt ist und eine zweite Schicht 34, die die Schicht 33 umschließt und in der Fig. 3 der Anwendungsumgebung zugewandt ist. Die Schicht 33 besteht aus Gelatine, die in Gegenwart von wässrigen und bio logischen Flüssigkeiten, die in die Kammer 32 eingesaugt wer den, quillt. Die Schicht 33 kann einen osmotischen Druckgra dienten über die Schicht 34 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Die Schicht 33 ist nicht toxisch und beeinflußt den Inhalt der Kammer 32 nicht nachteilig. Die Schicht 34 besteht aus einer semipermeablen polymeren Masse, die im wesentlichen für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den Durchgang von Wirkstoffen und ähnlichen undurchlässig und nicht toxisch ist und ihre physikalische und chemische Integrität während der Lebenszeit der osmotischen Kapsel beibehält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungs form wird die Schicht 34 hergestellt aus einem Mittel, umfas send ein semipermeables Material, das seine physikalische und chemische Integrität unabhängig vom pH-Wert beibehält und zu mindest, einem anderen schichtbildenden Material, das seine physikalische und chemische Integrität bei einem pH-Wert von 1 bis 3,5 beibehält und in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5 verliert. Die osmotische Kapsel enthält eine os motische Öffnung 37 durch die Wand 31, die die Kammer 32 mit dem Äußeren der osmotischen Kapsel 30 verbindet, um den Wirk stoff 35 an eine Flüssigkeit der Umgebung abzugeben.

Die Kammer 32 enthält eine wirksame Menge des Wirkstoffes 35, der durch Punkte angegeben ist, und bei einer bevorzugten Aus führungsform einen pharmakologisch verträglichen Träger 36 da für, der durch Wellenlinien angegeben ist. Der Wirkstoff 35 kann einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 31 gegen über der äußeren Flüssigkeit erzeugen oder er kann eine be grenzte Löslichkeit besitzen und keinen osmotischen Druckgra dienten über die Wand 31 gegenüber der äußeren Flüssigkeit er zeugen. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform, wenn der Wirkstoff 35 eine begrenzte Löslichkeit besitzt oder wenn er in der in die Kammer 32 eingesaugten Flüssigkeit im wesentli chen unlöslich ist, kann der pharmakologisch verträgliche Trä ger 36 einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 31 ge genüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen, um die hydrodynami sche treibende Kraft zur Abgabe des Wirkstoffs 35 aus der os motischen Kapsel 30 zu erzeugen. Die Kammer 32 kann auch einen pharmazeutischen Träger enthalten, der keinen osmotischen Druckgradienten erzeugt und hydrophob ist. Zusätzlich kann die Kammer 32 ein osmotisches Agens enthalten, das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 31 erzeugt.

Die Wand 31 und die Kammer 32 wirken so, daß sie die Abgabe des Wirkstoffs 35 aus der Kammer 32 mit gesteuerter Geschwin digkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum im wesent lichen sicherstellen. Bei einer Arbeitsweise wird der Wirk stoff 35 abgegeben, indem die hydrophile Gelatineschicht 33 äußere Flüssigkeit über die semipermeable Wand 34 einsaugt und absorbiert, wodurch die Schicht 33 quillt und sich ausdehnt. Indem die Schicht 33 kontinuierlich im Volumen zunimmt und sich in die Kammer 32 ausdehnt, drängt sie den Wirkstoff 35 durch den osmotischen Durchgang 37 mit einer entsprechend ge steuerten Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer anderen Arbeits weise setzt die osmotische Kapsel 30 den Wirkstoff 35 frei, indem Flüssigkeit in die Kammer 32 eingesaugt wird, um ein os motisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindig keit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand 31 und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 31. Die ein gesaugte Flüssigkeit 38 bildet kontinuierlich mit der Wirk stoffzubereitung in der Kapsel eine Lösung oder eine Suspensi on oder eine Emulsion, enthaltend den Wirkstoff 35 und den Träger, oder die eingesaugte Flüssigkeit tritt mit dem Träger oder osmotischen Agens nicht wesentlich in Wechselwirkung wie in Fig. 4 gezeigt, was dazu führt, daß das osmotische Agens 35 osmotisch durch den Durchgang 37 aus der osmotischen Kapsel 30 abgegeben wird. Der Wirkstoff 35 kann durch eine Kombination dieser Arbeitsweisen gleichzeitig mit der osmotischen Aktivi tät in der Kammer 32 abgegeben werden.

Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform der osmotischen Kap sel 30. Die osmotische Kapsel 30 besteht im wesentlichen aus der Wand 31, wobei die Wand 31 die Schicht 33 als erste oder innere Schicht, die Schicht 34 als zweite oder mittlere Schicht und die Schicht 40 als dritte oder äußere Schicht um faßt. Die Schicht 40 ist eine mikroporöse Schicht, die vorher oder in der Anwendungsumgebung gebildet worden ist, wenn die osmotische Kapsel darin angewandt wird. Die mikroporöse Schicht 40 ist mit der semipermeablen Schicht 34 laminiert, wobei die semipermeable Schicht 34 mit der hydrophilen Gelati neschicht 33 laminiert ist. Bei einer Ausführungsform besteht die Schicht 40 aus einem pH-empfindlichen Material, das seine Integrität bei einem pH-Wert bis zu 3,5 beibehält und in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5 verliert. Die Kam mer 32 ist umschlossen von der dreischichtigen Wand. Die Kammer 32 enthält den Wirkstoff 35, pharmazeutisch annehmbaren Träger 36, gegebenenfalls osmoti sches Agens 39, und während der Anwendung eingesaugte Flüssig keit 38. Die osmotische Öffnung 37 steht mit der Kammer 32 und dem Äußeren der osmotischen Kapsel 30 in Verbindung. Bei einer anderen nicht gezeigten Ausführungsform kann eine mikroporöse Schicht mit der hydrophilen Gelatineschicht laminiert sein und eine semipermeable Schicht kann der äußeren Umgebung der An wendung zugewandt sein und mit der mikroporösen Schicht lami niert sein.

Fig. 5 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Bei dieser Ausführungsform ist die osmotische Kapsel 30 teil weise mit einer Schicht 41 überzogen, bestehend aus einem po lymeren Material, das für den Durchgang von Flüssigkeit im we sentlichen undurchlässig ist. Bei diesem polymeren Material handelt es sich um pH-empfindliches Material, welches eine pH- abhängige Stabilität aufweist, und z. B. Magensaft-resistent und darmlöslich ist. Die Schicht 41 wird über die gesamte Kap sel oder über deren unteren oder oberen Bereich aufgebracht durch Eintauchen der Kapsel oder eines Teils der osmotischen Kapsel 30 in eine Lösung, die ein für die Flüssigkeit im we sentlichen undurchlässiges Polymer enthält. Wenn die osmoti sche Kapsel teilweise mit einem flüssigkeitsundurchlässigen Polymer überzogen ist, besteht der Rest der Schicht aus einem für die Flüssigkeit durchlässigen Material. Dieses Überziehen mit dem undurchlässigen Polymer ist besonders geeignet für den Teil der Kapsel, der die Öffnung enthält.

Bei der in Fig. 6 gezeigten Ausführungsform ist die osmotische Kapsel mit einer Leitung oder einem Röhrchen versehen, das in die osmotische Öffnung paßt, um den Wirkstoff an eine Rezep torstelle abzugeben, die sich von der osmotischen Kapsel ent fernt befindet.

Die erfindungsgemäß vorgesehenen osmotischen Kapseln werden vorzugsweise aus geschmacklosen Materialien hergestellt, die auch nicht toxisch für einen biologischen Empfänger sind. Die osmotischen Kapseln können leicht hergestellt werden und kön nen leicht vom Patienten selbst eingenommen werden. Die osmo tische Kapsel kann verschiedene Formen besitzen. Neben der in den Figuren gezeigten länglichen Form kann sie auch rund, oval, rohrförmig und ähnliches sein. Die osmotische Kapsel kann verschiedene Größen entsprechend ihrem Inhalt besitzen. Die erfindungsgemäße osmotische Kapsel kann transparent, farb los oder gefärbt sein, um einem speziellen Produkt ein unter scheidendes Aussehen zu verleihen. Die osmotische Kapsel kann mit Hilfe manueller oder maschineller Füllverfahren gefüllt werden. Die erfindungsgemäße osmotische Kapsel hat zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten, wobei die Verwendung als pharmazeuti sche Kapsel bevorzugt ist. Die pharmazeutischen Anwendungsge biete der osmotischen Kapseln umfassen eine orale Dosierungs form für verschreibungspflichtige oder geschützte oder frei verkäufliche Produkte für Menschen oder Tiere, eine implan tierbare osmotische Kapsel für die in-vivo Anwendung bei Men schen und Tieren und ähnliches. Die osmotische Kapsel kann auch angewandt werden zur Verpackung und Abgabe von Atem lufterfrischern, Parfumes, Badeölen mit Hautarzneimitteln, Sprudelbädern, enthaltend Wirkstoffe, und ähnliches. Die Kap sel kann auch in einer solchen Form und Größe hergestellt wer den, daß sie geeignet ist zur Abgabe eines Wirkstoffs in Strö me, Aquarien, Felder, Fabriken, Reservoirs, Laboreinrichtun gen, Gewächshäuser, Transportmittel, bei der Seefahrt, auf dem militärischen Bereich, in Krankenhäusern, in Tierkliniken, in Heimen, Farmen, Zoos, Krankenräumen, bei chemischen Reaktionen und in anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß osmotische Kapseln hergestellt werden können mit einer Wand, umfassend eine semi permeable Schicht und eine hydrophile Gelatineschicht, die zu sammen als eine einheitliche Wand wirken und mit der Kammer der osmotischen Kapsel zusammenwirken. Die semipermeable Schicht besteht aus einem Material, das das Tier oder einen Wirt nicht nachteilig beeinflußt und die selektiv permeablen Materialien, die zur Herstellung der semipermeablen Schicht angewandt werden, sind nicht abbaubar und in Flüssigkeiten un löslich.

Beispiele für Materialien zur Herstellung der semipermeablen Schicht sind unter anderem semipermeable Homopolymere, semi permeable Polymere und ähnliches. Typische Materialien sind Cellulose-ester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether. Die Cellulosepolymeren besitzen einen Substitutionsgrad, DS, an der Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl von Hydro xylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydrogluko seeinheit vorhanden war und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt ist. Die Anhydroglukoseeinheit kann teilweise oder vollständig substi tuiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbo nat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Typische semipermeable Materialien umfassen solche aus der Gruppe Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose- triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose- triacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä. Beispiel hafte Polymere sind unter anderem Cellulose-acetat, mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Ace tylgehalt von 32 bis 39,9%, Celluose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutions grad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% u. ä. Insbesondere umfassen Cellulosepolymere Cellulose- propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetyl(Propionyl-)gehalt von 39 bis 42%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetyl gehalt von 2,5 bis 3%, einem mittlerem Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyryl gehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellu lose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose- tripalmitat, Cellulose-trioctanoat und Cellulose-tripropio nat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat u. ä., gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Cellulose- acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose- acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose- acetat-heptonat u. ä. Semipermeable Polymere sind in der US-PS 4 077 407 angegeben und können hergestellt werden wie beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325 bis 354, 1964, Interscience Pu blishers, Inc., New York.

Weitere semipermeable Polymere sind unter anderem Acet aldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethylcarbamat, Cel lulose-acetat-methylcarbamat, Cellulose-dimethylamino-acetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semiper meable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv permeable Polymere, die gebildet worden sind durch gleichzeitige Ausfäl lung eines Polyanions und eines Polykations wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 be schrieben, semipermeable Polymere wie sie beschrieben worden sind von Loeb und Sourirajan in der US-PS 3 133 132, semiper meable Polystyrol-Derivate, semipermeables Poly(natriumstyrol sulfonat), semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammonium chlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeits- Permeabilität von 10^-5 bis 10^-1 (cc.mil/cm².h.bar) angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über ei ne semipermeable Wand. Die Polymere sind unter anderem angege ben in US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und in Hand book of Common Polymers von Scott, J. R. und Roff, W. J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Beispielhafte pH-empfindliche Materialien, die ihre Integrität bei einem pH-Wert bis einschließlich 3,5 beibehalten und bei einem höheren pH-Wert verlieren, sind solche, die ihre Inte grität bzw. ihre Formbeständigkeit verlieren durch Lösen, Zer fallen, Hydrolysieren, Solubilisieren oder Auflösen in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5. Solche Materiali en sind enterale, d. h. Magensaft resistente und darmlösliche Materialien. Beispielhafte Materialien für Polymere, die ihre Integrität bei einem pH-Wert von 1,0 bis einschließlich 3,5 behalten, aber bei einem pH-Wert von mehr 3,5 eine Veränderung der Integrität erleiden, sind bestimmte Cellulosecarbonsäure ester und bestimmte Carbonsäureether wie Cellulose-ethyl phthalat, Cellulose-acetat-phthalat, Stärke-acetat-phthalat, Amylose- acetat-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Hy droxybutyl-methylcellulose-phthalat und andere Materialien wie Cellulose-acetat-hexahydrophthalat, Hydroxypropyl-methyl- cellulose-hexahydrophthalat u. ä.

Repräsentativ für andere Polymere und Polymeren-Gemische aus zumindest zwei Bestandteilen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, indem sie ihre Integrität im Bereich von 1,0 bis einschließlich 3,5 beibehalten, aber im pH-Bereich von 3,5 bis 8,0 Änderungen erleiden, sind Polymere wie Schellack, mit Ammoniak behandelter Schellack, mit Formalin behandelte Gelatine, Polyvinyl-acetat-phthalat, Polyvinyl-acetat-hydro genphthalat u. ä. und polymere Mittel wie Gemische aus Hydroxy propyl-methylcellulose-phthalat und mit Ammoniak behandeltem Schellack im Gew.-Verhältnis von 99 : 1, Schellack und mit For malin behandelte Gelatine, Styrol/Maleinsäure-Copolymer und Dibutyl-phthalat, Styrol/Maleinsäure und Polyvinyl-acetat- phthalat-Gemische, Schellack und Stearinsäure-Gemische u. ä. Wenn die Schicht ein semipermeables Polymer und ein pH-emp findliches Material umfaßt, sind die beiden schichtbildenden Bestandteile im Verhältnis von 65 bis 95% semipermeables Ma terial und 5 bis 35% pH-empfindliches Material, bezogen auf das Gewicht, vorhanden.

Bei den zur Herstellung der hydrophilen Schicht angewandten polymeren Materialien handelt es sich um Gelatine-Polymere, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechsel wirkung treten, quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Die Gelatine besitzt somit die Fähig keit, eine deutliche Menge des eingesaugten Wassers in der polymeren Molekularstruktur festzuhalten. Die Polymere quellen oder dehnen sich in einem sehr hohen Maße aus und führen übli cherweise zu einer Volumenzunahme um das 2- bis 50-fache.

Bei den Polymeren, die erfindungsgemäß zur Bildung der hydro philen Schicht geeignet sind, handelt es sich um Gelatine, Ge latine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3,0 mPa.s (15 bis 30 milli-Poises) und einer Bloomfestigkeit bis zu 150 g und Gela tine mit einem Bloomwert von 160 bis 250.

Ein Weichmacher wird gegebenenfalls dem Gelatine-Polymer mit hydrophilen Eigenschaften zugesetzt, um dessen Fließeigen schaften zu verbessern und die Verarbeitbarkeit des Polymers während der Herstellung einer Schicht zu verbessern. Zum Bei spiel kann Glycerin zur Weichmachung der Gelatine verwendet werden. Die Menge von angewandtem Weichmacher beträgt 0,05 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse.

Mikroporöse Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen allgemein vorgebildete mikroporöse po lymere Materialien und polymere Materialien, die eine mikropo röse Struktur in der Anwendungsumgebung bilden können. Die vorgeformten Materialien sind im wesentlichen inert, sie be halten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer des Wirkstoffs bei. Sie können allgemein beschrie ben werden als solche mit einer schwammartigen Erscheinung, die eine Stützstruktur für das Abgabesystem bildet und auch eine Stützstruktur für die mikroskopischen miteinander verbundenen Poren oder Hohlräu me. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich homogen ist, oder sie können an isotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnitts bereich nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierli che Poren sein, die auf beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen, Poren die durch verwundene Gänge gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Form miteinander ver bunden sind, wie gekrümmte, gekrümmt-lineare, willkürlich orientierte, kontinuierliche Poren, gestörte miteinander verbundene Poren und andere poröse Wege, die bei mikroskopi scher Untersuchung erkennbar sind. Allgemein sind mikro poröse Polymere definiert durch die Porengröße, die Anzahl der Poren, die Verdrehung der mikroporösen Gänge und die Porosität, die zusammenhängt mit der Größe und Anzahl der Poren. Die Porengröße eines mikroporösen Polymers kann leicht festgestellt werden durch Messung der beobachteten Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und einer Porengröße von 1 nm (10 Å) bis 100 µm zur Herstellung einer mikroporösen Schicht angewandt wer den. Die Porengröße und andere Parameter, die die mikropo röse Struktur charakterisieren können auch erhalten werden aus Durchflußmessungen, wobei ein Flüssigkeitsstrom J durch eine Druckdifferenz ΔP über die Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsstrom durch eine Schicht mit Poren mit einem gleichmäßigen Radius, die sich durch die Membran hindurch erstrecken und senkrecht zu ihrer Oberfläche stehen, mit einer Fläche A wird angegeben durch die Gleichung 1

in der J das Volumen ist, das pro Zeiteinheit und Flächen einheit hindurchtransportiert wird, wobei die Flächenein heit N Poren des Radius r enthält, η die Viskosität der Flüssigkeit ist und ΔP die Druckdifferenz über die Schicht mit der Dicke Δx. Für diese Art Schicht kann die Anzahl der Poren N aus der Gleichung 2 berechnet werden, in der ε die Porosität, definiert als Verhältnis von Hohlraumvolu men zu Gesamtvolumen der Schicht ist und A der Querschnitts bereich der Schicht, enthaltend N-Poren ist

Der Porenradius berechnet sich dann aus der Gleichung 3

in der J das pro Flächeneinheit aufgrund der Druckdifferenz ΔP über die Schicht hindurchfließende Volumen ist, η, ε und Δx die oben angegebene Bedeutung haben und τ die Ver drehung, definiert als Verhältnis der Länge des Diffusions weges in der Schicht zu der Schichtdicke ist. Gleichungen dieser Art werden diskutiert in Transport Phenomena in Membranes von Lakshminatayanaiah, N., Kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.

Wie in der oben erwähnten Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13 diskutiert, kann die Porosität der Schicht mit Porenradien r ausgedrückt werden in Beziehung auf die Größe des transportierten Moleküls mit einem Radius a, und wenn das Verhältnis von Molekülradius : Porenradius a : r ab nimmt, wird die Schicht in Beziehung auf dieses Molekül porös. Das heißt, wenn das Verhältnis a : r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, ausge drückt durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten, der unter 0,5 sinkt. Mikroporöse Schichten mit einem Reflexions koeffizienten im Bereich von weniger als 1, üblicherweise von 0 bis 0,5 und insbesondere weniger als 0,1 in Be ziehung auf den Wirkstoff, sind geeignet zur Herstellung des Systems. Der Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht bringt und Was serdurchflußmessungen anstellt als Funktion der hydro statischen Druckdifferenz und als Funktion der osmoti schen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff hervorgeru fen wird. Die osmotische Druckdifferenz führt zu einem hydrostatischen Durchfluß und der Reflexionskoeffizient wird angegeben durch die Gleichung 4

Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind beschrie ben in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970; Nature Bd. 214, S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284-288, 1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 536 und in Industrial Processing With Membranes von Lacey R. E. und Loeb, Sidney S. 131 bis 134, 1972, Wiley, Interscience, New York.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Ver fahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen, Kernziehen (nuclear tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wobei sich Lösungsmittel und von der Lösung abscheidet in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind, und anschließendes Härten des Polymers zur Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch kaltes oder heißes Verstrecken bei niedrigen oder hohen Tem peraturen bis Poren entstehen durch Auslaugen eines lösli chen Bestandteils aus einem Polymer mit Hilfe eines geeig neten Lösungsmittels, durch Ionenaustauscherreaktion und durch Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind beschrieben in Synthetic Polymer Membranes, von R. E. Kesting, Kap. 4 und 5, 1971, McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., Bd. 11, Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.

Mikroporöse Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind unter anderem mikroporöse Poly carbonate, bestehend aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wieder kehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt sind durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxylverbindung wie Bisphenol-A, mikroporöses Polyvinyl-chlorid, mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinamid, mikroporöse Mod acrylcopolymere wie solche, die hergestellt worden sind aus Polyvinyl-chlorid 60% und Acrylnitril, Styrol/Acryl säure- und deren Copolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylen sulfongruppen in einer linearen Kette davon ge kennzeichnet sind, halogeniertes Polyvinyliden, Polychlor ether, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines An hydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, pheno lische Polyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten An hydroglukoseeinheiten, die vorzugsweise eine höhere Per meabilität für Wasser und biologische Flüssigkeiten zeigen als die semipermeable Schicht, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikropo röse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Schüttdichte und Materialien wie sie beschrieben sind in US-Ps 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388, GB- PS 1 126 849 und in Chem. Abstr., Bd. 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem Polyuretha ne, vernetzte Polyurethane mit verlängerter Kette, mikroporöse Polyurethane wie sie in der US-PS 3 524 753 beschrieben sind, Polyimide, Polybenzimidazole, Collodium (Cellulosenitrat mit 11% Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion mehrwertiger Kationen in Polyelek trolytsole wie in der US-PS 3 565 259 beschrieben, anisotrope permeable mikroporöse Materialien von ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse Polymere, die hergestellt worden sind durch gleichzeitige Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Polystyrol wie Polyna triumstyrol-sulfonat und Polyvinylbenzyl-trimethyl-ammonium chlorid und die mikroporösen Materialien, die angegeben sind in den US-PS 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.

Mikroporen bildende Materialien die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden, sind ferner solche, bei denen die mi kroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ein Porenbild ner entfernt wird durch Lösen oder Auslaugen unter Bildung der mikroporösen Schicht während der Anwendung des Systems. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt im Rahmen dieser Erfindung halbfeste und viskose Flüssigkeiten.

Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Po renbildner, die geeignet sind, umfassen Porenbildner, die ohne irgendeine chemische Änderung in dem Polymer extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe besitzen eine Größe von etwa 0,1 bis 200 µm und können Alkalisalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat u. ä. sein. Die Erdalkalisalze sind unter anderem Calciumphos phat, Calciumnitrat u. ä. Als Übergangsmetallsalze kommen Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupfer-II- chlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat u. ä. in Frage. Die Porenbildner umfassen auch organische Verbindungen wie Poly saccharide. Als Polysaccharide kommen unter anderem in Frage Zucker wie Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galaktose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit, Lactose, Mono saccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische und aromatische Öle (Alkohole) wie Diole und Polyole beispielswei se mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyglykole, Al kylenglykole, Poly(α-ω)-alkylendiolester oder Alkylenglykole u. ä., wasserlösliche Cellulosepolymere wie Hydroxy-nieder alkylcellulose, Hydroxy-propyl-methylcellulose, Methylcellulo se, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose u. ä., wasser lösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxyme thylcellulose u. ä. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden Kanäle durch die Schicht gebildet. Allgemein ist für die erfindungsgemäßen Zwecke das Polymer ein Vorläufer für eine mikroporöse Schicht, der nach Entfernung des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist, wenn das die Schicht bil dende Polymer mehr als 20 Gew.-% eines Porenbildners enthält. Bei darunter liegenden Konzentrationen verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran.

Der Ausdruck osmotische Öffnung, wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, die Wirkstoff zubereitung aus dem osmotischen System freizusetzen. Der Aus druck umfaßt Durchgänge, Öffnungen, Bohrungen, Löcher u. ä. durch die semipermeable Wand oder durch die laminierte Wand. Der Durchgang kann mechanisch durch Bohren, Laserbohren oder Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfen unter Bildung der Öffnung in der Anwendungsumgebung herge stellt werden. Bei einer Ausführungsform wird der osmoti sche Durchgang in der osmotischen Kapsel in der Anwendungs umgebung hergestellt als Reaktion auf den hydrostatischen Druck, der in der Kapsel entsteht. Bei einer anderen Ausfüh rungsform kann die osmotische Kapsel mit 2 oder mehreren osmotischen Durchgängen hergestellt werden, die sich an einer beliebigen Stelle der osmotischen Kapsel befinden zur Ab gabe des Wirkstoffs, wobei die Kapsel osmotische Eigenschaf ten behält. Die osmotische Öffnung kann auch durch mechani sches Aufbrechen der Schichten während der Anwendung der Kap sel entstehen. Eine genaue Beschreibung von osmotischen Öff nungen und den maximalen und minimalen Dimensionen für eine solche Öffnung sind in den US-PS 3 845 770 und 3916 899 ange geben.

Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungs gemäßen Zwecke angewandt werden können, umfassen anorgani sche und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druck gradienten über eine semipermeable Wand oder eine semiper meable laminierte Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen saugen Flüs sigkeit in das osmotische System ein und machen damit in situ Flüssigkeit zum Einsaugen durch das hydrophile Gelatine- Polymer verfügbar, um dessen Ausdehnung zu verstärken und eine Lösung oder Suspension oder ähnliches, enthaltend den Wirk stoff, für dessen Abgabe aus dem osmotischen System zu bilden. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind als osmotisch wirk same gelöste bzw. lösliche Stoffe oder osmotische Mittel be kannt. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden angewandt, indem sie mit dem Wirkstoff homogen oder heterogen vermischt und in die Kammer des Systems eingebracht werden. Die osmo tisch wirksamen löslichen Stoffe ziehen Flüssigkeit in das Sy stem ein und werden aus dem System gleichzeitig mit dem Trans port des gelösten und/oder ungelösten Wirkstoffs durch die Öffnung an das Äußere des Systems abgegeben. Osmotisch wirksa me lösliche Stoffe, die für die erfindungsgemäßen Zwecke ge eignet sind, sind unter anderem Magnesiumsulfat, Magnesium chlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natri umsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie Raffinose, Saccharose, Glucose, α-d-Lactose-monohydrat und deren Gemische. Die Menge an osmotischem Mittel in der Kammer beträgt im allgemeinen 0,01 bis 35% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht aller in der Kammer vorhandenen Bestandtei le.

Der Ausdruck flüssige Wirkstoffzubereitung wie er hier verwen det wird, bezeichnet einen Wirkstoff, einen Wirkstoff ver mischt mit einem osmotischen Mittel, einen Wirkstoff vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einen Wirk stoff vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem osmotischen Mittel. Der Ausdruck Wirkstoff als sol cher, wie er hier verwendet wird, bedeutet irgendeinen geeig neten Wirkstoff oder eine Verbindung, die aus der osmotischen Kapsel abgegeben werden kann, um ein gutes oder erwünschtes Ergebnis zu erzielen. Die Wirkstoffe umfassen Pesticide, Her bicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, In sekticide, Anti-Oxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumhemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektions mittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Re aktionsteilnehmer, Fermentationsmittel, Sexualsterilisantien, fruchtbarkeitshemmende Stoffe, die Fruchtbarkeit anregende Mittel, Luftreinigungsmittel, Mittel gegen Mikroorganismen und andere Mittel, die an der Anwendungsumgebung eine günsti ge Wirkung ausüben.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Wirkstoff" unter anderem Arzneimittel und der Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Men schen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport- und Land wirtschaftstieren, Labortieren, Fischen, Reptilien und Zoo tieren ausüben. Der Ausdruck physiologisch bedeutet die durch die Verabreichung eines Arzneimittels hervorgerufene Normali sierung bestimmter Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck pharmakologisch bezeichnet Veränderungen in der Reaktion aufgrund des verabreichten Arzneimittels an einen Wirt, Stedman's Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams und Wilkins, Baltimore, MD. Die Bezeichnung Wirkstoffzube reitung, wie sie hier verwendet wird, bezeichnet einen Wirk stoff in der Kammer, gegebenenfalls im Gemisch mit einem os motisch löslichen Stoff und/oder mit einem pharmazeutischen Träger. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt an organische und organische Verbindungen ohne Begrenzung ein schließlich Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven, adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nerven system, die Skelettmuskulatur, die Herzgefäße, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem, synoptische Stellen, Neuro effektor-Verbindungsstellen, das endocrine System, Hormon systeme, immunologische Systeme, Organsysteme, Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, Autocoidsysteme, Ernährungs- und Aus scheidungssysteme, die Hemmung von autocoiden- und Histamin systemen und andere physiologische Systeme wirken. Wirkstoffe, die auf diese Systeme von Lebewesen einwirken, umfassen dämpfende Mittel, β-Blocker, Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psy chische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Mus kelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetica, entzündungs hemende Mittel, Lokalanesthetica, die Muskeln zusammenziehen de Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hor monelle Mittel, Contraceptiva, Sympathomimetica, Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypo glycämica, Ophthalmica (Augenmittel), Elektrolyte, diagnosti sche Mittel, auf die Herzgefäße einwirkende Mittel u. ä.

Die Träger, die vorzugsweise mit dem Wirkstoff in der Kammer vermischt sind, sind pharmakologisch verträgliche Träger, die leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert werden oder sonst für den Organismus eines Warmblüters unschädlich sind. Das für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandte Trägermedium kann anorganisch oder organisch sein und natürlich oder syn thetisch. Beispiele für Träger sind Lösungen, Suspensionen, Flüssigkeiten, miteinander unmischbare Flüssigkeiten, Emul sionen, Sole, Kolloide und Öle. Beispielhafte Träger um fassen flüssige Alkylenglykole wie Ethylenglykol, Diethylen glykol, Triethylenglykol, Ethlyenglykol-monomethylether, flüssige Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200, 300, 400 und höher, Öle pflanzlichen und tierischen Ur sprungs wie Maisöl, Mandelöl, Babassuöl, Eukalyptusöl, Baum wollsamenöl, Palmöl, Erdnußöl, Tungöl, Wallöl, Heringsöl, Mineralöl u. ä. Emulsionen von Rizinusöl in wäßrigen Lösungen von Schweinehautgelatine, Emulsionen von Gummiarabicum, Wasser- und Ethylcellulose, flüssige Glyceryltriester von niedermole kularen Fettsäuren, Öle mit Emulgatoren wie Mono- oder Di glyceride einer Fettsäure, ein Gemisch aus etwa 70 bis etwa 99,9% Propylenglykol und etwa 0,1 bis 30% Glycerin, ein Ge misch aus etwa 70 bis 99,9% Propylenglykol und etwa 0,1 bis 30% Ethanol, ein Gemisch von etwa 80 bis 99 Vol.-% Propylen glykol und etwa 0,1 bis etwa 20 Vol.-% eines Gemisches aus etwa 50 bis 99,9% Ethanol oder Glycerin und 0,1 bis etwa 50% sterilem Wasser, 5% Dextrose in physiologischer Koch salzlösung, Öle im Gemisch mit Polyoxyethylen-sorbitanmono laurat, ein Gemisch aus Erdnußöl und Bienenwachs, Erdnußöl, enthaltend Pectin, Glycerin und Gelatine mit oder ohne Zusatz von Wasser, Glycerin/Ölseifen-Zubereitungen u. ä.

Beispielhafte Arzneimittel, die von der erfindungsgemäßen Kapsel abgegeben werden können, sind Prochlorperazin-edisylat, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamyl amin-hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sul fat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproternol-sulfat, Meth amphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol- chlorid, Methachonil-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropin-sulfat, Methascopolamin-bromide, Iso propamid-iodid, Tridihexethyl-chlorid-Phenformin- hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Oxprenolol- hydrochlorid, Metoprolol-tartrat, Cimetidin-hydro chlorid, Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Prochlor perazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin- maleat, Anisindon, Diphenadion-erythrityl-tetrani trat, Dizoxin, Isofurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol, Allo purinol, Aluminum-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfisoxazol, Erythromycin, progestine, östrogene Mittel, progestative Mittel, Corticosteriode, Hydrocortison, Hydro corticosteron-acetat, Cortison-acetate, Triamcino lone, Methyltesteron, 17β-Ostradiol, Ethinyl-östradiol, Ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, Prednisolon, 17- Hydroxyprogesterone-acetat, 19-Nor-progesterone, Nor gestrel, Norethindon, Norethideron, Progesteron, Nor gesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol, Valproat, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chloropropmazin, Reserpin, Methyl-dopa, Dihydroxyphenylalanin, Pialoyloxyethyl-ester von α-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calcium-gluconat, Eisen-II-lactat, Keto profen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, β-blockierende Mittel, Calciumantagonisten (Calcium-channel blocking drugs) wie Nifedipin, Diltiazen, Verapamil u. ä. Die Wirkstoffe sind bekannt und z. B. angegeben in Pharma ceutical Sciences, herausgegeben von Remington 14. Aufl., 1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, The Drug, The Nurse, Tha Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 von Falconer, et al. Saunder Company, Philadelphia, PA, und Medi cal Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger Wiley-Inter science, New York.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch annehmbare Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln kön nen Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen z. B. quaternäre Ammoniumionen verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls verwendet werden. Auch kann ein Arzneimittel, das wasserun löslich ist in Form eines wasserlöslichen Derivats davon ver wendet werden, um als löslicher Stoff zu dienen und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung wird es durch Enzyme umge wandelt, durch den pH-Wert der Körperflüssigkeiten hydrolysiert oder durch andere metabolische Prozesse wieder in die ur sprüngliche biologisch aktive Form übergeführt. Der Wirk stoff einschließlich dem Arzneimittel kann in der Kammer zu sammen mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel, Gleitmittel und/oder Farbstoff vorhanden sein. Die Menge an Wirkstoff in einer osmotischen Kapsel be trägt im allgemeinen etwa 0,05 ng bis 5 g oder darüber, wobei einzelne Vorrichtungen, d. h. Kapseln beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g u. ä. ent halten. Die osmotische Kapsel kann 1 ×, 2 × oder 3 × täglich verabreicht werden. Der Ausdruck "mit gesteuerter Geschwin digkeit" wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Frei setzung des Wirkstoffs aus der osmotischen Kapsel durch die osmotische Kapsel in einer bestimmten Menge pro Zeiteinheit gesteuert wird. Der Ausdruck "längere Zeit" bedeutet, daß die osmotische Kapsel den Wirkstoff kontinuierlich mindestens 15 min bis zu 750 h lang abgibt.

Beispiele für Kombinationen von Arzneimittel und Träger, die in der osmotischen Kapsel enthalten sein können, sind Acet aminophen in pflanzlichem Öl, Ascorbinsäure in Polysorbat, Ephedrinsulfat in pflanzlichem Öl, Glyceryl-guaicolat in Erd nußöl, Mephensin in Polyethylen-glykol 400, Meprobamat in Polyethylen-glykol 400, Procain-Penicillin G in pflanzlichem Öl, amphoteres Tetracyclin in pflanzlichem Öl, Vitamin A und Vitamin D in Fischöl, Vitamin E in Rapsöl, Theophyllin in Polyethylen-glykol, Östrogen in einem emulgierten Träger, enthaltend Maisöl, Sorbitantrioleat, Polysorbat und Benzyl benzoat u. ä.

Die semipermeable Wand kann auf die den Wirkstoff enthal tende Kapsel aufgebracht werden durch Aufgießen, Formen, Sprü hen oder Eintauchen der Kapsel in das die Wand bildende Ma terial. Ein anderes und derzeit bevorzugtes Verfahren, das zum Aufbringen der Wand angewandt werden kann, besteht im Luft verwirbeln (air suspension procedure). Dieses Verfahren be steht darin, daß man die Massen (Kapseln bzw. Kapselkerne) in einem Luftstrom und einem die Wand bildenden Mittel sus pendiert und stürzt bis die Wand die Kapsel umgibt und über zieht. Das Verfahren wird mit einem anderen eine Schicht bil denden Mittel unter Bildung einer laminierten Wand wieder holt. Das Luftverwirbelungs-Verfahren ist beschrieben in US-PS 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 459, 1979 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Standard verfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Laminate und Schichten geeignet sind, sind unter anderem inerte an organische und organische Lösungsmittel, die die Materialien die Kapsel und die endgültige laminierte Wand nicht nach teilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein solche aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwas serstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Bu tyl-alkohol, Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isoproypl-acetat, n-Butyl-acetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen- glykol-monoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitro propan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropyl-ether, Cyclo hexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetra hydrofuran, Diethylenglykol-dimethyl-ether, Wasser und deren Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Beispiel 1

Eine osmotische Kapsel zur geregelten Abgabe des Wirkstoffs Nifedipin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine pharmazeu tisch annehmbare weiche Kapsel mit einer etwa 0,4 mm starken Wand, die einen inneren Hohlraum umgibt und hergestellt wor den war aus einem Mittel umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser, Titandioxid und einer Spur eines roten Farbstoffes und in de ren Hohlraum eine Arzneimittelzubereitung, umfassend 10 mg Nifedipin, Wasser, Natrium-saccharin, Pfefferminzöl und Poly ethylen-glykol 400 enthalten war, wurde mit einem eine semi permeable Wand bildenden Mittel überzogen. Das die semiper meable Wand bildende Mittel umfaßte 92 Gew.-% Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 36% und 8 Gew.-% Polyethylen-glykol 4000. Das Cellulose-acetat war hergestellt worden durch Ver mischen von Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% mit Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32% im Ver hältnis von 51,3% : 48,7%, bezogen auf das Gewicht.

Die Kapseln wurden in einer Luftverwirbelungs-Vorrichtung überzogen. Die Überzugsmasse umfaßte eine 3%ige Polymerlö sung in Methylenchlorid-Methanol im Verhältnis von 80 : 20 Gew.-%. Die semipermeable Wand, die um die Kapsel herum laminiert war, wog etwa 21 mg und besaß eine Dicke von etwa 0,05 mm. Die Kapsel wurde nach der Entfernung aus der Verwirbelungs- Vorrichtung in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 40°C 48 h ge trocknet. Dann wurde eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,99 mm mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable laminierte Kapselwand gebohrt zur Abgabe des Wirkstoffs aus der osmotischen Kapsel. Die Abgabegeschwindigkeit in mg/h für Nifedipin ist in Fig. 7 angegeben.

Beispiel 2

Eine osmotische therapeutische Kapsel zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe des Arzneimittels Carbochremen-chlor hydrat (Carbochromen-hydrochlorid) wurde folgendermaßen her gestellt: Eine weiche Kapsel mit einer Wand aus Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titandioxid mit einer Dicke von etwa 0,5 mm, die einen geschlossenen inneren Hohl raum umgab und bildete, der 150 mg Carbocremen-chlorhydrat, Erdnußöl, Sojabohnenöl und pflanzliches Öl enthielt, wurde mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die semipermeable Wand wurde hergestellt durch Vermischen von 170 g Cellulose- acetat mit einem Acetylgehalt von 39,4% in 400 ml Methylen chlorid und 400 ml Methanol, das in einer Luftverwirbelungs- Vorrichtung aufgesprüht wurde. Die überzogene Kapsel wurde 72 h bei 35°C getrocknet und dann mit Hilfe eines Laserstrahls eine 0,9 mm große Öffnung durch die semipermeablen Cellulo sewände gebohrt. Die semipermeable Wand besaß eine Dicke von etwa 0,27 mm.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen wie oben angegeben waren mit Ausnahme der folgenden Änderungen: In diesem Beispiel bestand die weiche elastische Kapsel im wesentlichen aus 10 Teilen Gelatine, einem Teil Akazia, 10 Teilen Glycerin und 16 Teilen Wasser jeweils auf das Gewicht bezogen. Die Arznei mittelzubereitung in dem Hohlraum bestand im wesentlichen aus 52 mg Ethosuximid, Polyethylenglykol 400, Gelatine, Glycerin, Wasser und rotem Farbstoff. Die semipermeable Schicht, die mit ihr verbunden die Kapsel umgab, wurde hergestellt aus einer 5%igen Lösung, bestehend im wesentlichen aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%. Der osmotische Durchgang besaß einen Durchmesser von 0,25 mm.

Beispiel 4

Eine osmotische Kapsel wurde entsprechend Beispiel 1 herge stellt. Die Kapselwand bestand im wesentlichen aus Gelatine, Glycerin, Sorbit und Wasser. Die Kapsel enthielt 50000 I.E. Vitamin A in Olivenöl. Die die Kapsel umgebende semiperme able Wand bestand im wesentlichen aus 88% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 12% Sorbit. Der Durch messer des osmotischen Durchgangs betrug etwa 0,2 mm.

Beispiel 5

Eine osmotische Kapsel zur Abgabe von Vitamin E, α-Tocopherol, wurde entsprechend den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die weiche Kapsel enthielt 600 I.E. Vitamin E, ein Antioxi dansgemisch aus butylierte m Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol, gelöst in Benzylalkohol, den Emulgator Poly oxyethylen-sorbitan-monoleat und den Glycerid-glyceryl-tri ester von Capronsäure. Die semipermeable Wand, die unmittel bar um die Kapsel laminiert war, bestand im wesentlichen aus 90% Celluleseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 6% Hydroxypropyl-methylcellulose und 4% Polyethylen-glykol 400.

Der Durchmesser des Durchgangs betrug etwa 0,3 mm. In einem Wasserbad von 37°C gab die osmotische Kapsel im wesentlichen 100% der Vitaminzubereitung ab.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Kapseln kann ein Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel mit gesteuerter Geschwindigkeit an den Magen-Darm-Trakt von Warmblütern abgegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Kapsel umfassen eine äußere semipermea ble Schicht und eine innere weiche Kapsel, die als einheitli che Schicht aus dem nicht toxischen Material Gelatine hergestellt worden ist, das das Arzneimittel nicht nachteilig be einflußt, für die äußere Flüssigkeit und in die Kapsel einge saugte biologische Flüssigkeiten durchlässig ist und quillt und sich anschließend löst oder biologisch abgebaut wird zu unschädlichen Abbauprodukten.

Claims

1. Osmotische Kapsel zur Abgabe einer Wirkstoffzubereitung mit ge steuerter Geschwindigkeit, umfassend

1. eine Wand (31), die eine innere Kammer (32) ein schließt und umgibt, wobei
- 1. 1.1 die Wand (31) eine erste Schicht (33) aus Gelatine aufweist, die der Kammer (32) zugekehrt ist und
- 2. 1.2 eine zweite Schicht (34) aufweist, die die Schicht (33) umschließt, wobei die zweite Schicht (34) aus einer semipermeablen polymeren Masse, die für einen Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang einer Wirkstoffzubereitung im wesentlichen undurchlässig ist, besteht, sowie
2. eine Öffnung (37) durch die erste Schicht (33) und die zweite Schicht (34) vorgesehen ist, die mit der Kammer (32) und dem Äußeren der osmotischen Kapsel (30) in Verbindung steht zur Abgabe der Wirkstoffzu bereitung aus der osmotischen Kapsel, und wobei
3. die Wirkstoffzubereitung flüssig ist.