DE3448522C2

DE3448522C2 - Slow release tablets prepn. by wet granulation

Info

Publication number: DE3448522C2
Application number: DE3448522A
Authority: DE
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Dr Fekete; Zoltan Dipl Chem Toth; Geb Baumgartner Bor; Geb Koehalmi Fellner
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-11-11
Filing date: 1984-11-12
Publication date: 1995-08-24
Anticipated expiration: 2004-11-13

Abstract

A pharmaceutical prepn., esp. a tablet, contains (A) as known (a) not more than 800 mg/g active ingredient, (b) a vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer and (c) pref. 0.5-10 wt.%, fatty substance, pref. cetyl stearyl alcohol, (B) at least 10 wt.% acrylic acid polymer crosslinked by polyalkyl-saccharose, pref. also (C) polyoxyethylene, polyvinylpyrrolidone and/or OH-alkyl(alkyl)cellulose and (D) an inert support, and/or fillers and/or aids, esp. tabletting aids. (Ab) pref. contains 60 wt.% vinylpyrrolidone units and 40 wt.% vinyl acetate units. The wt. ratio (C):((B)+Ab)) is 0.5-100 to 1:1. The active ingredient is e.g. chloro-pyramin, nitroglycerin.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter bzw. verzögerter Wirkstoffabgabe, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.The invention relates to pharmaceutical preparations, in particular Tablets, with controlled or delayed release of active ingredient, and a method for producing the same.

Die Tabletten des hydrophilen Matrix-Typs mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe beziehungsweise -herauslösung stellen eine wichtige Gruppe der pharmazeutischen Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe dar. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate werden als Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen beziehungsweise Gemische derselben verwendet. In der US-Patentschrift 3 362 881 wird unter anderen die Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose und Polyacrylsäure beschrieben. In den US-Patentschriften 3 590 117 und 3 870 790 ist die Verwendung von Cellulosederivaten (Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen) beschrieben.The tablets of the hydrophilic matrix type with controlled or delayed drug delivery or Triggering represent an important group of pharmaceuticals Preparations with controlled release of active ingredient. For the simple and a less uniform drug delivery to be assured of representatives of such drugs as matrix material water-soluble high molecular weight polymers Substances or mixtures thereof used. U.S. Patent 3,362,881 discloses, inter alia, U.S. Pat Use of sodium carboxymethylcellulose and polyacrylic acid described. In US Pat. Nos. 3,590,117 and No. 3,870,790 discloses the use of cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, Carboxymethylcellulose and mixtures thereof).

Eine einheitlichere Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten, welche als Matrix an sich wasserlösliche, jedoch in wäßrigen Medien zusammen einen gummiartigen Komplex bildende unlösliche Polymere enthalten, erreicht werden. Derartige Präparate sind in den US-Patentschriften 3 458 622, 3 634 584 und 4 252 786 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als "saurer" Bestandteil mit Polyalylsaccharose vernetzte Polyacrylsäure, das heißt ein Carboxyvinylpolymer beziehungsweise Carboxypolymethylen, verwendet. Die Herstellung dieser Polymere ist in der US-Patentschrift 2 909 462 beschrieben. Als "basischer" Bestandteil, welcher mit dem obigen "sauren" Bestandteil einen in wäßrigen Medien unlöslicher Komplex bildet, werden nach den US-PS 3 458 622 und 4 252 786 und der DOS 26 45 547 die Polyvinylpyrrolidone Vinylpyrrolidonhomopolymere und nach der US-Patentschrift 3 634 584 Polyoxyethylenpolymere verwendet, wobei im Falle der US-PS 4 252 786 und DOS 26 45 547 auch ein wasserunlöslicher, jedoch wasserdurchlässiger Überzug vorliegt.A more uniform drug delivery can with such Preparations which as a matrix per se water-soluble, however in aqueous media together a rubbery complex forming insoluble polymers. Such preparations are described in the US patents 3,458,622, 3,634,584 and 4,252,786. In matrix-forming Complex is called "acidic" ingredient with polyalylsucrose crosslinked polyacrylic acid, that is a carboxyvinyl or carboxypolymethylene, used. The preparation of these polymers is disclosed in US Pat 2,909,462. As a "basic" ingredient, which with the above "acidic" component one in aqueous Media forms insoluble complex, according to the US PS 3,458,622 and 4,252,786; and DOS 2,645,547 discloses polyvinylpyrrolidones Vinylpyrrolidone homopolymers and according to the US patent 3,634,584 uses polyoxyethylene polymers, wherein in the case of US-PS 4,252,786 and DOS 26 45 547 also a water-insoluble, but water-permeable coating is present.

Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixtabletten sind den "einfachen" hydrophilen Matrixtabletten in der Hinsicht überlegen, daß diese eine vom pH-Wert des wäßrigen Mediums beziehungsweise in vivo des Magen/Darm-Traktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleisten. Das bei der Wirkstoffabgabe der hydrophilen Matrixtabletten beobachtete Problem, daß die das Herauslösen des Wirkstoffes verlangsamende Matrix beim Eindringen des herauslösenden Mediums in die Tablette gebildet wird und daher am Anfang die Geschwindigkeit des Herauslösens des Wirkstoffes verhältnismäßig groß (in der ersten Stunde über 40%) ist, liegt jedoch auch bei diesen vor.The matrix-based tablets based on the above complex formation are the "simple" hydrophilic matrix tablets consider that this one of the pH of the aqueous medium or in vivo of the gastrointestinal tract ensure an independent, uniform drug delivery. The drug delivery of the hydrophilic matrix tablets observed problem that the detachment of the drug slowing down matrix during penetration of the and dissolving medium into the tablet therefore, in the beginning, the speed of detachment of the Active ingredient relatively large (in the first hour over 40%), but is also present in these.

Nach der HU-PS 175 540 wird dieses Problem in der Weise behoben, daß die Tabletten mit einem aus einem Gemisch von wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren bestehenden Überzug versehen werden. Dieser Überzug wird in wäßrigen Medien nur langsam gelöst, verhält sich bis zu seinem Lösen als semipermeable Membran und läßt nur das Wasser zum Matrixmaterial durch, verhindert jedoch das Herauslösen des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierenwirkung des Filmüberzuges das Herauslösen des Wirkstoffes, bis der Komplex gebildet wird. After the HU-PS 175 540 this is Problem solved in the way that the tablets with a from a mixture of water-soluble and water-insoluble Polymer existing coating to be provided. This Coating is dissolved only slowly in aqueous media, behaves until its release as a semipermeable membrane and only lets the water through to the matrix material however, the dissolution of the active ingredient. Thereby slows the barrier effect of the film coating that Dissolve the drug until the complex is formed.

Das schwerste Problem des auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahrens der hydrophilen Matrixtabletten besteht in der Herstellung von Granalien mit einer geeigneten Teilchengröße und einer guten Tablettierbarkeit. Nach den bekannten Verfahren werden die wirkstoffhaltigen Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem trockenen Granulierungsverfahren hergestellt. Nach diesem Verfahren werden die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstoffe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfsstoffe in Pulverform vermischt, durch Pressen und Brikettieren verdichtet und schließlich durch Mahlen in Granalien überführt.The most serious problem of complex formation Production process of the hydrophilic matrix tablets consists in the production of granules with a suitable Particle size and a good Tablettierbarkeit. According to the known methods, the active ingredient-containing Matrix granules most advantageously by the dry granulation method manufactured. After this procedure will be the complex-forming polymeric substances, the active ingredients and optionally used further auxiliaries mixed in powder form, compacted by pressing and briquetting and finally by grinding into granules.

Zwar ist in der HU-PS 175 540 sowie in der US-PS 3 458 622 das Naßgranulieren erwähnt, in der ersteren ist jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Naßgranulieren nicht vorteilhaft ist. Das in der pharmazeutischen Industrie am meisten verbreitet verwendete Naßgranulierverfahren ist also zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfahren wird das Pulvergemisch, welches die Bestandteile des Matrixmateriales, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der Granulierflüssigkeit, zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen, Äthanol oder Isopropanol oder einer Hilfsstoffe, wie Äthylcellulose oder Schellack, enthaltenden Lösung dieser Lösungsmittel, zusammengeknetet, auf einem geeigneten Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, daß der auch beim Kneten mit Alkohol gebildete Komplex das Dispergieren des Aggregats (Pressen durch das Sieb) erheblich erschwert bzw. unmöglich macht. Bei der Verwendung von Chlor gebunden enthaltenden Lösungsmitteln wird zwar während des Knetens kein Komplex gebildet, dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf Umweltschutz und Arbeitshygiene sehr nachteilig. Although in the HU-PS 175 540 as well mentions wet granulation in US Pat. No. 3,458,622, in the former, however, it is expressly pointed out that wet granulation is not advantageous. This is the most common in the pharmaceutical industry Naßgranulierverfahren used is therefore for the production of matrix granules not well suited. After this procedure becomes the powder mixture, which are the components of the Matrix material, the active ingredient and optionally further Contains adjuvants, with the granulating liquid, for example Methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichlorethylene, Ethanol or isopropanol or auxiliaries, such as ethyl cellulose or shellac, containing this solution Solvent, kneaded together, on a suitable Sieve dispersed, dried and sieved again. This Method is associated with the difficulty that the also complex formed by kneading with alcohol dispersing of the aggregate (pressing through the sieve) considerably makes it difficult or impossible. When using Although chlorine-containing solvents will indeed formed during kneading no complex, this process However, in terms of environmental protection and occupational hygiene very disadvantageous.

Ein weiterer Nachteil der als "basischen" Bestandteil ein Vinylpyrrolidonhomopolymer enthaltenden hydrophilen Matrixtabletten besteht darin, daß wegen der stark hygroskopischen Eigenschaften der Vinylpyrrolidonhomopolymere die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einer höheren Feuchte (relative Feuchte über 75%) unbefriedigend ist, da unter solchen Bedingungen die Oberfläche der Tabletten klebrig und unästhetisch wird.Another disadvantage of being considered a "basic" ingredient a vinylpyrrolidone homopolymer-containing hydrophilic matrix tablet is that because of the highly hygroscopic Properties of vinylpyrrolidone homopolymers Shelf life of tablets at higher humidity (relative humidity over 75%) is unsatisfactory, since under In such conditions, the surface of the tablets sticky and becomes unaesthetic.

In der EP-PS 64 388 ist eine oral zu verabreichende Retard-Zubereitung, deren Kerne 50 bis 70 Gew.-% eines Wirkstoffes, 4 bis 8 Gew.-% eines hydrophoben Materiales mit einer hohen Oberfläche, 7 bis 12 Gew.-% eines hydrophoben Gleitmittels, 8 bis 12 Gew.-% einer Polyoxyverbindung, 4 bis 9 Gew.-% eines Bindemittels und 0,5 bis 4 Gew.-% eines sauren Stabilisators enthalten und im Falle von Tabletten einen maximalen Wassergehalt von 2,5% und im Falle von Dragees einen maximalen Wassergehalt von 2,0% sowie eine durchschnittliche Lösungskonstante von etwa 0,01 min^-1 aufweisen, beschrieben. Sie enthalten keine mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere als "sauren" Bestandteil.In EP-PS 64 388 is an oral sustained-release preparation, the cores of 50 to 70 wt .-% of an active ingredient, 4 to 8 wt .-% of a hydrophobic material with a high surface area, 7 to 12 wt .-% a hydrophobic lubricant, 8 to 12 wt .-% of a polyoxy compound, 4 to 9 wt .-% of a binder and 0.5 to 4 wt .-% of an acidic stabilizer and in the case of tablets have a maximum water content of 2.5% and in the case of dragees have a maximum water content of 2.0% and an average dissolution constant of about 0.01 min ^-1 described. They do not contain polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymers as the "acidic" ingredient.

Ferner ist aus den US-PS 3 923 974 und 3 851 032 eine zum direkten Tablettenpressen geeignete Zubereitung mit einem Gehalt an einem festen feinkristallinen Paracetamol-Polymerkomplex bekannt, wobei als Polymere Homopolymere und Copolymere von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon in Mengen von 1 bis 15 Gew.-%, welche durch jeden Komplex-Kristall verteilt sind, dienen. Auch hier liegt keine saure Polymerkomponente vor.Further, U.S. Patent Nos. 3,923,974 and 3,851,032 teach one of direct tablet presses suitable preparation with a content on a solid fine crystalline paracetamol polymer complex known, as homopolymers and copolymers of polymers Vinyl acetate and vinylpyrrolidone in amounts of from 1 to 15% by weight, which are distributed through each complex crystal serve. Again, there is no acidic polymer component.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, gegebenenfalls aus wirkstofffreien matrixbildenden Granalien hergestellte, pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit einem Wirkstoffgehalt von nicht mehr als 800 mg/g, bei welchen das herabgesetzte Herauslösen der Wirkstoffe während der ersten Stunde im Falle von auf Komplexbildung beruhenden hydrophilen Matrixtabletten behoben ist, eine gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes erreicht ist und die Lagerfähigkeit auch in Räumen mit relativer Feuchte verbessert ist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.The invention is based on the object, if necessary made of drug-free matrix-forming granules, pharmaceutical preparations, in particular tablets, having a Active substance content of not more than 800 mg / g, in which the reduced release of the active ingredients during the first Hour in the case of complexation-based hydrophilic matrix tablets is fixed, a uniform Delivery of the active ingredient is achieved and the shelf life is also improved in rooms with relative humidity, and to provide a method for their production.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.The above was surprisingly by the invention reached.

Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß pharmazeutische Präparate mit wesentlich besseren Eigenschaften auch im Betriebsmaßstab günstig hergestellt werden können, wenn eine Matrix, welche als "saure[n] Bestandteil(e) 1 oder mehr mit Polyallylsaccharose vernetzte[s] Acrylsäurepolymer(e), wie ein mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose, und als "basische[n]" Bestandteil(e) 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) im Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 5 : 1 enthält, verwendet wird. Vorteilhaft wird dazu das Granulieren als Naßgranulieren, vorzugsweise Wirbelschichtgranulieren, in einer solchen alkanolischen Lösung, welche 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Lösungen unlösliche Komplexe bildende[s] Polymer(e) beziehungsweise "basische[n]" Bestandteil(e) und fettartige Substanz(en) enthält, durchgeführt. Dabei kann das Naßgranulieren der Pulvermischung der komplexbildenden Polymere auch mit Pulvermischungen, welche neben den matrixbildenden Stoffen keinen Wirkstoff und/oder keinen inerten Träger- beziehungsweise Füllstoff enthalten, durchgeführt werden.It has now surprisingly been found that pharmaceutical Preparations with much better properties can also be produced inexpensively on an operational scale, if a matrix, which is called "acidic ingredient (s)" 1 or more polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer (s), as a crosslinked with 1 wt .-% polysaccharose Acrylic acid polymer with an average of about 5.8 allyl groups per molecule of sucrose, and as "basic [n]" constituent (s) 1 or more vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) in the weight ratio of 1: 5 to 5: 1 used becomes. Advantageously, granulation as wet granulation, preferably fluidized bed granulation, in such alkanolic solution containing 1 or more with the or the acrylic acid polymer (s) in aqueous solutions insoluble Complex forming polymer (s) or "basic [n]" Contains constituent (s) and fat-like substance (s), carried out. In this case, the wet granulation of the powder mixture the complexing polymers also with powder mixtures, which in addition to the matrix-forming substances no active ingredient and / or contain no inert carrier or filler, be performed.

Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter, bzw. verzögerter Wirkstoffabgabe mit einem Wirkstoffgehalt von nicht mehr als 800 mg/g, enthaltend mindestens ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens eine fettartige Substanz, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auchThe invention therefore relates to pharmaceutical preparations, especially tablets, with regulated or delayed Drug delivery with an active ingredient content of not more as 800 mg / g, containing at least one vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and at least one fatty substance, which are characterized in that they too

mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymerat least one crosslinked with polyallylsucrose Acrylic acid polymer

enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis des mit Polyalkylsaccarose vernetzten Acrylsäurepolymeren zu dem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren 1 : 5 bis 5 : 1 und die Menge von dem Gemisch mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, beträgt.containing the weight ratio of polyalkylsaccarose crosslinked acrylic acid polymers to the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer 1: 5 to 5: 1 and the amount of that Mixture at least 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation.

Auf Grund der Tatsache, daß in den Retard-Zubereitungen der EP-PS 64 388 kein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer enthalten ist, ist es mit diesen nicht möglich, die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe zu lösen, welche, wie bereits gesagt, darin besteht, das herabgesetzte Herauslösen der Wirkstoffe während der ersten Stunde im Falle von auf Komplexbildung beruhenden hydrophilen Matrixtabletten zu beheben und eine gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes zu erreichen und die Lagerfähigkeit auch in Räumen mit relativer Feuchte zu verbessern. Die Retard-Zubereitungen der genannten Druckschrift beruhen nämlich nicht auf einer Komplexbildung. Die gemäß dieser Druckschrift zu lösende Aufgabe besteht vielmehr darin, Retard-Zubereitungen, wie Tabletten oder Dragees, zu schaffen, welche aufgrund ihrer Struktur auf kleine Veränderungen des Kompressionsdruckes mit unveränderten Lösungseigenschaften reagieren. Demgemäß wurde gemäß der genannten Druckschrift für einen bestimmten Wirkstofftyp, und zwar für Wirkstoffe der dort angegebenen Formel I, eine Möglichkeit geschaffen, um den durch die Änderung des bei der Tablettierung auftretenden Kompressionsdruckes auf die Löslichkeit ausgeübten Effekt zu beseitigen, wobei dieser Effekt offensichtlich auf die Verbindungsgruppe der dortigen Formel I beschränkt ist und nicht verallgemeinert werden kann. Due to the fact that in the sustained-release preparations EP-PS 64 388 no cross-linked with polyallylsucrose Acrylic polymer is contained, it is not possible with these to achieve the object according to the invention, which As already said, this is the reduced release the active ingredients during the first hour in the case of complex-forming hydrophilic matrix tablets to remedy and uniform release of the active ingredient too reach and storability even in rooms with relative To improve humidity. The sustained-release preparations of said The document does not rely on complex formation. The task to be solved according to this document Rather, it is sustained-release preparations, such as tablets or dragees, to create, due to their structure on small changes in compression pressure with unchanged Solution properties respond. Accordingly, became according to the cited document for a specific type of active substance, namely for active ingredients of the formula given there I, created a way to by the change of the compression occurring during tableting to eliminate the effect exerted on the solubility, this effect is obviously due to the linking group the local formula I is limited and not generalized can be.

Darüber hinaus entspricht die als Optimalwert bestimmte Herauslösegleichgewichtskonstante K_o=0,01 min^-1 bei den Retard-Zubereitungen der genannten Druckschrift einer Halbwertszeit von 69 Minuten, was im Vergleich zu der Herauslösewirkung der einen Retard-Effekt aufweisenden Substanzen im allgemeinen eine sehr schnelle Herauslösung bedeutet.In addition, the leaching equilibrium constant determined as optimum value K _o = 0.01 min ^-1 in the sustained-release preparations of the cited document a half-life of 69 minutes, which in comparison to the leaching effect of substances having a sustained-release effect in general a very fast dissolution means.

Die durch die US-PS 3 923 974 zu lösende Aufgabe besteht darin, eine Zusammensetzung mit einem Gehalt an Paracetamol zu schaffen, welche sich zum direkten Tablettenverpressen eignet, und zu deren Herstellung keine andere Verfahrensstufe als die normal zur Herstellung von kristallinem Paracetamol erforderliche notwendig ist, wobei insbesondere kein herkömmliches Granulierverfahren durchzuführen ist. Die vorstehend angegebene erfindungsgemäße Aufgabenstellung hat mit diesem speziell bei Paracetamol vorliegenden Problem nicht das Geringste zu tun, wobei im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren ein Granulierverfahren angewendet wird. Darüber hinaus wird in der US-PS 3 923 974 nicht auf einen Retard-Effekt abgezielt, wobei das Polyvinylpyrrolidon und das Polyvinylalkoholhomo- und/oder -copolymer als Bindemittel verwendet werden. Wie auch im Falle der EP-PS 64 388 ist das Präparat der US-PS 3 923 974 auf einen einzigen Wirkstoff (Paracetamol) im Hinblick auf die im Zusammenhang mit seiner Tablettierung auftretenden Probleme eingeschränkt, wobei ebenfalls wie im Falle der EP-PS 64 388 in Ermangelung einer sauren Polymerkomponente keine gummiartige Matrix ausgebildet werden kann, die einen Retard-Effekt zu bewirken vermag.The problem to be solved by US Pat. No. 3,923,974 is in it, a composition containing paracetamol to create, which is for direct Tablettenverpressen is suitable, and for their production no other process step as the normal for the production of crystalline acetaminophen required is necessary, in particular no Conventional granulation is carried out. The above specified task of the invention has with this particular problem with paracetamol not the least to do, being contrary to the known Procedure a granulation method is applied. About that In addition, US Pat. No. 3,923,974 does not disclose a sustained-release effect whereby the polyvinylpyrrolidone and the polyvinyl alcohol homo- and / or copolymer used as a binder become. As in the case of the EP-PS 64 388 is Preparation of U.S. Patent 3,923,974 for a single active ingredient (Paracetamol) with regard to its Tabletting problems occurring restricted, wherein also as in the case of EP-PS 64 388 failing an acidic polymer component no rubbery matrix is formed can be that cause a sustained release effect can.

Was die Komplexbildung betrifft, handelt es sich in der US-PS 3 923 974 um eine solche zwischen dem Wirkstoff Paracetamol, einer neutralen Substanz und dem Vinylacetat/Vinylpyrrolidon- Copolymer, während im Gegensatz dazu erfindungsgemäß die Komplexbildung zwischen dem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und dem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer, das heißt 2 Zubereitungsbestandteilen der matrixbildenden Granalien, erfolgt, um die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe zu lösen.As far as complex formation is concerned, it is in the US Pat. No. 3,923,974, for such between the active ingredient paracetamol, neutral substance and the vinyl acetate / vinylpyrrolidone Copolymer, while contrary to the invention the complex formation between the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and the polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer, that is, 2 constituents of the matrix-forming ingredients Granules, takes place in accordance with the invention Task to solve.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, das Gemisch von 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in Mengenanteilen von mindestens 15 Gew.-%, insbesondere 30 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, wie der Tablette.Preferably, the pharmaceutical according to the invention contain Preparations, such as tablets, the mixture of 1 or more Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) and with polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer (s) in proportions of at least 15% by weight, in particular 30 to 90% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation, like the tablet.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate auch mindestens eine der folgenden Substanzen:According to an expedient embodiment, the inventive pharmaceutical preparations also at least one of the following substances:

Polyoxyethylen (Polyethylenglykol),
Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomopolymer),
Hydroxyalkylcellulose, zum Beispiel Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose, zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose.Polyoxyethylene (polyethylene glycol),
Polyvinylpyrrolidone (vinylpyrrolidone homopolymer),
Hydroxyalkylcellulose, for example hydroxypropylcellulose or hydroxyethylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose, for example hydroxypropylmethylcellulose.

Auch diese sind in wäßrigen Medien zur Bildung von unlöslichen Komplexen befähigt.These too are insoluble in aqueous media to form Complex capable.

Es ist bevorzugt, daß das Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymer ein solches aus 50 bis 70%, insbesondere 60%, Vinylpyrrolidoneinheiten und 30 bis 50%, insbesondere 40%, Vinylacetateinheiten ist. Der für den Polymerisationsgrad charakteristische K-Wert beträgt insbesondere etwa 30. It is preferred that the vinylpyrrolidone / vinyl acetate Copolymer such from 50 to 70%, in particular 60%, vinylpyrrolidone units and 30 to 50%, in particular 40%, vinyl acetate units. The for the degree of polymerization characteristic K value is in particular about 30.

Es ist bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis des bzw. der Polyoxyethylene[s], Polyvinylpyrrolidone[s], Hydroxyalkylcellulose(n) und/oder Hydroxyalkylalkylcellulose(n) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beträgt.Ferner ist es bevorzugt, daß das bzw. die Polyoxyethylen(e), Polyvinylpyrrolidon(e), Hydroxyalkylcellulose(n) und/oder Hydroxyalkylalkylcellulose(n) in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt bzw. vorliegen.It is preferable that the weight ratio of the Polyoxyethylenes [s], polyvinylpyrrolidones [s], hydroxyalkylcellulose (s) and / or hydroxyalkylalkyl cellulose (s) to the mixture from at least one vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and at least one crosslinked with polyallylsucrose Acrylic acid polymer 0.5: 100 to 1: 1, in particular 1: 100 to 15: 100, especially 3: 100 to 8: 100, Furthermore, it is preferred that the polyoxyethylene (s), Polyvinyl pyrrolidone (s), hydroxyalkyl cellulose (s) and / or hydroxyalkylalkyl cellulose (s) in amounts of from 0.5 to 10 wt .-%, in particular 1 to 8 wt .-%, especially 2 to 6 wt .-%, based on the total weight of the preparation is present or present.

Zweckmäßig ist bzw. sind die fettartige(n) Substanz(en) [ein] Lipid(e) und/oder Lipoid(e). So kann bzw. können sie [ein(e)] in Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) ausreichend lösliches, lösliche beziehungsweise löslicher Fett(e), Fettsäure(n), Fettalkohol(e) und/oder Ester von Fettsäuren mit Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), zum Beispiel hydriertes Ricinusöl, Stearinsäure, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und/oder Isopropylpalmitat, sein. Vorzugsweise ist bzw. sind die fettartige(n) Substanz(en) Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol.Appropriately is or are the fat-like (s) Substance (s) [a] lipid (s) and / or lipoid (s). So can or they can be [a (e)] in alkanols having 1 to 5 carbon atom (s) sufficiently soluble, soluble or soluble fat (s), fatty acid (s), fatty alcohol (s) and / or Esters of fatty acids with alcohols having from 1 to 3 carbon atoms, for example hydrogenated castor oil, stearic acid, Cetyl alcohol, cetylstearyl alcohol and / or isopropyl palmitate, his. Preferably, the fat-like substance (s) is / are Substance (s) stearic acid and / or cetylstearyl alcohol.

Es ist auch bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der fettartige(n) Substanz(en) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beträgt. It is also preferable that the weight ratio of fat-like substance (s) to a mixture of at least one Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and with polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer 0.5: 100 to 1: 1, in particular 1: 100 to 15: 100, especially 3: 100 to 8: 100, is.

Ferner ist es bevorzugt, daß die fettartige(n) Substanz(en) in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt bzw. vorliegen.Further, it is preferred that the fat-like substance (s) in amounts of from 0.5 to 10% by weight, in particular 1 to 8 wt .-%, especially 2 to 6 wt .-%, based on the Total weight of the preparation, is present or present.

Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. der Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, das heißt des bzw. der "basischen" Bestandteile[s], zu dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en), das heißt zu dem bzw. den "sauren" Bestandteil(en) 3 : 1 bis 1 : 3, insbesondere 2 : 1 bis 1 : 2, ganz besonders 1 : 1.Preferably, the weight ratio of the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer is or the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, that is, of the "basic" constituents [s], to the crosslinked with Polyallylsaccharose or Acrylic acid polymer (s), that is to the or "acidic" component (s) 3: 1 to 1: 3, in particular 2: 1 to 1: 2, especially 1: 1.

Gegebenenfalls enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate 1 oder mehr inerte[n] Träger und/oder Füllstoff(e) und/oder Hilfsstoff(e), insbesondere Tablettierhilfsstoff(e). Der bzw. die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten neben dem bzw. den Wirkstoff(en), dem bzw. den komplexbildenden Polymer(en) und den Granuliersubstanzen gegebenenfalls enthaltene[n] inerte[n] Träger und Füllstoff(e) kann bzw. können [ein] solche[r], welche[r] zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten üblich ist bzw. sind, sein. Er bzw. sie liegt bzw. liegen vorteilhaft in Mengen bis 79 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, wie der Tablette, vor. Der bzw. die Träger bzw. Füllstoff(e) kann bzw. können vorteilhaft Milchsäure, mikrokristalline Cellulose und/oder 1 oder mehr Polyvinylbutyral(e) sein, wobei die letzten beiden bevorzugt sind. Polyvinylbutyral ist ein Polymer, das durch Kondensation von Polyvinylalkohol und Butyraldehyd erhalten wird (Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, 1992, Seite 3579).Optionally, the pharmaceutical according to the invention contain Preparations 1 or more inert carrier (s) and / or filler (s) and / or excipient (s), in particular tabletting excipient (s). The or in the pharmaceutical according to the invention Preparations in addition to the active substance (s), the the complexing polymer (s) and the granulating substances optional inert carrier (s) and filler (s) can [ein] those [r] which [r] for the production of pharmaceutical preparations is or will be common. He or it is or are advantageously in amounts of up to 79% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation, like the tablet, in front. The carrier or filler (s) may or may advantageously lactic acid, microcrystalline Cellulose and / or 1 or more polyvinyl butyral (s), wherein the last two are preferred. Polyvinyl butyral is a polymer obtained by condensation of polyvinyl alcohol and Butyraldehyde is obtained (Römpp, Chemie Lexikon, 9th edition, 1992, page 3579).

Das Gesamtgewicht der fertigen Tabletten beträgt zweckmäßig höchstens 1 g. Der besseren Verzehrbarkeit halber sind jedoch Tabletten mit einem Gewicht unter 0,75 g bevorzugt. The total weight of the finished tablets is appropriate at most 1 g. For better digestibility are however, tablets weighing less than 0.75 g are preferred.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten können die verschiedensten peroral verabreichenden Wirkstoffe enthalten sein. Die genaue Zusammensetzung derselben hängt von verschiedenen Faktoren, wie Wirkstoffdosis und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes, ab, deren Bestimmung bereitet jedoch keine Schwierigkeiten und bedarf nur einiger Routineversuche.In the pharmaceutical preparations according to the invention can use a variety of peroral active ingredients be included. The exact composition of the same depends of various factors, such as drug dose and physical Properties of the active ingredient, whose preparation prepares but no difficulties and only needs a few Routine tests.

Einige Beispiels für Wirkstoffe, welche in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten enthalten sein können, sind wie folgt:Some examples of active ingredients which are used in the inventive be included in pharmaceutical preparations can, are as follows:

Nitroglyzerin, N-[p(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′-yl]-N′,N′- di-[methyl]-äthylendiamin{Chlorpyramin}, Pyridin-2-carbonsäure- [4′-(benzyl)-piperazid]{Trelibet}, N-α-(Benzylcarbamoyl- äthyl)-isonicotinsäurehydrazid, (±)-1-[Isopropylamino] -3-[p-⟨2′-(methoxy)-äthyl⟩-phenoxy]-propan-2-ol, 5-[3′-(Dimethylamino)-2′-(methyl)-propyl]-10,11-dihydro[5H]dibenz[b,-f]azepin, 2-[Methylthio]-10-[2-⟨1′-(methyl)- piperid-2′-yl⟩-äthyl]-phenothiazin, 3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5′-yl)-N,N-di- (methyl)-propylamin ⟨5-[3′-Dimethylamino)-propyl]- 10,11-dihydro[5H]dibenz[b,f]azepin⟩{Imipramin}, 2,4-Di-[amino]-5-[3,4,5-tri(methoxy)-benzyl]-pyrimidin, 2-[Äthylthio]-10-[3-⟨4′-(methyl)-piperazin-1′-yl⟩-propyl]- phenothiazin, 1-[3′,5′-Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[tert.- butylamino]-äthanol, 1-[Methyl]-2-[2′-⟨α-(methyl)-p- (chlor)-benzhydryloxy⟩-äthyl]-pyrrolidin {1-Methyl-[2- (3-methyl-p-chlor-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin}, N,N-Di-[methyl]-3-[(1′-⟨phenylmethyl⟩-cycloheptyl)-oxy]- propanamin {Bencyclan}, 1-[1′-H-Indol-4′-yloxy]-3-[1″- (methyl)-äthyl]-amino-propan-2-ol, N-[Cyclohexyl]-N-(methyl)- [2′-(amino)-3′,5′-di-(brom)-benzyl]-amin⟨2′-[Amino]- 3′,5′-di-[brom]-N-[cyclohexyl]-N-[methyl]-benzol-methanamin⟩ {Bromhexin}, 3-[Aminosulfonyl]-4-[chlor]-N-[2′,6′- di-(methyl)-piperidin-1′-yl]-benzamid, N,N-Di-[methyl]- 3-[dibenzo[c,d]-1′,4′-cycloheptadien-5′-yliden]-propylamin, [2-(Methyl)-2-(n-propyl)-trimethylen]-dicarbamat, 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]- 4-[methyl]-5H-2,3-benzodiazepin, Acetylsalicylsäure, 4-[Hydroxy]-acetanilid, Chinidinsulfat, Eisensulfat, 1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin} und (-)-3-[3′,4′- Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[methyl]-alanin.Nitroglycerin, N- [p (chloro) benzyl] -N- [pyrid-2'-yl] -N ', N'- di- [methyl] ethylenediamine {chloropyramine}, pyridine-2-carboxylic acid [4 '- (benzyl) piperazide] {trelib}, N-α- (benzylcarbamoyl) ethyl) -isonicotinic acid hydrazide, (±) -1- [isopropylamino] -3- [p-⟨2 '- (methoxy) -äthyl⟩-phenoxy] -propan-2-ol, [ '- -2 (dimethylamino)' - (methyl) propyl 3] -10,11-dihydro azepine [5H] dibenzo [b, f], 5- 2- [methylthio] -10- [2-⟨1 '- (methyl) - piperid-2'-yl⟩-ethyl] phenothiazine, 3- (10 ', 11'-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -N, N-di- (methyl) propylamine ⟨5- [3'-dimethylamino) -propyl] - 10,11-dihydro [5H] dibenzo [b, f] imipramine azepin⟩ {}, 2,4-di- [amino] -5- [3,4,5-tri (methoxy) -benzyl] -pyrimidine, 2- [ethylthio] -10- [3-⟨4 '- (methyl) -piperazin-1'-propyl-yl⟩] - phenothiazine, 1- [3 ', 5'-di- (hydroxy) -phenyl] -2- [tert. butylamino] ethanol, 1- [methyl] -2- [2'-⟨α- (methyl) -p- (Chloro) -benzhydryloxy⟩-ethyl] -pyrrolidine {1-methyl- [2- (3-methyl-p-chloro-benzhydryloxy) ethyl] -pyrrolidine}, N, N-di- [methyl] -3 - [(1'-⟨phenylmethyl⟩-cycloheptyl) oxy] - Propanamine {Bencyclan}, 1- [1'-H-Indol-4'-yloxy] -3- [1 "- (methyl) ethyl] -amino-propan-2-ol, N- [cyclohexyl] -N- (methyl) - [2 '- (amino) -3', 5'-di- (bromo) benzyl] -amin⟨2 '- [amino] - 3 ', 5'-di- [bromo] -N- [cyclohexyl] -N- [methyl] -benzene-methanamine⟩ {bromohexine}, 3- [aminosulfonyl] -4- [chloro] -N- [2 ', 6' di- (methyl) -piperidin-1'-yl] -benzamide, N, N-di- [methyl] - 3- [dibenzo [c, d] -1 ', 4'-cycloheptadiene-5-ylidene] -propylamine, [2- (methyl) -2- (n-propyl) -trimethylen] -dicarbamat, 1- [3 ', 4'-di- (methoxy) -phenyl] -5- [ethyl] -7,8-di- [methoxy] - 4- [methyl] -5H-2,3-benzodiazepine, acetylsalicylic acid, 4- [hydroxy] acetanilide, quinidine sulfate, iron sulfate, 1,3-di- (methyl) -xanthine {theophylline} and (-) - 3- [3 ', 4'- Di (hydroxy) phenyl] -2- [methyl] -alanine.

Bevorzugt ist in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten der bzw. ein Wirkstoff N-[p-(Chlor)-benzyl]-N- (pyrid-2″-yl)-N′,N′-di-[methyl]-äthylendiamin {Chlorpyramin}, Nitroglycerin, N,N-Di-[methyl]-3-[(1′-p-⟨phenylmethyl⟩- cycloheptyl)-oxy]-propanamin {Bencyclan} und/oder Pyridin- 2-carbonsäure-[4′-(benzyl)-piperazid].Preference is given in the pharmaceutical invention Preparations or the active ingredient N- [p- (chloro) benzyl] -N- (pyrid-2 "-yl) -N ', N'-di- [methyl] ethylenediamine {chloropyramine}, Nitroglycerin, N, N-di- [methyl] -3 - [(1'-p-phenylmethyl) cycloheptyl) -oxy] -propanamine {bencyclane} and / or pyridine 2-carboxylic acid [4 '- (benzyl) -piperazid].

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate durch Naßgranulieren unter Verwendung von mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und ferner einer Granulierlösung mit einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von solchen als Lösungsmittel und einem Gehalt an mindestens einer fettartigen Substanz und Verarbeiten, dadurch gekennzeichnet, daß in Mischung mit dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer in einer Menge dieses Gemisches von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, und in Gewichtsverhältnissen des bzw. der ersteren zu dem bzw. den letzteren von 5 : 1 bis 1 : 5 verwendet wird. The invention also provides a process for the preparation the pharmaceutical preparations according to the invention by wet granulation using at least one Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and further a granulating solution with an alkanol having 1 to 5 carbon atoms or a mixture of such as a solvent and a content of at least one fat-like substance and processing, characterized in that in mixture with the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) at least a polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer in an amount of this mixture of at least 10% by weight, based on the total weight of the preparation, and in weight ratios the former to the latter from 5: 1 to 1: 5 is used.

Im Falle der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate über wirkstoffhaltige Granalien kann bzw. können der bzw. die Wirkstoff(e), gegebenenfalls mit einer zuzusetzenden Substanz vermischt, zum Gemisch aus Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetztem bzw. vernetzten Acrylsäurepolymer(en), zur Granulierlösung und/oder zu den Granalien zugegeben werden.In the case of production of the pharmaceutical according to the invention Preparations of medicated granules can or the active ingredient (s), optionally with a substance to be added, to the mixture of Vinylpyrrolidonpolymer (s) and crosslinked with polyallylsucrose or crosslinked acrylic acid polymer (s), to the granulation solution and / or added to the granules.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Granulierlösung eine Lösung mit einem Gehalt auch an mindestens einer der folgenden Substanzen:According to an advantageous embodiment of the invention Process is as a granulation with a solution a content of at least one of the following substances:

Polyoxyethylen,
Polyvinylpyrrolidon, (Vinylpyrrolidonhomopolymer),
Hydroxyalkylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulosepolyoxyethylene,
Polyvinylpyrrolidone, (vinylpyrrolidone homopolymer),
hydroxyalkylcellulose,
hydroxyalkyl

in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, und in Gewichtsverhältnissen dieser Substanz(en) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidonpolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, und an mindestens einer fettartigen Substanz in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates und in Gewichtsverhältnissen der letzteren Substanz(en) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, in einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von solchen, verwendet.in amounts of 0.5 to 10 wt .-%, based on the total weight Drug, and in weight ratios of this Substance (s) to the mixture of at least one vinylpyrrolidone polymer and at least one crosslinked with polyallylsucrose Acrylic acid polymer of 0.5: 100 to 1: 1, in particular 1: 100 to 15: 100, especially 3: 100 to 8: 100, and at least one fat-like substance in quantities from 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the Preparations and in weight ratios of the latter substance (s) to the mixture of at least one vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and at least one with polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer of 0.5: 100 to 1: 1, especially 1: 100 to 15: 100, especially 3: 100 to 8: 100, in an alkanol of 1 to 5 carbon atom (s) or a mixture of such.

Im Falle der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate über wirkstoffhaltige Granalien wird als Granulierlösung eine Lösung mit einem Gehalt auch an 1 oder mehr Wirkstoff(en) verwendet.In the case of production of the pharmaceutical according to the invention Preparations of medicated granules as granulation solution with a content of 1 or more active ingredient (s) used.

Gegebenenfalls wird zusammen mit dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) mindestens 1 inerter Träger und/oder Füllstoff und/oder Hilfsstoff verwendet.Optionally, together with the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) at least 1 inert Carrier and / or filler and / or excipient used.

Die oben in bezug aufdie erfindungsgemäßen Granalien angegebenen bevorzugten Materialien und Mengen derselben gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren.The above with respect to the granules of the invention specified preferred materials and amounts thereof also apply to the method according to the invention.

Als als Lösungsmittel der Granulierlösung dienendes Alkanol ist bzw. sind Isopropanol und/oder Äthanol bevorzugt, insbesondere das erstere.As serving as a solvent of the granulating solution Alkanol is or are isopropanol and / or ethanol preferred, especially the former.

Vorzugsweise wird das Naßgranulieren durch Wirbelschicht granulieren, insbesondere Wirbelschichtsprühgranulieren, durchgeführt.Preferably, the wet granulation is fluidized bed granulate, in particular fluidized bed spray granulation, carried out.

Es ist wichtig, daß die alkanolische Granulierlösung neben dem bzw. den mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ["basischen" komplexbildenden Bestandteil(en) zwecks Verbesserung der Granulierbarkeit auch die fettartige(n) Substanz(en) enthält. Zur Förderung des Lösens der fettartigen Substanz(en) kann die Granulierlösung gelegentlich auf 40 bis 60°C erwärmt werden.It is important that the alkanolic granulating solution next to the acrylic polymer (s) forming insoluble complexes in aqueous media Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer ["basic" complex-forming Component (s) for the purpose of improving granulability also contains the fat-like substance (s). To promote the dissolution of the fat-like substance (s) can the granulating solution is occasionally heated to 40 to 60 ° C become.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Verarbeiten ein Tablettieren durchgeführt und als [ein] Hilfsstoff(e) mindestens ein Tablettierhilfsmittel verwendet. Gegebenenfalls wird bzw. werden beim Verarbeiten 1 oder mehr Wirkstoff(e) zugesetzt. According to an advantageous embodiment of the invention The process will be tableting as processing carried out as [a] adjuvant (s) at least one tableting auxiliary used. Optionally, or During processing, 1 or more active ingredient (s) are added.

Die erfindungsgemäß erreichten Vorteile, nämlich gleichmäßigere Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des Naßgranulierverfahrens auch im Betriebsmaßstab und bessere Lagerfähigkeit, lassen sich ohne Festlegung darauf wie folgt erklären.The advantages achieved according to the invention, namely more uniform Drug delivery, safe applicability of the wet granulation process also on a working scale and better Shelf life, can be determined without stating it as follows to explain.

Die gleichmäßigere Wirkstoffabgabe, das heißt die herabgesetzte Geschwindigkeit des Herauslösens des bzw. der Wirkstoffe[s] am Anfang, wird wahrscheinlich dadurch erreicht, daß das Granulieren mit einer 1 oder mehr mit dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) ["sauren" Polymer(en)] in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende[s] Vinylpyrrolidon/Vinylacetal-Copolymere ["basische(s)" Polymer(e)] enthaltenden Lösung durchgeführt wird und dadurch während des Granulierens ein aus dem beziehungsweise den letzteren Copolymer(en) bestehender, auch die Teilchen des bzw. der "sauren" Polymerbestandteile[s] überziehender Film gebildet wird, welcher unter Einwirkung des den bzw. die Wirkstoff(e) herauslösenden Mediums schneller in Lösung geht und mit der Oberflächenschicht der Teilchen des bzw. der "sauren" Bestandteile[s] schneller und einheitlicher reagiert, als wenn die Polymerteilchen der beiden Matrixbildner nur als eine physikalische Mischung in der Matrix zugegen wären.The more even drug delivery, that is the degraded Speed of dissolution of the or the active ingredients [s] in the beginning, probably by it achieves granulation with a 1 or more with the polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer (s) ["acidic" polymer (s)] insoluble in aqueous media Complex forming [s] vinylpyrrolidone / vinyl acetal copolymers ["basic (s)" polymer (s)] containing solution is carried out and thereby during granulation consisting of the latter copolymer (s), also the particles of the "acidic" polymer constituents [s] coating film is formed, which under action of the drug (s) eluting out the medium faster in solution and with the surface layer of the Particles of the "acidic" components [s] react faster and more uniformly than if the polymer particles of the two matrix formers only as a physical one Mixture in the matrix would be present.

Die günstigere Lagerfähigkeit ist wahrscheinlich der Wirkung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers zuzuschreiben. Dieses Copolymer hat eine wesentlich geringere Hygroskopizität als das bisher in erster Linie verwendete Vinylpyrrolidonhomopolymer und daher können die aus den erfindungsgemäßen Granalien erhaltenen Tabletten auch in Räumen mit höherer relativer Feuchte gelagert werden. So beträgt nach den Mitteilungen der Herstellerfirma BASF, insbesondere "Technisches Merkblatt", Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972, die Wasseraufnahmekapazität der Vinylpyrrolidonhomopolymere bei einer relativen Feuchte von 75% etwa 28%, während der entsprechende Wert eines 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten enthaltenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers nur 17% beträgt. Bei einer relativen Feuchte von 90% betragen die entsprechenden Werte 60% beziehungsweise 38%.The cheaper storage is probably the Attributable to the effect of the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer. This copolymer has a much lower Hygroscopicity than previously used Vinylpyrrolidone homopolymer and therefore can from the Granules obtained according to the invention also in Rooms are stored with higher relative humidity. So is according to the communications of the manufacturer BASF, in particular "Technical Information Sheet", Luviskol VA-Marken, Badische Aniline and soda factory AG, June 1972, the water absorption capacity the vinylpyrrolidone homopolymers at a relative Humidity of 75% about 28% while the corresponding Value of a 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units containing vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer only 17%. At a relative humidity of 90% the corresponding values 60% and 38% respectively.

Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate wurden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen. In diesen wurde die Feuchtigkeitsaufnahme der ein Vinylpyrrolidonhomopolymer bzw. ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer mit 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten enthaltenden Präparate miteinander verglichen.The favorable hygroscopic properties of the invention Pharmaceutical preparations were made by the following Comparative tests demonstrated. In these was the Moisture absorption of a Vinylpyrrolidonhomopolymer or a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer with 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units Preparations compared.

In diesen Vergleichsversuchen wurden die nach Beispiel 5 hergestellten Matrixgranalien als solche bzw. mit 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert verwendet. Aus diesen wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gewicht von 80 mg gepreßt. Nach der Bestimmung der Trocknungsverluste wurden die Tabletten in einem offenen Gefäß in einen Raum mit einer relativen Feuchte von 75% bzw. 90% gelegt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wurde so lange gemessen, bis sich das Gleichgewicht des Feuchtigkeitsgehaltes einstellte. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.In these comparative experiments, those according to Example 5 produced matrix granules per se or with 10 wt .-% Homogenized nitroglycerin containing lactose used. From these were tablets with a diameter of 6 mm, a nitroglycerin content of 2.5 mg and a weight pressed by 80 mg. After determining the drying losses The tablets were in an open vessel in a room with a relative humidity of 75% or 90%. The weight gain The tablets were measured until they were set the equilibrium of the moisture content. The results obtained are shown in Tables 1 and 2 below compiled.

Die günstige Anwendbarkeit des Naßgranulierens auch im Betriebsmaßstab ist wahrscheinlich ebenfalls der Verwendung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und der Gegenwart des bzw. der in Granulierlösung gelösten, mit dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. -Copolymere ["basischen" komplexbildenden Polymers bzw. Polymere] und fettartigen Substanz(en) zuzuschreiben. Die unter Einwirkung der Granulierflüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich im Vergleich zum Fall, daß [ein] Vinylpyrrolidonhomopolymer(e) statt des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. der Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere [ein] komplexbildende[r] Bestandteil(e) in der Matrix ist bzw. sind, verlangsamt. Dadurch wird beim durch Kneten durchgeführten Granulieren das Sieben des feuchten Aggegates einfacher und im Falle des Wirbelschichtsprühgranulierens kann die Bildung der zu großen Teilchen (einige cm großen Teilchen) vermieden werden.The favorable applicability of wet granulation also in Operating scale is probably also the use vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and the present the dissolved in granulating solution, with the or the polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer (s) in aqueous media insoluble complexes forming vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer or copolymers ["basic" complexing polymer or polymers] and fat-like substance (s) attributed. The under the influence of the granulation Complex formation taking place is in fact compared the case that [a] vinylpyrrolidone homopolymer (e) instead of the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer or the Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers [a] complexing [r] Constituent (s) in the matrix is or are, slowed down. This is done by kneading Granulate the sieving of the moist Aggegates easier and in the case of Wirbelschichtsprühgranulierens the formation the particles too large (a few cm large particles) are avoided become.

Aus wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen für eine niedrige therapeutische Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Präparate, wie Tabletten, mit geregelter und verzögerter Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden. Auch diese wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können neben dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) und dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en), das heißt neben den "basischen" und "sauren" Bestandteilen, 1 oder mehr inerte[n] Träger bzw. Füllstoff(e), und/oder pharmazeutische[n] Hilfsstoff(e), wie Tablettierungshilfsstoff(e), enthalten. Diese Stoffe können die Löslichkeit in wäßrigen Medien, den hydrophilen bzw. hydrophoben Charakter und die verzögernde Wirkung der Matrixgranalien und damit der aus diesen hergestellten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate beeinflussen.From drug-free matrix-forming granules can by adding powdered active ingredients for a low therapeutic dose (below 100 mg) pharmaceutical Preparations, such as tablets, with controlled and delayed ones Drug delivery can be easily made. Also these drug-free matrix-forming granules can be next to or the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) and the the polyallyl sucrose cross-linked acrylic polymer (s), that is, in addition to the "basic" and "acid" components, 1 or more inert carrier (s) or filler (s), and / or pharmaceutical excipient (s), such as tabletting excipient (s), contain. These substances can be the solubility in aqueous media, the hydrophilic or hydrophobic Character and the retarding effect of matrix granules and thus the pharmaceutical according to the invention prepared from these Affect preparations.

Die Herstellung über die wirkstofffreien Matrixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, daß die wirkstofffreien Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betriebsmaßstab kontinuierlich hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Erzeugung erforderlichen Wirbelschichtgranulierungsvorrichtungen die Produktionsausfälle, welche sonst beim Übergang von einer Fabrikation zur anderen entstehen können, beseitigt werden können.The production via the drug-free matrix granules is associated with the advantage that the drug-free Matrix granules as a retarding excipient also produced on a continuous scale and for Can be made available and thereby at the Generation required Wirbelschichtgranulierungsvorrichtungen the production losses, which otherwise at the transition from one fabrication to another can be eliminated can be.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe haben im Vergleich zu den bekannten pharmazeutischen Präparaten zusammengefaßt die folgenden Vorteile:The pharmaceutical preparations according to the invention, such as Tablets, with controlled or delayed release of active ingredient have compared to the known pharmaceutical Preparations summarizes the following advantages:

a) Easier drug delivery.
b) Lower hygroscopicity.
c) No aggregation of the polymers used.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wird die günstige Wirkung des bzw. der in der Granulierlösung gelösten mit dem bzw. den mit Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. -Copolymere ["basischen" komplexbildenden Polymers beziehungsweise Polymere] auf die Geschwindigkeit des Herauslösens des bzw. der Wirkstoffe[s] durch Vergleichsversuche nachgewiesen. Die allgemeine Anwendbarkeit der Erfindung wird in ihnen an Hand von verschiedene Wirkstoffe, und zwarThe invention will be apparent from the following examples explained in more detail. In these, the favorable effect of or dissolved in the granulating with the or the polysaccharose crosslinked acrylic acid polymer (s) forming insoluble complexes in aqueous media Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers or copolymers ["basic" complex-forming polymer or polymers] on the speed of detachment of the Active substances [s] proved by comparative experiments. The General applicability of the invention is in them Hand of various active ingredients, and indeed

N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2″-yl]-N′,N′-di-[methyl]-äthylendiamin- {Chlorpyramin},
Nitroglycerin,
3-[(1′-⟨Benzyl⟩-cycloheptyl)-oxy]-N,N-di-[methyl]- propylamin beziehungsweise N,N-Di-[methyl]-3-[(1′- p-⟨phenylmethyl⟩-cycloheptyl)-oxy]-propanamin {Bencyclan},
Pyridin-2-carbonsäure-[4′-(benzyl)-piperazid] {Trelibet},
Eisensulfat,
3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5′-yl)- N,N-di-(methyl)-propylamin {Imipramin} ⟨Melipramin⟩ oder
1,3-Di-(methyl)-xanthin ⟨Theophyllin⟩,N- [p- (chloro) benzyl] -N- [pyrid-2 "-yl] -N ', N'-di- [methyl] ethylenediamine {chloropyramine},
Nitroglycerin,
3 - [(1'-benzyl-cycloheptyl) -oxy] -N, N-di- [methyl] -propylamine or N, N-di- [methyl] -3 - [(1'-p-phenylmethyl ⟩-Cycloheptyl) oxy] -propanamine {bencyclan},
Pyridine-2-carboxylic acid [4 '- (benzyl) -piperazide] {Trelibet},
Ferrous sulfate,
3- (10 ', 11'-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-5'-yl) -N, N-di- (methyl) -propylamine {imipramine} ⟨melipramine⟩ or
1,3-di- (methyl) -xanthine "theophylline",

enthaltenden Präparaten und wirkstofffreien Präparaten veranschaulicht.containing preparations and drug-free preparations illustrated.

Examples 1 to 3 and Comparative Example I. Production of active ingredient-free granules and from these pharmaceutical preparations

Es wurden wirkstofffreie matrixbildende Granalien der in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung durch Granulieren im Behälter einer Wirbelschichtsprühgranulierungsvorrichtung hergestellt.There were drug-free matrix-forming granules of in by the following Table 1 composition Granulating in the container of a fluidized bed spray granulation device manufactured.

Das Granulieren wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:The granulation was under the following conditions carried out:

Temperatur der zum Aufwirbeln verwendeten Luft:|25°CTemperature of whirling air: | 25 ° C Einführungsgeschwindigkeit der Granulierflüssigkeit:Introduction rate of the granulation fluid: 25 ml/Minute25 ml / minute Sprühdruck:spray pressure: 1,5 bar (absolut)1.5 bar (absolute)

Die im Vergleichsbeispiel I verwendete Granulierflüssigkeit enthielt kein mit dem mit Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer in wäßrigen Medien einen Komplex bildendes Copolymer.The granulating liquid used in Comparative Example I. contained none with the polysaccharose crosslinked Acrylic acid polymer in aqueous media complexing Copolymer.

Zu den so hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Milchzucker und ein Gleitmittel zugegeben, wodurch eine Pulvermischung, deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle 2 angegeben ist, erhalten wurde.To the drug-free matrix-forming so produced Granules were 10 wt .-% nitroglycerin containing Lactose and a lubricant added, creating a Powder mixture, whose composition in the following Table 2 is given.

Bestandteilcomponent Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel IExamples 1 to 3 and Comparative Example I. 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Milchzucker|je 50 g10% by weight of lactose containing lactroglycerol | 50 g each Matrixgranalien der Beispiele 1 bis 3 beziehungsweise des Vergleichsbeispieles IMatrix granules of Examples 1 to 3 and Comparative Example I, respectively je 100 g100 g each Siliciumdioxydsilica je 2 g2 g each Magnesiumstearatmagnesium stearate je 3,2 g3.2 g each Talktalc je 4,8 g4.8 g each

Aus dieser Pulvermischung wurden Tabletten (Durchmesser: 6 mm; Gewicht: 80 mg; Nitroglyceringehalt: 2,5 mg) gepreßt.From this powder mixture tablets (diameter: 6 mm; Weight: 80 mg; Nitroglycerin content: 2.5 mg).

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise gemessen. In den Herauslösebehälter der Vorrichtung wurden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Herauslösekorb je 6 Tabletten gelegt. Die Hälfte der Herauslöseflüssigkeit wurde jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.The drug delivery of the tablets was in a disintegration apparatus according to USP XX according to the half-exchange procedure measured. In the removal container The device was 700 ml of artificial gastric juice filled and placed in the removal basket per 6 tablets. Half of the dissolution fluid was used every hour replaced by artificial gastric juice. The amount of liberated nitroglycerines was analyzed by spectrophotometry Determination of alkaline hydrolysis Measured decomposition products.

Die erhaltenen Herauslöseergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt. The dissolution results obtained are summarized in Table 5 below.

Aus der obigen Tabelle 5 geht hervor, daß bei den den erfindungsgemäßen Tabletten (Beispiele 1 bis 3) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war.From the above Table 5 shows that at the Tablets according to the invention (Examples 1 to 3) the dissolution the drug is much more uniform and slower was.

Example 4 and Comparative Example II Preparation of active ingredient N- [p- (chloro) - benzyl] -N- [pyrid-2 '' - yl] -N ', N'-di- [methyl] - ethylenediamine hydrochloride {chloropyramine hydrochloride} containing tablets

Es wurden in den Behälter einer Wirbelschichtsprühgranuliervorrichtung die folgenden Substanzen eingewogen:It was placed in the container of a fluidized bed spray granulator weighed in the following substances:

A) For example 4

700 g N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′′-yl]- N′,N′-di-[methyl]-äthylendiaminhydrochlorid {Chlorpyraminhydrochlorid}
350 g Mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose
350 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 700 g of N- [p- (chloro) benzyl] -N- [pyrid-2 '' - yl] - N ', N'-di- [methyl] ethylenediamine hydrochloride {chloropyramine hydrochloride}
350 g Acrylic polymer crosslinked with 1% by weight of polysaccharose with an average of about 5.8 allyl groups per molecule of sucrose
350 g of vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer of 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units having a K value of about 30

B) For Comparative Example II

700 g N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′′-yl]- N′,N′-di-[methyl]-äthylendiaminhydrochlorid {Chlorpyraminhydrochlorid}
700 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30700 g of N- [p- (chloro) benzyl] -N- [pyrid-2 '' - yl] - N ', N'-di- [methyl] ethylenediamine hydrochloride {chloropyramine hydrochloride}
700 g of vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer of 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units having a K value of about 30

Das Granulieren wurde in beiden Fällen unter Verwendung der in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellten Granulierlösung durchgeführt.Granulation was used in both cases the granulating solution compiled in Table 6 below carried out.

Granulierlösunggranulating Bestandteilcomponent Mengeamount Isopropanol|600 mlIsopropanol | 600 ml Stearinsäurestearic acid 50 g50 g Polyäthylenglykolpolyethylene glycol 50 g50 g Hydroxypropylcellulosehydroxypropyl 50 g50 g

Den nach dem Beispiel 4 und dem Vergleichsbeispiel II erhaltenen Granalien wurden 1 Gew.-% Magnesiumstearat und 2 Gew.-% Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat wurden in einer Exzentertablettiermaschine (mit einem Rand versehenes flaches Preßwerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Preßkraft von 1500 N Tabletten (Gewicht: 0,17 g, Wirkstoffgehalt: 75 mg) gepreßt.Den according to Example 4 and Comparative Example II granules were 1 wt .-% magnesium stearate and 2 wt .-% talc admixed and from the homogenate obtained were in a Exzentertablettiermaschine (Bordered flat pressing tool, Diameter 8 mm) with a pressing force of 1500 N tablets (Weight: 0.17 g, active ingredient content: 75 mg) pressed.

Das Herauslösen des Wirkstoffes wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat gemäß USP XX unter Verwendung einer 0,1n Salzsäurelösung bei 37°C bestimmt. In den Herauslösebehälter des Apparates wurden 700 ml der herauslösenden Flüssigkeit gefüllt. In den Herauslösekorb wurden 6 Tabletten gelegt. Der Herauslösekorb wurde in der Herauslöseflüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Der Flüssigkeit wurden stündlich Proben entnommen, deren Wirkstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wurde.The leaching of the drug was in a disintegration apparatus according to USP XX using a 0.1N hydrochloric acid solution at 37 ° C determined. In the removal container of the device became 700 ml of the liberating Liquid filled. In the removal basket were 6 tablets placed. The removal basket was in the dissolution liquid moved in the usual way. The liquid was taken hourly samples whose active ingredient content spectrophotometrically was determined.

Die erhaltenen Wirkstoffherauslöseergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt. The drug release results obtained are summarized in Table 7 below.

Aus der obigen Tabelle 7 geht hervor, daß bei der erfindungsgemäßen Tabelle (Beispiel 4) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war als bei der Tablette des Vergleichsbeispieles II.From the above Table 7 shows that in the inventive Table (Example 4) the dissolution of the Drug was much more uniform and slower than in the tablet of Comparative Example II.

Example 5 Production of nitroglycerin as active ingredient containing tablets

Es wurden in den Behälter eines Wirbelschichtsprühgranulierapparates 25,0 kg eines Vinylpyrrolidon/ Vinylacetat-Copolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 und 25,0 kg eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose eingewogen, worauf die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg eines Polyäthylenglykoles 6000, 2,7 kg Stearinsäure und 32 kg Isopropanol bei 40°C granuliert wurde. Die Granulierflüssigkeit wurde mit einer Geschwindigkeit von 1000 ml/Minute zugegeben, der beim Besprühen angewandte Druck betrug 4 bar (absolut), die Strömungsgeschwindigkeit der Luft betrug 1000 bis 1200 m³/h und die Eintrittstemperatur der Luft war 40°C. Die erhaltenen Granalien wurden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 Gew.-% getrocknet. So wurden wirkstofffreie matrixbildende Granalien erhalten.It was placed in the container of a fluidized bed spray granulator 25.0 kg of a vinylpyrrolidone / Vinyl acetate copolymer of 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units with one K value of about 30 and 25.0 kg one with 1 wt .-% polysaccharose crosslinked acrylic acid polymer with an average of about 5.8 allyl groups per molecule Weighed sucrose, whereupon the powder mixture with a solution of 2.7 kg of a polyethylene glycol 6000, 2.7 kg of stearic acid and 32 kg Isopropanol was granulated at 40 ° C. The granulating liquid was at a rate of 1000 ml / minute added, the pressure used in the spraying was 4 bar (absolute), the flow rate of the air was 1000 to 1200 m³ / h and the inlet temperature of the air was 40 ° C. The obtained granules became a moisture content of 4 wt .-% dried. So were drug-free obtained matrix-forming granules.

100 g dieser wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden auf die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise mit 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert. 100 g of these drug-free matrix-forming granules were in the manner described in Examples 1 to 3 with lactose containing 10% by weight nitroglycerin homogenized.

Aus dem erhaltenen Homogenisat wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gesamtgewicht von 80 mg gepreßt. Das Herauslösen des Nitroglycerines aus den Tabletten wurde auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde zwischen der 1sten und der 8ten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.From the obtained homogenate were tablets with a diameter of 6 mm, a Nitroglycerine content of 2.5 mg and a total weight of 80 mg. The leaching of the nitroglycerine from the tablets was in the manner described in Example 4 according to the half-exchange procedure certainly. The amount of the liberated Nitroglycerines was between the 1st and the Measured hourly hourly. The results obtained are summarized in the following Table 8.

Tabelle 8 Table 8

Example 6 Preparation of 3 - [(1 '- <benzyl <-cycloheptyl) - oxy] -N, N-di- [methyl] -propylamine fumarate {bencyclic fumarate} as active ingredient containing tablets

Es wurden 200 Gew.-Teile 3-[(1′-<Benzyl<-cycloheptyl)- oxy]-N,N-di-[methyl]-propylaminfumarat {Bencyclanfumarat}, 57,5 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und 57,5 Gew.-Teile eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.- Teilen eines Polyäthylenglykoles 6000, 9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 mm) gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann wurden diesen matrixbildenden Granalien 7 Gew.-Teile Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk zugesetzt und das dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einem Gesamtgewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffabgabe wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 9 zusammengestellt: There were 200 parts by weight of 3 - [(1 '- <benzyl <-cycloheptyl) - oxy] -N, N-di- [methyl] -propylaminfumarat {Bencyclanfumarat}, 57.5 parts by weight of a vinylpyrrolidone / vinyl acetate Copolymer and 57.5 parts by weight of a crosslinked with 1 wt .-% polysaccharose acrylic acid polymer having an average of about 5.8 allyl groups per molecule of sucrose mixed together and with a solution of 9 parts by weight of a polyethylene glycol 6000, 9 wt. Parts of stearic acid and 80 parts by weight of isopropanol moistened uniformly. The resulting wet aggregate was sieved through a sieve (mesh size: 0.9 mm), dried and sieved again. Then, 7 parts by weight of magnesium stearate and 10 parts by weight of talc were added to these matrix-forming granules, and the resulting homogenate was pressed into tablets having an active ingredient content of 200 mg, a total weight of 350 mg and a diameter of 10 mm. Drug release was tested in a USP XX disintegration apparatus according to the half-exchange procedure. The results obtained are summarized in the following Table 9:

Example 7 Preparation of pyridine-2-carboxylic acid as an active ingredient [4 '- (benzyl) piperazide] tablets

Es wurden 80 Gew.-Teile Pyridin-2-carbonsäure-[4′- (benzyl)-piperazid], 33,6 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und 33,6 Gew.-Teile eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander vermischt und mit einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles 6000, 1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Teilen Äthanol gründlich durchfeuchtet. Das feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite 1,2 mm) gesiebt, getrocknet und erneut durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 mm) gesiebt. Diese Granalien wurden mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 160 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepreßt.80 parts by weight of pyridine-2-carboxylic acid [4'- (benzyl) piperazide], 33.6 parts by weight of a Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and 33.6 parts by weight of a crosslinked with 1 wt .-% polysaccharose Acrylic polymer with an average of about 5.8 Allyl groups per molecule of sucrose with each other mixed and with a solution of 3.2 parts by weight of a polyethylene glycol 6000, 1.6 parts by weight Stearic acid and 50 parts by weight of ethanol thoroughly moisturized. The wet aggregate was passed through a sieve (Mesh size 1.2 mm) sieved, dried and again sieved through a sieve (mesh size: 0.9 mm). These granules were mixed with 4.8 parts by weight of talc and 3.2 parts Magnesium stearate mixed and into tablets with one Weight of 160 mg, an active ingredient content of 80 mg and a diameter of 8 mm pressed.

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise auf die im Beispiel 4 beschriebene weise zwischen der 1sten und 8ten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 10 zusammengestellt. The drug delivery of the tablets was determined by the half-exchange procedure in the manner described in Example 4 between the 1 st and 8 th hour. The results are summarized in Table 10 below.

Production of as an active ingredient iron (II) sulfate and ascorbic acid containing tablets

Es wurden zu 1,00 kg der nach Beispiel 5 hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien 3,200 kg Eisensulfatsesquihydrat [FeSO₄ · 1,5 H₂O], 0,200 kg Polyvinylbutyral, 0,400 kg Ascorbinsäure, 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat zugegeben. Aus dem Homogenisat wurden in einer Rundlauftablettiermaschine Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,500 g, einem Fe⁺²-Gehalt von 100 mg, einem Ascorbinsäure- Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Das Herauslösen des Fe⁺²-Gehaltes der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise mit einer Drehschaufelherauslösebestimmungsvorrichtung nach USP XX bei einer Umdrehungszahl von 100 Umdrehungen/Minute bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt.There were added to 1.00 kg of the drug-free matrix-forming granules prepared according to Example 5 3,200 kg of iron sulfate sesquihydrate [FeSO₄ · 1.5 H₂O], 0.200 kg polyvinyl butyral, 0.400 kg ascorbic acid, 0.15 kg talc and 0.05 kg magnesium stearate. Tablets having a total weight of 0.500 g, a Fe ⁺² content of 100 mg, an ascorbic acid content of 40 mg and a diameter of 12 mm were produced from the homogenate in a rotary tableting machine. The leaching of the Fe ^{+ 2} content of the tablets was determined by the half-exchange procedure with a USP XX vane triggering apparatus at a speed of 100 revolutions / minute. The results are shown in Table 11 below.

Tabelle 11 Table 11

Example 9 Preparation of 3- (10 ', 11'-dihydro-5H-dibenzoyl) [B, f] azepin-5-yl) -N, N-di- (methyl) propylamine {Imipramine} containing as active ingredient tablets

Es wurden 100,00 g 3-(10′,11′-Dihydro-5H-di benz[b,f]azepin-5′-yl)-N,N-di-(methyl)-propylamin pulvis, 75,0 g eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 und 75,0 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander homogenisiert und mit einer auf 40°C erwärmten Lösung von 5,0 g eines Polyäthylenglykoles 6000, 5,0 g Stearinsäure und 60,0 ml Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Die feuchte Substanz wurde auf einem säurefesten Sieb (Maschenweite: 18 mm) granuliert und die feuchten Granalien wurden bei 40°C zu einem Feuchtigkeitsgehalt unter 1 Gew.-% getrocknet.There were 100.00 g of 3- (10 ', 11'-dihydro-5H-di benz [b, f] azepine-5'-yl) -N, N-di- (methyl) -propylamine pulvis, 75.0 g of a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer 60% vinyl pyrrolidone units and 40% vinyl acetate units with a K value of about 30 and 75.0 g with 1 wt .-% polysaccharose crosslinked acrylic acid polymer with an average of about 5.8 allyl groups per molecule Sucrose homogenized with each other and with a heated to 40 ° C solution of 5.0 g of a Polyethylene glycols 6000, 5.0 g stearic acid and 60.0 ml of isopropanol moistened uniformly. The damp Substance was placed on an acid resistant sieve (mesh size: 18 mm) and the wet granules were added 40 ° C to a moisture content below 1 wt .-% dried.

Die trockenen Granalien wurden erneut granuliert und danach mit 6,0 Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat wurden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,135 g und einem Durchmesser von 7 mm gepreßt. Die Herauslösegeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 12 zusammengestellt.The dry granules were redone granulated and then with 6.0 talc and 4.0 g magnesium stearate homogenized. The homogenate became tablets with a total weight of 0.135 g and a diameter of 7 mm pressed. The removal rate of the thus produced Tablets were after the half-exchange procedure certainly. The results are in the following table 12 compiled.

Example 10 Preparation of 1,3-di- (methyl) - as active ingredient xanthine {theophylline} -containing matrix-forming granules

Es wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 3 wirkstofffreie matrixbildende Granalien der folgenden Zusammensetzung hergestellt.It was according to the procedure of Examples 1 to 3 drug-free matrix-forming granules of the following Composition produced.

Part A Composition of too granulating powder mixture

450 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30
450 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose
600 g Milchzucker 450 g of vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer of 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units having a K value of about 30
450 g of acrylic acid polymer crosslinked with 1% by weight of polysaccharose with an average of about 5.8 allyl groups per molecule of sucrose
600 g of lactose

part B Composition of the granulation solution

800 ml Isopropanol
150 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30
50 g Stearin800 ml of isopropanol
150 g vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer of 60% vinylpyrrolidone units and 40% vinyl acetate units having a K value of about 30
50 g stearin

Unter Verwendung dieser Granalien wurde eine Pulvermischung der in der folgenden Tabelle 13 angegebenen Zusammensetzung bereitet.Using these granules, a powder mixture became the composition given in Table 13 below prepares.

Bestandteilcomponent Mengeamount 1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin}|200,0 g1,3-di- (methyl) -xanthine {theophylline} | 200.0 g Wirkstofffreie matrixbildende GranalienDrug-free matrix-forming granules 117,5 g117.5 g Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 15,0 g15.0 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 7,0 g7.0 g Talktalc 10,5 g 10.5 g Gesamtgewicht:Total weight: 350,0 g350.0 g

Aus dieser Pulvermischung wurden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,350 g und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Das Herauslösen des 1,3-Di-(methyl)-xanthines {Theophyllines} wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 14 zusammengestellt.From this powder mixture were tablets with a Total weight of 0.350 g and a diameter of 10 mm pressed. The dissolution of the 1,3-di- (methyl) -xanthines {Theophyllines} became after the half-exchange procedure and the results obtained are as follows Table 14 summarized.

Tabelle 14 Table 14

Claims

1. Pharmaceutical preparations, in particular tablets, with controlled or delayed release of active ingredient having an active ingredient content of not more than 800 mg / g, containing at least one vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and at least one fatty substance, characterized in that they also at least one with polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer, wherein the weight ratio of the polyalkylsucrose crosslinked acrylic acid polymers to the vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer is 1: 5 to 5: 1 and the amount of their mixture is at least 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation.

2. Pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized in that they also contain at least one of the following substances: polyoxyethylene,
Polyvinylpyrrolidone (vinylpyrrolidone homopolymer),
Hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylalkylcellulose.

3. Pharmaceutical preparations according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the vinylpyrrolidone / vinyl acetate Copolymer such as 60% Vinylpyrrolidoneinheiten and 40% vinyl acetate units.

4. Pharmaceutical preparations according to claim 2 or 3, characterized characterized in that the weight ratio of or the polyoxyethylene [s], polyvinylpyrrolidone [s], Hydroxyalkylcellulose (s) and / or Hydroxyalkylalkylcellulose (s) to the mixture of at least one vinylpyrrolidone / Vinyl acetate copolymer and at least one polyallyl sucrose cross-linked acrylic acid polymer 0.5: 100 to 1: 1.

5. Pharmezeutische preparations according to one of claims 2 to 4, characterized in that the or the polyoxyethylene (s), Polyvinyl pyrrolidone (s), hydroxyalkyl cellulose (s) and / or hydroxyalkylalkylcellulose (s) in amounts from 0.5 to 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation, is present or present.

6. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 5, characterized in that the grease-like (n) Substance (s) stearic acid and / or cetylstearyl alcohol is or are.

7. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 6, characterized in that the weight ratio the fatty substance (s) to the mixture of at least a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and polyallyl sucrose cross-linked acrylic acid polymer 0.5: 100 to 1: 1.

8. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 7, characterized in that the grease-like (n) Substance (s) in amounts of 0.5 to 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation, is present or available.

9. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 8, characterized in that they inert carrier and / or fillers and / or auxiliaries, in particular Tabletting aids, included.

10. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 9, characterized in that the inert (s) Carrier or filler (s) microcrystalline cellulose and / or at least one polyvinyl butyral is or are.

11. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 10, characterized in that the or an active ingredient N- [p- (chloro) benzyl] -N- (pyrid-2 '' - yl) -N ', N'- di- [methyl] ethylenediamine {chloropyramine}.

12. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 11, characterized in that the or a drug is nitroglycerin.

13. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 12, characterized in that the or an active ingredient N, N-di- [methyl] -3 - [(1'-p- <phenylmethyl <- cycloheptyl) -oxy] -propanamine {bencyclan}.

14. Pharmaceutical preparations according to one of claims 1 to 13, characterized in that the or an active ingredient pyridine-2-carboxylic acid [4 '- (benzyl) piperazide] is.

15. Process for the preparation of pharmaceutical preparations according to any one of claims 1 to 14 by wet granulation using at least one vinylpyrrolidone / Vinyl acetate copolymer and further a granulating solution with an alkanol having 1 to 5 carbon atom (s) or a mixture of such as a solvent and a content of at least one fat-like Substance and processing, characterized that in admixture with the vinylpyrrolidone (s) Vinyl acetate copolymer (s) at least one with polyallyl sucrose crosslinked acrylic acid polymer in one Quantity of this mixture of at least 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation, and in weight ratios of the former to the latter of 5: 1 to 1: 5 used.

16. The method according to claim 15, characterized in that as a granulating solution, a solution having a content of at least one of the following substances: polyoxyethylene,
Polyvinylpyrrolidone (vinylpyrrolidone homopolymer),
Hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylalkylcellulose in amounts of 0.5 to 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation, and in weight ratios of this substance (s) to the mixture of at least one Vinylpyrrolidonpolymer and at least one crosslinked with polyallylsaccharose acrylic acid polymer of 0.5: 100 bis 1: 1 and at least one fatty substance in amounts of 0.5 to 10 wt .-%, based on the total weight of the preparation and in weight ratios of the latter substance (s) to the mixture of at least one vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and at least one polyallyl sucrose cross-linked acrylic acid polymer of 0.5: 100 to 1: 1 in an alkanol having 1 to 5 carbon atoms or a mixture thereof.

17. The method according to claim 15 or 16, characterized that as a granulating solution with a content also used to 1 or more active ingredient (s).

18. The method according to any one of claims 15 to 17, characterized characterized in that the wet granulation by fluidized bed granulation performs.

19. The method according to any one of claims 15 to 18, characterized characterized in that one together with the or the Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (s) at least an inert carrier and / or filler and / or excipient used.

20. The method according to any one of claims 15 to 19, characterized characterized in that one is tabletting as processing and as at least one excipient (s) used a tableting aid.