DE4334135A1 - Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin- Derivaten aus einem 5-Formyl-imidazol-Derivat der Formel II,
worin
R¹ eine niedermolekulare geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 C-Atomen, ein Cyclohexanring oder ein substituierter oder unsubstituierter Benzylrest bedeutet.
Besonderes Interesse hat das Derivat mit R¹ = Methyl, das eine Vorstufe von Pilocarpin darstellt und in dieses auf bekanntem Weg überführt werden kann.
Pilocarpin, ein Imidazol-Alkaloid, ist auf Grund seiner vielseitigen pharma­ kologischen Eigenschaften Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Seine herausragenden pharmakologischen Wirkungen sind diaphoretische Effekte, Stimulierung des parasympatischen Systems, miotische Wirkungen und insbesondere Anwendungen in der Ophthalmologie.
Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem Pilocarpin sind bekannt. Alle diese Verfahren sind jedoch durch eine vergleichsweise große Zahl von Syntheseschritten gekennzeichnet, wobei nur geringe Gesamtausbeuten erzielt werden.
Bei der Synthese von H. Link und K. Bernauer (Helv. Chem. Acta 55, 1053 (1972)) dient racemisches Pilosinin als Vorstufe von Pilocarpin. Als Aus­ gangsmaterial wurde das 5-Formyl-1-methyl-imidazol eingesetzt, das in wenigen Schritten leicht aus Sarcosin zugänglich ist. Das Verfahren von Link und Bernauer beinhaltet die Stobbe-Kondensation eines Imidazol­ derivats mit Bersteinsäurediester zu einem Maleinhalbester, dessen regio­ selektive Reduktion zur Butenolid-Bildung führt, aus dem durch katalytische Reduktion im letzten Schritt das Pilosinin hervorgeht. Nachteil dieses Verfahrens ist der schlechte Verlauf der Stobbe-Kondensation, wo Ausbeuten von max. 20% erzielt werden.
In der U.S. 5,180,837 wird ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten aus 5-Formyl-1-methyl-imidazol beschrieben. Durch Überführung des Imidazol-Derivates in ein Thioacetal, dessen Deproto­ nierung und Michael-Addition an γ-Crotonlacton und abschließende Entschwefelung ist das Pilosinin-Derivat, als Pilocarpin-Vorläufer, zugänglich. Nachteil des dort beschriebenen Verfahrens ist die geringe Gesamtausbeute.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien zu finden, das mit hohen Ausbeuten und weitgehend ohne Nebenprodukte verläuft.
Diese Aufgabe wurde überraschend durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst durch eine zweifache Olefierungsreaktion und nachfolgende Hydrierung.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das 5-Formylimidazol-Derivat der Formel II, worin
    R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, oder einen carbocyclischen Rest bedeutet,
    mit einem geeigneten 2-Alkoxyessigsäureester der Formel III wobei R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Si(R⁶)₃ und X¹ einen Rest der Formel P(O)(OR⁴)₂, P(R⁵)₃ oder Si(R⁶)₃ bedeuten, worin R⁴, R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander für C1-6- Alkyl oder Phenyl stehen zu einem ungesättigten Carbonsäureester der Formel IV kondensiert wird, wobei
    R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen
  • b) der Carbonsäureester zu dem Alkohol der Formel V reduziert wird,
  • c) dieser mit einer Säure in das Hydroxyketon der Formel VI überführt wird,
  • d) das so erhaltene Hydroxyketon mit einer geeigneten, in 2-Stellung aktivierten Carbonsäure der Formel VII worin X² eine der Bedeutungen von X¹ aufweist, und
    R⁷ Alkyl mit 1-8 C-Atomen, oder einen carbocyclischen Rest bedeutet,
    bzw. deren reaktiven Derivaten in einem aktivierten Ester der Formel VIII überführt wird,
    wobei R¹, R⁷ und X² die angegebene Bedeutung besitzen
  • e) die Cyclisierung des Esters zum Lactonring unter Einwirkung einer starken Base unter Bildung des Dehydropilocarpin-Derivates der Formel IX erfolgt, welches nach bekannten Verfahren in das Pilocarpin-Derivat der Formel I überführt wird.
Die Verbindungen der Formel IV, V, VI und VIII sind neu und damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Falls einer der Reste R¹ bis R⁷ einen Alkylrest bedeutet, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein. Dieser bedeutet somit Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, i-Propyl, 1-(bzw. 2-)Methylpropyl, tert.-Butyl, 1-(2- bzw. 3-)Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-(2-,3- bzw. 4-)Methylpentyl, 1-(2-, 3-, 4- bzw. 5-)Methylhexyl oder 2-Ethylhexyl (i-Octyl). Vorzugsweise bedeutet er Methyl, Ethyl oder i-Propyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Falls R¹ und/oder R⁷ einen carbocyclischen Rest bedeutet, so kann dieser aromatisch, cycloaliphatisch oder araliphatisch sein. Dieser bedeutet somit bevorzugt Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, 1-Indanyl, Tetrahydronynaphthyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl), Benzocycloheptyl, (z. B. 5-Benzo­ cycloheptyl), 9,10-Dihydro-9-anthracenyl, 9H-Fluoren-9-yl, 5-Dibenzo[a,d]cycloheptyl oder Dihydronaphthyl (z. B. 1,2-Dihydro- 1-naphthyl).
Die vorstehend genannten carbocyclischen Reste können jeweils unsubstituiert oder mit 1 bis 6 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen und Halogen, substituiert sein.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen worin R¹ Methyl, Ethyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl bedeutet. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, wo R⁶ ein geradkettiger Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl bedeutet.
Aus dem 5-Formylimidazol-Derivat der Formel II, welches leicht aus Sarcosinmethylester-Hydrochlorid und Dimethylamino-2-azaprop-2-en-1- ylidendimethylammonium wie in der EP 0 336 250 beschrieben, zugänglich ist, lassen sich mit geeigneten 2-Alkoxyessgisäureester der Formel III, insbesondere Phosphororganylen, der Formel
wobei P* PR⁵₃ oder P(O)(OR⁴)₃, worin R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl bedeuten, in Anwesenheit einer Base die ungesättigten Ester der Formel III herstellen. So können beispielsweise Phosphorane (P*=PR⁵₃) nach Überführung in die entsprechenden Ylide unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion nach den in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 5/1b,. S. 383, Phosphonate (P*=P(O)(OR⁴)₂) nach Bildung des Anions unter den Bedingungen einer Horner Emmons-Reaktion in analog den z. B. in Organic Reactions, Bd. 25, John Wiley, New York, 1978, Kap. 2, beschriebenen Verfahren oder Phosphinoxide auf beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XII/1, S. 167, beschriebenen Weise für die Olefinierung von Aldehyden der Formel II Verwendung finden. Vorzugsweise werden Phosphonate eingesetzt, da die bei der Reaktion entstehenden Phosphatester wasserlöslich sind. Als Basen zur Herstellung eines reaktiven Phosphorylids, Phosphonat- oder Phosphinoxidanions eignen sich in Abhängigkeit von der Deprotonierungsfähigkeit des eingesetzten Phosphororganyls z. B. Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kalium­ hydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat, Lithiumethylat oder Kalium-tert.-butanolat, Alkalimetallamide wie Kaliumamid oder Natrium­ amid, Alkalimetallorganyle wie Methyllithium, n-Butyllithium, tert-Butyl­ lithium oder Phenyllithium, organische Basen wie Lithiumdiisopropylamid oder Natriummethylsulfinylmethylid oder Hydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid.
Zweckmäßig führt man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durch. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Ether wie Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan sowie Amide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, ferner Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan sowie Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig entsprechend der Reaktivität des eingesetzten Phosphororganyls zwischen etwa -10°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C, die Reaktionszeiten zwischen 1 und 48 Stunden.
Bei der Reduktion des Esters der Formel IV zum Alkohol der Formel V werden vorzugsweise Metallhydride eingesetzt, wie z. B. Lithiumaluminium­ hydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumbor-(2-methoxyethoxy)dihydroaluminiumhydrid, Stannylhydride wie z. B. Tributylzinnhydrid und insbesondere Diisobutylaluminium-hydrid.
Als Lösungsmittel kommen je nach Natur des Reduktionsmittels Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol oder n-Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dietylether sowie Kohlenwasser­ stoffe wie Pentan, Cyclohexan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln in Betracht. Die Reaktions­ temperatur ist sowohl abhängig vom eingesetzten Metallhydrid als auch vom Lösungsmittel. Die Reaktionen erfolgen vorzugsweise zwischen 0 und 100°C, die Reaktionszeiten liegen zwischen 15 min und 6 h.
Die Hydrolyse des Enolethers der Formel V wird vorzugsweise mit einer Mineralsäure wie z. B. Phosphorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder N- Chlorsuccinimid oder Ammoniumchlorid durchgeführt. Die Hydrolyse findet bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100°C statt. Das bei der Hydrolyse zunächst anfallende Salz der Formel VIa
wird mit einer alkoholischen Metallalkoholat-Lösung bei Temperaturen von 0-100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das Hydroxyketon der Formel V überführt. Geeignete Metallalkoholate sind Kalium- oder Natriummethanolat oder -ethanolat.
Die Veresterung des Alkohols der Formel VI mit einer Säure der Formel VII, wobei R⁷ und X² die angegebene Bedeutung besitzen, R⁷ vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, insbesondere Ethyl bedeutet, bzw. deren reaktiven Carbonsäurederivaten erfolgt nach Methoden wie sie beispielsweise im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, S. 359-680 beschrieben werden.
In einem bevorzugten Verfahren kann die Herstellung des Esters der Formel VIII auch nach der Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)-Methode erfolgen. Bei der Reaktion hat sich die Zugabe eines Acylierungs­ katalysators als vorteilhaft erwiesen, da dieser die Neigung zur Bildung unerwünschter N-Acylharn-stoffe weitgehend unterdrückt und dadurch die Ausbeute steigert. Als Acylierungskatalysatoren werden Pyridine und Pyridinderivate, vorzugsweise Aminopyridine, insbesondere 4-Dimethyl­ aminopyridin (DMAP) oder 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin in Mengen von 3-10 Mol% verwendet. Die Reaktion findet bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise im Siedebereich des verwendeten Lösungs­ mittels statt.
Als Lösungsmittel sind insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlormethan sowie alle aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether geeignet.
Die Cyclisierung des Esters zum Lactonring erfolgt durch Überführung des aktivierten Esters der Formel VIII in das entsprechende Anion. Die Herstellung des Anions erfolgt analog wie bei der Herstellung des ungesättigten Carbonsäureesters der Formel IV beschrieben.
Der Zusatz von Kronenether vorzugsweise 0,8 bis 2,5 mol bezogen auf die eingesetzte Base hat sich bei der Cyclisierungreaktion als vorteilhaft erwiesen. Insbesondere bei der Verwendung von Natrium- oder Kalium­ hydrid bzw. von Natrium- oder Kaliumcorbonat als Base verläuft die Cyclisierung in Gegenwart von 18-Krone-6 oder 15-Krone-5 unter milden Bedingungen in hohen Ausbeuten.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder im Siedebereich des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Durch katalytische Hydrierung des Dehydropilocarpins der Formel IX erhält man das Pilocarpin-Derivat der Formel I. Die katalytische Hydrierung erfolgt z. B. bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und 200°C sowie bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, einem Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, einem Ester wie z. B. Essigsäureethylester oder Essigsäuremethylester, einer Carbonsäure wie Essigsäure oder einem Kohlenwasserstoff wie Cyclohexan, Cyclopentan, Benzol oder Toluol. Geeignete Katalysatoren sind insbesondere solche, die eine stereoselektive Hydrierung erlauben. Als Katalysatoren eignen sich zweckmäßigerweise Raney-Nickel oder Edelmetalle wie Platin oder Palladium die in einer Form ihrer Oxide z. B. PtO₂, PdO auf einem Träger, z. B. Palladium auf Aktivkohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat oder in fein verteilter Form eingesetzt werden können.
Bei Einsatz geeigneter, chiraler Reduktionsmittel, z. B. von 1,1′-Binaphthyl- 2,2′-dioxy-aluminiumhydrid oder chiraler Hydrierkatalysatoren, vorzugsweise von Rhodiumkomplexen chiraler Diphosphine, z. B. (6,6- Dimethylbiphenyl-2,2-diyl)-bis-(dicyclohexylphosphin) ist es möglich, optisch aktives Pilocarpin herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt somit die Herstellung von Pilocarpin und seinen Derivaten aus Imidazolderivaten auf einfache Weise und in hohen Ausbeuten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in wenigen Syntheseschritten und stellt damit einen wesentlichen Fortschritt auf dem Gebiet der Pilocarpin-Synthese dar.
Das nachfolgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne es zu begrenzen.
Folgende Abkürzungen werden benutzt:
THF Tetrahydrofuran
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
Beispiel 1 Schritt I Stereomerengemisch (A)
Zur Suspension von 0,14 mol NaH (paraffinfrei) in 250 ml abs. THF tropft man unter Rühren und Inertgas langsam 0,14 mol Diethylphosphonoethoxy­ essigsäure-ethylester, rührt die Mischung 1 h bei 20 °C und tropft die Lö­ sung von 0,093 mol 1-Methylimidazol-5-aldehyd in 100 ml abs. THF zu. Nach 10 min Rühren bei 20 °C wird das Lösungsmittel im Vakuum abde­ stilliert, der Rückstand in wenig H₂O aufgenommen, die Lösung mit 1 N-HCl angesäuert und mehrmals mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird unter Kühlen (0-5°C) mit 2 N-NaOH alkalisiert und mehrfach mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Trocknen der organische Extrakte mit Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 99% d.Th. Das Rohprodukt ist für die Folgereaktion genügend rein.
Schritt II Stereomerengemisch (B)
Zur Lösung von 137 mmol A in 600 ml abs. C₆H₆ tropft man unter Inertgas, Rühren und Eiskühlung langsam 122 ml 45% DIBAH-Lösung (= 328 mmol), rührt die Mischung noch 30 min bei 0-5°C weiter und fügt langsam 600 ml CH₃OH, dann 100 ml H₂O zu. Der Hydroxid-Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit heißem CH₃OH ausgewaschen. Nach Trocknen der vereinigten Filtrate mit Na₂SO₄ werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit C₂H₅OH abdestilliert.
Ausbeute: 100% d.Th. Das Rohprodukt ist für die Folgereaktion genügend rein. Umkristallisation einer analytischen Probe aus CH₃OH/Aceton: Schmp. 129°C
Schritt III
Die Lösung von 58 mmol B in 116,6 ml N-HCl (=1 16,6 mmol) wird 1,5 h bei 30-35°C gerührt, bei gleicher Temperatur im Vakuum konzentriert und das restliche HCl durch Destillation mit CHCl₃ im Vakuum entfernt. Nach Animpfen kristallisiert der Rückstand bei 20°C (15 h). Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig CH₃OH gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 86% d.Th. Schmp. 190°C
Schritt IIIa
Zur Suspension von 21,24 mmol C in 80 ml CH₃OH tropft man bei 20 °C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß langsam ca. 80-90% der äqui­ valenten Menge NaOCH₃-Lösung in CH₃OH , wobei der pH-Wert von 6,5 nicht zu überschreiten ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei maximal 30 °C abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel; CHCl₃/CH₃OH = 17/3).
Ausbeute: 100% d.Th. zähflüssiges, orangefarbenes Öl.
Schritt IV
Zur Lösung von 26,44 mmol Diethylphosphono-2-buttersäure in 40 ml gereinigtem CH₂Cl₂ gibt man katalytische Mengen DMAP und die Lösung von 21,3 mmol D in 80 ml CH₂Cl₂. Nach Abkühlen auf 0-5 °C tropft man die Lösung von 23,5 mmol DCC in 60 ml CH₂Cl₂ zu und rührt die Mischung 1 h bei 0-5 °C und 2 h bei 20 °C. Der auskristallisierte Dicyclo­ hexylharnstoff wird abgesaugt und das Filtrat mit H₂O und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel bei 30 °C im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Ehylacetat/ CH₃OH = 20/3 oder CHCl₃/CH₃OH=30/3).
Ausbeute: 69-95%d.Th. eines dickflüssigen, orangefarbenen Öls.
Schritt V (Variante a)
Die Mischung von je 5 mmol 80% NaH und 15-Krone-5 in 50 ml absol. Toluol wird bei 20°C unter Inertgas 10 min gerührt und anschließend langsam die Lösung von 5 mmol E in 50 ml absol. Toluol zugetropft. Man rührt noch 15 min unter Inertgas weiter und hydrolysiert die Mischung mit wenig Wasser bis zur erkennbaren Phasentrennung. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Schicht mit NaCl gesättigt und mehrmals mit CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel bei 40°C im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Ethylacetat/CH₃OH = 20/3).
Ausbeute: 52%d.Th. praktisch farbloses Öl.
Schritt V (Variante b)
Zur Mischung von 3,21 mmol K₂CO₃ und 6,42 mmol 18-Krone-6 in 20 ml Toluol gibt man bei 20°C unter Rühren und Inertgas rasch die Lösung von 0,54 mmol E in 25 ml absol. Toluol. Man rührt die Mischung noch 15 min weiter, fügt wenig Wasser bis zur erkennbaren Phasentrennung zu und trennt die organ. Phase ab. Die wäßr. Phase sättigt man mit NaCl und extrahiert mehrmals mit CHCl₃. Nach Trocknen der vereinigten organ. Phasen mit Na₂SO₄ werden die Lösungsmittel im Vak. bei 40°C abdestilliert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Ethylacetat/ CH₃OH 20/3).
Ausbeute: 52% d.Th.
Schritt VI
1,36 mmol F in 15,5 ml CH₃OH werden mit 210 mg Pd/Kohle (10%) bei 50 bar und 60°C 5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels bei 30°C im Vakuum wird der ölige Rückstand (ca. 250 mg) mit 10 ml 1 N-HCl versetzt und die Mischung 3 h bei 20°C gerührt. Man destilliert die Salzsäure bei 35-40°C im Vakuum ab, nimmt den öligen Rückstand in wenig CH₃OH auf und fügt Ether zu. Der Niederschlag wird aus CH₃OH/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 73% d.Th., Schmp. 210°C. NMR-Spektren identisch mit denen des (+)-Enantiomers HCl.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das 5-Formylimidazol-Derivat der Formel II, worin
    R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, oder einen carbocyclischen Rest
    mit einem geeigneten Alkoxyessigsäureester der Formel III wobei
    R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1- 5 C-Atomen, oder Si(R⁶)₃ und
    X¹ einen Rest ausgewählt aus den Formeln PO(OR⁴)₂, P(R⁵)₃ und Si(R⁶)₃ bedeuten,
    worin
    R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl oder Phenyl stehen,
    zu den ungesättigten Carbonsäureester der Formel IV kondensiert wird,
    wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
  • b) der Carbonsäureester zu dem Alkohol der Formel V reduziert wird,
  • c) dieser mit einer Säure in das Hydroxyketon der Formel VI überführt wird,
  • d) das so erhaltene Hydroxyketon mit einer geeigneten, in 2- Stellung aktivierten Carbonsäure der Formel VII, worin X² eine der Bedeutungen von X¹ aufweist, und
    R⁷ Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder einen carbocyclischen Rest bzw. deren reaktiven Derivaten in einem aktivierten Ester der Formel VIII überführt wird,
    wobei R¹, R⁷ und X² die angegebene Bedeutung aufweisen,
  • e) die Cyclisierung des Esters zum Lactonring unter Einwirkung einer starken Base unter Bildung des Dehydropilocarpin-Derivates der Formel VII erfolgt, welches nach bekannten Verfahren in das Pilocarpin-Derivat der Formel I überführt wird.
2. Verbindung der Formel IV worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
3. Verbindungen der Formel V, worin R¹ und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen der Formel VI worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5. Salz der Formel VIa worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und Y- für ein Halogenid-, Sulfat- oder Phosphotion steht.
6. Verbindungen der Formel VIII, worin
R¹, R⁴ und X² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyketon der Formel VI mit einer Säure der Formel VII bzw. deren reaktiven Derivaten und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Acylierungskatalysators umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylierungskatalysator 4-Dimethylaminopyridin oder 4-(1- Pyrrolidinyl)-pyridin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung des aktivierten Esters der Formel VIII in Gegenwart eines Kronenethers stattfindet.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 0,8-2,5 mol des Kronenether bezogen auf die verwendete Base eingesetzt wird.
11. Verbindungen nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Methylrest ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 6 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ ein Ethylrest ist.
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