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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist auf eine Zuführvorrichtung zur oralen Verabreichung
eines therapeutischen Mittels in Pulverform zur gastrointestinalen
Deposition (Ablagerung, Abgabe) gerichtet.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
bekannteste Art der Zufuhr von therapeutischen Mitteln ist über die
orale Route mit Hilfe einer festen Dosierungsform, wie z. B. Tabletten
oder Kapseln. Die orale Verabreichung von festen Dosierungsformen
ist praktischer und wird besser akzeptiert als andere Arten der
Verabreichung, z. B. die parenterale Verabreichung. Jedoch sind
die Herstellung, die Abgabe und die Verabreichung von festen Dosierungsformen
nicht ohne damit zusammenhängende
Probleme und Nachteile.
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Bei
der Herstellung von festen Dosierungsformen ist es notwendig, neben
dem aktiven Mittel (Wirkstoff) aus verschiedenen Gründen andere
Bestandteile in den Formulierungen zu kombinieren, um z. B. das
physikalische Aussehen zu verbessern, den notwendigen Träger für die Tablettierung
und/oder Verkapselung bereitzustellen, die Stabilität zu verbessern,
die Kompressibilität
zu verbessern oder bei der Auflösung
nach der Verabreichung zu helfen. Jedoch hat sich gezeigt, dass
diese hinzugefügten
Arzneistoffträger
die Abgabe, Stabilität
und Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs negativ beeinflussen. Die hinzugefügten Arzneimittelträger sind
ein besonderes Problem bei Medikamenten, die eine hohe Dosis erfordern,
um einen therapeutischen Effekt bereitzustellen, z. B. bei Biphosphonat-Medikamente.
Das Einschließen
der zusätzlichen
Arzneimittelträger kann
die endgültige
Tablette extrem groß machen, was
aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Dosierungsform zu
einer Speisenröhrenbeschädigung führen könnte, wenn
sie nicht richtig geschluckt wird. Eine Speiseröhrenbeschädigung kann auch durch die
vom Medikament selbst bewirkte Toxizität verursacht werden, wenn die
Tablette aufgrund ihrer erhöhten
Größe im Rachen
hängen
bleibt oder eine erhöhte
Transitzeit durch die Speiseröhre
besitzt.
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Weiter
besitzt die Tablettierung gewisser Medikamente damit zusammenhängende Herstellungsprobleme.
Insbesondere besitzen viele Medikamente, z. B. Acetaminophen, eine
schlechte Kompressibilität
und können
nicht direkt zu festen Dosierungsformen komprimiert werden. Dementsprechend
müssen
solche Medikamente entweder nass granuliert oder in einer speziellen
Qualität
hergestellt werden, um tablettiert zu werden, was die Herstellungsschritte
und die Produktionskosten erhöht.
Es ist wesentlich, sich an gute Herstellungspraktiken und Verfahrenkontrollen
zu halten, um Variationen von Dosierungsform zu Dosierungsform und
Charge zu Charge des abschließenden
Produkts zu minimieren. Selbst wenn man sich eng an diese Praktiken
hält, gibt
es immer noch keine Garantie, dass eine akzeptierbare Variation
auftreten wird.
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Bei
den hohen Kosten der industriellen Herstellung und der behördlichen
Genehmigung fester Dosierungsformen sind solche Formulierungen häufig in
einer beschränkten
Anzahl von Stärken
erhältlich,
die lediglich die Bedürfnisse
des größten Bevölkerungssektors
erfüllen.
Diese Praxis lässt
viele Patienten ohne akzeptierbare Behandlungsmittel und lässt die Ärzte in
einem Dilemma in Bezug auf die Individualisierung von Dosierungen,
um die klinischen Bedürfnisse
ihrer Patienten zu erfüllen.
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Die
Abgabe von oralen festen Dosierungsformen macht die Formulierungen
auch aufgrund von Wiederverpackung, ungeeigneter Lagerung und manueller
Handhabung für
Degradation (Verschlechterung) und Kontaminierung anfällig.
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Es
gibt auch viele Patienten, die nicht in der Lage oder nicht Willens
sind, herkömmliche,
oral verabreichte Dosierungsformen einzunehmen. Bei einigen Patienten
führt das
Gefühl
eines nicht akzeptablen Geschmacks oder Mundgefühls einer Medikamentendosis
zu einer Würgreflexreaktion,
die das Schlucken schwierig oder unmöglich macht. Andere Patienten,
z. B. pädiatrische
und geriatrische Patienten, haben Schwierigkeiten, typische feste
orale Dosierungsformen einzunehmen, beispielsweise aufgrund der
Tablettengröße.
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Andere
Patienten, insbesondere ältere
Patienten, besitzen Zustände,
wie z. B. Achlorhydria, die die erfolgreiche Verwendung von oralen
festen Dosierungsformen verhindert. Achlorhydria ist ein Zustand,
bei dem ein abnormaler Mangel oder ein Fehlen von freier Salzsäure in den
Magensekreten des Magens vorhanden ist. Dieser Zustand verhindert
die Versetzung und/oder Auflösung
der oralen festen Dosierungsformen, insbesondere Dosierungsformen mit
hohen oder unlöslichen
Arzneimittelträgerladungen.
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Aromatisierte
Lösungen/Suspensionen
einiger therapeutischer Mittel wurden entwickelt, um die orale Verabreichung
der oralen Mittel an Patienten zu erleichtern, die normalerweise
Schwierigkeiten beim Einnehmen herkömmlicher fester oraler Dosierungsformen
besitzen. Während
flüssige
Formulierungen dem Problempatienten leichter verabreicht werden, sind
Flüssig-/Suspensionsformulierungen
nicht ohne ihre eigenen signifikanten Probleme und Einschränkungen.
Die flüssige
Dosierungsmenge ist nicht so leicht zu kontrollieren im Vergleich
zu Tabletten- und Kapselformen, und viele therapeutische Mittel
sind in Form von Lösungen/Suspensionen
nicht ausreichend stabil. Tatsächlich
werden die meisten suspensionsartigen Formulierungen vom Apotheker
typischerweise rekonstituiert und besitzen dann eine begrenzte Haltbarkeit,
selbst unter gekühlten
Bedingungen. Ein anderes Problem mit flüssigen Formulierungen, das
bei Tabletten und Kapseln kein großer Faktor ist, ist der Geschmack
des Wirkstoffs. Der Geschmack einiger therapeutischer Mittel ist
derartig inakzeptabel, dass flüssige
Formulierungen keine machbare Option sind. Weiter sind Lösungs-/suspensionsartige
Formulierungen typischerweise dort nicht akzeptierbar, wo der Wirkstoff
mit einer Schutzummantelung versehen werden muss, z. B. eine geschmacksüberdeckende
Ummantelung oder eine enterische Ummantelung, um den Wirkstoff vor
den stark saueren Bedingungen des Magens zu schützen.
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Eine
andere Alternative zur oralen Dosierungsform ist für gewisse
Medikamente die Aerosoldosierungsform, welche therapeutische Mittel
zur Deposition im Lungensystem verabreicht. Die Verwendung von Aerosoldosierungsformen
besitzt viele Vorteile für
den Patienten. Die Verpackung des Wirkstoffes ist praktisch und
einfach zu verwenden, im Allgemeinen mit begrenzter manueller Handhabung.
Da das Medikament in der Vorrichtung versiegelt ist, wird eine direkte
Handhabung des Medikaments eliminiert und die Kontamination des
Inhalts durch Luft und Feuchtigkeit kann auf einem Minimum gehalten
werden. Des Weiteren kann ein Messventil in der Vorrichtung eingeschlossen
sein, um die Dosierung für besondere
Patienten zu individualisieren. Jedoch besitzen solche Formulierungen
auch Nachteile, wie z. B. eine verringerte Bioverfügbarkeit
des Medikaments aufgrund unrichtiger Verabreichung durch den Patienten.
Wenn z. B. die Atmung eines Patienten nicht mit der Aktivierung
der Vorrichtung koordiniert wird, wird der Wirkstoff nicht seine
beabsichtigte Wirkungsstelle erreichen, was zu einer Abnahme des therapeutischen
Vorteils führt.
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Eine
weitere Alternative sind Trockenpulverdosierungsformen. Z. B. beschreibt
die internationale Patentanmeldung
WO
94/04133 eine Pulverzusammensetzung zur Inhalation, welche
ein mikrofeines Medikament wie z. B. Salbutamolsulfat und einen
ein antistatisches Mittel enthaltenen Träger enthält. Der Träger ist Calciumcarbonat oder
ein Zucker, insbesondere Laktose. Die Menge des Trägers beträgt 95 bis
99,99 Gewichtsprozent. Die Verbindungen sollen für die Zufuhr des Wirkstoffs
in die Lunge nützlich sein,
während
sie verringerte Nebeneffekte wie z. B. Nausea bereitstellen, indem
ihr Anteil an die Lunge erreichenden Medikamenten maximiert wird.
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Das
US-Patent Nr. 4,590,206 beschreibt Kapseln,
Kartuschen oder Aerosolbehälter,
die sprühgetrocknetes
Natrium-Chromoglycat in fein unterteilter und nicht agglomerierter
Form enthalten. Ein wesentlicher Anteil der individuellen Medikamentenpartikeln
besitzen Größen und
Formen, die das tiefe Eindringen in die Lunge erlauben und dennoch frei
fließend
sind, um so die Kapselbefüllung
zu erlauben.
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Die
internationale Patentanmeldung
WO 93/25198 ist
auf ein ultrafeines Pulver zur Inhalation gerichtet. Das Pulver
umfasst ein Medikament und Hydroxypropylzellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Mehr als 80 Gewichtsprozent der Partikel im Pulver soll einen Partikeldurchmesser
von 0,5–10
Mikron besitzen. Das Pulver soll in der Lage sein, die untere Luftröhre und
die Bronchien zu erreichen.
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Die
internationale Patentanmeldung
WO 95/34337 offenbart
einen wieder verwendbaren Inhalator und eine medikamentenversehene
Verpackung, welche den Atmen eines Patienten verwendet, um das pulverförmige Medikament
aus dem Inhalator und in den Bronchial- und Lungenbereich des Benutzers
zu extrahieren. Der Inhalator soll die Luftströmungsrate in der Kammer steuern
und den Patienten daran hindern in den Inhalator zu blasen.
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Die
WO 96/23485 beschäftigt sich
mit dem Bereitstellen eines Pulvers zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren,
umfassend aktive Partikel, Trägerpartikel
und Additivmaterial. Die aktiven Partikel besitzen einen aerodynamischen
Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 5 μm. Die Aufgabe der
WO 96/23485 ist es, eine verbesserte
Trockenpulververbindung bereitzustellen, indem sichergestellt wird, dass
der Wirkstoff bei Aktivierung der Inhalationsvorrichtung in Form
von Partikeln inhalierbarer Größe (kleiner
10 μm) vorliegt,
um die Lungendeposition zu erhöhen.
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Aufgrund
der Nachteile der oben besprochenen bekannten Medikamentenzufuhr
(sowie weitere Nachteile) besteht Bedarf im Stand der Technik nach der
Entwicklung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Erleichterung
der Zufuhr einer breiten Vielfalt therapeutischer Mittel zur gastrointestinalen
Deposition, die die Lungendeposition von Materialien mit unerwünschter
oder unbekannter Lungentoxikologie minimieren, die jedoch für die orale
Zufuhr zugelassen sind.
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AUFGABE DER ERFINDUNG
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Es
ist eine Aufgabe der Erfindung ein System für die Zufuhr einer Dosis eines
therapeutischen Mittels in Multipartikelform für die gastrointestinale Deposition
bereitzustellen.
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Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, ein System für die orale Verabreichung einer
Dosis eines therapeutischen Mittels in Multipartikelform in die Mundhöhle eines
Patienten zur gastrointestinalen Deposition bereitzustellen.
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Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, ein System für die Abgabe einer Dosis eines
therapeutischen Mittels in Multipartikelform für die nachfolgende Verabreichung
in die Mundhöhle
zur gastrointestinalen Deposition bereitzustellen.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
mehrer Dosen eines therapeutischen Mittels in Multipartikelform
bereitzustellen, das den Bedarf nach inerten pharmazeutischen Arzneimittelträgern minimiert.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
mehrerer Dosen eines therapeutischen Mittels in Multipartikelform
zur schnellen, standardisierten, andauernden, kontrollierten oder
zielgerichteten Abgabe bereitzustellen.
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Es
ist eine weiter Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
einer Dosis eines therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen
Deposition bereitzustellen, das den aktiven Inhaltsstoff vor Kontaminierung
und Feuchtigkeit schützt.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
einer Dosis eines therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen
Deposition bereitzustellen, das eine einstellbare Dosierung basierend
auf den Bedürfnissen
eines individuellen Patienten oder einer Patientengruppe erlaubt.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
einer Dosis eines therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen
Deposition bereitzustellen, das für eine breite Vielfalt von
Mitteln für eine
breite Vielfalt von Therapien verwendet werden kann, z. B. um systemische
und/oder lokale Zustände zu
behandeln.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
zweier oder mehrerer unterschiedlicher Medikamente in Multipartikelform gleichzeitig
oder zu verschiedenen Zeiten bereitzustellen. Die Vorrichtung des
Systems kann die zwei oder mehreren Medikamente in separaten Fächern oder
zusammen im selben Fach enthalten.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein System für die Zufuhr
einer Dosis eines therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen
Deposition bereitzustellen, welches eine akzeptierbare Variabilität von Dosis
zu Dosis und Charge zu Charge bereitstellt.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung ein System für die Zufuhr
einer Dosis eines therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen
Deposition bereitzustellen, das ohne Hilfe einer Flüssigkeit
verabreicht und geschluckt werden kann.
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Die
obigen Aufgaben der Erfindung und andere Aufgaben werden mit Hilfe
der vorliegenden Erfindung gelöst,
welche in gewissen Ausführungsformen
ein Medikamentenzuführsystem
für die
Zufuhr eines Medikaments zur gastrointestinalen Deposition bereitstellt.
Das System umfasst eine Vorrichtung für die orale Verabreichung eines
therapeutischen Mittels zur gastrointestinalen Deposition oder zur
sublingualen oder bukkalen Absorption, umfassend ein Gehäuse und
einen Betätiger
(Bedienungselement), und mehrfache Dosen von Multipartikulaten,
die Medikamentenpartikel umfassen, wobei die Vorrichtung bei Betätigung eine
Einheitsdosis der Multipartikulate zuführt, wobei die Einheitsdosis
aus der Vorrichtung im Wesentlichen durch Schwerkraft und mit einem Luftstrom
von weniger als 20 l/min zugeführt
wird, wobei die Medikamentenpartikel einen mittleren Durchmesser
von mehr als 10 μm
bis ungefähr
1 mm aufweisen, so dass eine wirksame Dosis des Medikaments nicht
in die untere Lunge eines menschlichen Patienten zugeführt werden
kann. Das Medikamentenzuführsystem
kann verwendet werden, um die Einheitsdosis der Multipartikulate
in die Mundhöhle des
Patienten (in vivo) zu verabreichen oder die Einheitsdosis in einen
Zwischenbehälter
(ex vivo) für
die nachfolgende gastrointestinale Deposition abzugeben.
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In
gewissen Ausführungsformen
stellt die Erfindung eine Vorrichtung für die Zufuhr eines Medikaments
bereit, umfassend ein Gehäuse
und einen Betätiger,
wobei die Vorrichtung in der Lage ist, mehrere Dosen von Medikamentenpartikel
umfassenden Multipartikulaten zu enthalten, wobei die Vorrichtung
bei Betätigung
in der Lage ist, eine Einheitsdosis der Multipartikulate zuzuführen, wobei
die Multipartikulate einen mittleren Durchmesser von mehr als 10 μm und bevorzugt
weniger als ungefähr
1 mm besitzen, um die Lungendeposition der Multipartikulate zu minimieren
und so dass eine wirksame Dosis des Medikaments nicht in die untere
Lunge eines menschlichen Patienten zugeführt werden kann. Die Vorrichtung
kann verwendet werden, um die Einheitsdosis der Multipartikulate
in die Mundhöhle
des Patienten (in vivo) zu verabreichen oder die Einheitsdosis in
einen Zwischenbehälter
(ex vivo) für
die nachfolgende gastrointestinale Deposition abzugeben.
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In
gewissen Ausführungsformen
stellt die Erfindung eine Vorrichtung für die Zufuhr mehrerer Einheitsdosen
eines Medikaments in Multipartikelform bereit, umfassend ein Gehäuse zur
Aufnahme mehrerer Dosen von Medikamentenpartikel umfassenden Multipartikulaten,
wobei das Gehäuse
eine Öffnung für die Zufuhr
einer Einheitsdosis der Multipartikulate aufweist; eine Messkomponente,
die zwischen einer ersten Position, in welcher sie eine Einheitsdosis
aus dem Gehäuse
empfängt,
und einer zweiten Position, in welcher sie die Einheitsdosis des
Medikaments zur Öffnung
des Gehäuses
zuführt,
betreibbar ist; wobei die Einheitsdosis durch die Öffnung des
Gehäuses mit
einem Luftstrom von weniger als ungefähr 20 l/min aus der Vorrichtung
nach außen
zugeführt
wird. In bevorzugten Ausführungsformen
umfasst die Vorrichtung kein Treibmittel, um die Zufuhr der Einheitsdosis
zu erleichtern und bevorzugt wird die Einheitsdosis im Wesentlichen
durch Schwerkraft durch die Öffnung
zugeführt.
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In
gewissen Ausführungsformen
stellt die Erfindung eine Vorrichtung für die Zufuhr mehrer Einheitsdosen
eines Medikaments in Multipartikelform bereit, umfassend ein Gehäuse zur
Aufnahme mehrerer Einheitsdosen von Medikamentenpartikel umfassenden
Multipartikulaten, wobei das Gehäuse
ein Mundstück
für die
Zufuhr einer Einheitsdosis der Multipartikulate in die Mundhöhle eines
Patienten aufweist; Mittel zur Entfernung einer Einheitsdosis der Multipartikulate
aus dem Gehäuse
und zur Zufuhr der Einheitsdosis zum Mundstück, wobei das Mundstück ein mit
dem Entfernungsmittel verbundenes medikamentenaufnehmendes Ende
und ein Medikamentenzuführende
aufweist, durch welches die Einheitsdosis aus der Vorrichtung nach
außen
zugeführt
wird, wobei das Mundstück
auf der Vorrichtung so positioniert ist, dass die durch das Mundstück ausgestoßenen Medikamentenpartikel
im Wesentlichen ohne Deposition der Medikamentenpartikel in der
Lunge des Patienten in der Mundhöhle
eines Patienten deponiert werden.
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Im
gewissen Ausführungsformen
stellt die Erfindung eine Vorrichtung für die Zufuhr mehrerer Einheitsdosen
eines Medikaments in Multipartikelform bereit, umfassend ein Gehäuse zur
Aufnahme mehrerer Einheitsdosen von Medikamentenpartikel umfassenden
Multipartikulaten; wobei das Gehäuse ein
Mundstück
für die
Zufuhr einer Einheitsdosis der Multipartikulate in die Mundhöhle eines
Patienten aufweist; eine Messkomponente zur Entfernung einer Einheitsdosis
der Multipartikulate aus dem Gehäuse
und Zufuhr der Einheitsdosis zum Mundstück, wobei das Mundstück ein mit
der Messkomponente verbundenes Medikamenten aufnehmendes Ende und
ein Medikamentenzuführende
aufweist, durch welches die Einheitsdosis aus der Vorrichtung nach außen zugeführt wird,
wobei das Mundstück
auf der Vorrichtung so positioniert ist, dass die durch das Mundstück ausgestoßenen Medikamentenpartikel
im Wesentlichen ohne Deposition der Medikamentenpartikel in den
Lungen des Patienten in der Mundhöhle des Patienten deponiert
werden.
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Ein
Verfahren zur Zubereitung eines Medikamentenzuführsystems für die Zufuhr mehrerer Dosen eines
Medikaments zur gastrointestinalen Deposition umfasst die Zubereitung
einer Multipartikelmedikamentenformulierung auf solche Weise, dass
Partikel bereitgestellt werden, welche, wenn sie in die Mundhöhle gelegt
und geschluckt werden, in den gastrointestinalen Trakt deponiert
werden und in keiner wesentlichen Mengen in den Lungen deponiert
werden; und Legen der mehreren Einheitsdosen der Medikamentenformulierung
in eine Vorrichtung, welche eine einzelne Einheitsdosis für die Zufuhr
abmisst.
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In
gewissen Ausführungsformen
umfasst eine Medikamentenformulierung zur gastrointestinalen Deposition
eine nicht komprimierte, frei fließende Vielzahl von Partikeln,
die ein Medikament und einen pharmazeutischen akzeptierbaren Arzneimittelträger umfassen,
wobei die Partikel einen mittleren Durchmesser von mehr als 10 μm bis ungefähr 1 mm
besitzen, wobei die Partikel mindestens ungefähr 80% an Medikament, bevorzugt
mindestens ungefähr
90% an Medikament umfassen.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann die Medikamentenformulierung weiter ein Erleichterungsmittel
(z. B. einen Absorptionsfähigkeitserhöher, einen
Texturmodifikator, ein geschmacksüberdeckendes Mittel, einen
Süßstoff,
einen Aromastoff, einen Speichelstimulator, eine Brauseverbindung
oder Kombinationen davon) umfassen, welches die orale Verabreichbarkeit
der Einheitsdosis verbessert.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann die Medikamentenformulierung weiter ein Material umfassen,
um eine schnelle, standardisierte, andauernde, kontrollierte oder
zielgerichtete Abgabe bereitzustellen.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung wird mehr als 80% der Einheitsdosis im gastrointestinalen
Trakt deponiert, und bevorzugt wird mehr als 90% oder mehr als 95%
und besonders bevorzugt ungefähr
100% der Einheitsdosis im gastrointestinalen Trakt deponiert.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Einheitsdosis eine diskrete Sammlung von
Multipartikulaten. Zu Zwecken der Erfindung bedeutet eine „diskrete
Sammlung", dass
die Multipartikulate in Form einer nicht komprimierten, frei fließenden Einheit
vorliegen und nicht in einer Wolke oder in einem Nebel dispergiert
sind, was die Inhalation des Wirkstoffs in die Lungen des Patienten wirksam
minimiert. Die Einheitsdosis kann z. B. von ungefähr 0,10
mg bis ungefähr
1,5 g betragen, abhängig
von der Dosis des zugeführten
Wirkstoffs. Z. B. kann die Einheitsdosis von ungefähr 1 mg
bis ungefähr
100 mg oder von ungefähr
10 mg bis ungefähr 50
mg betragen. Bevorzugt wird die Einheitsdosis auf die Zunge verabreicht,
besonders bevorzugt am vorderen Ende der Zunge hinter den Zähnen, wo
sie leicht mit oder ohne Bedarf nach zusätzlicher Flüssigkeit geschluckt werden
kann. Jedoch zieht die Erfindung die Abgabe an einen beliebigen
Teil der Zunge in Betracht, wobei z. B. die Geschmacksempfindungen
der verschiedenen Abschnitte der Zunge und/oder eine mit dem Komfort
zusammenhängende individuelle
Patientenvorliebe berücksichtigt
wird, z. B. die Mundposition.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung hat der mittlere Durchmesser der Medikamentenpartikel
eine Größe, die
ihre Fähigkeit,
in die untere Lunge inhaliert zu werden, minimiert. Typischerweise
ist die agglomerierte mittlere Partikelgröße der Medikamentenpartikel
größer als
10 μm, bevorzugt größer als
ungefähr
50 μm oder
größer als
ungefähr 75 μm. In gewissen
Ausführungsformen
der Erfindung beträgt
der Bereich der mittleren Partikelgröße der Medikamentenpartikel
von ungefähr
100 μm bis ungefähr 1 mm.
In bevorzugten Ausführungsformen besitzen
mehr als 80% der Medikamentenpartikel den oben offenbarten Durchmesser
(nicht den mittleren Durchmesser), z. B. besitzen 80% der Medikamentenpartikel
einen Durchmesser von mehr als 10 μm oder einen Durchmesser von
mehr als 100 μm
bis ungefähr
1 mm. In anderen Ausführungsformen
besitzen ungefähr
als 90% der Medikamentenpartikel den oben offenbarten Durchmesser.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung variiert der mittlere Durchmesser der Medikamentenpartikel
um nicht mehr als ungefähr
20%, bevorzugt nicht mehr als ungefähr 15% und besonders bevorzugt
nicht mehr als ungefähr
10%.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung umfassen die Multipartikulate einen pharmazeutisch
akzeptablen Arzneiträger.
Der Arzneiträger umfasst
bevorzugt nicht mehr als ungefähr
20 Gewichtsprozent der Multipartikulate, bevorzugt nicht mehr als
ungefähr
10 Gewichtsprozent.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung ist der Arzneiträger
mit dem Medikament beschichtet oder das Medikament ist mit dem Arzneiträger beschichtet.
Alternativ können
das Medikament und der Arzneiträger
eine Mischung von Pulvern sein, die jeweils bevorzugt größer als
10 μm sind,
bevorzugt größer als
ungefähr
50 μm oder
größer als ungefähr 75 μm.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung kann der Arzneiträger
eine Geschmacksüberdeckung
des Medikaments bereitstellen. Bei geschmacksüberdeckenden Ausführungsformen
und anderen Ausführungsformen
kann der Arzneiträger Aromastoffe
und/oder Süßstoffe
umfassen. In anderen Ausführungsformen
kann der Arzneiträger
eine anhaltende oder verzögerte
Abgabe des Medikaments bereitstellen.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung sind die mehreren Dosen des Medikaments in einem Reservoir
enthalten. Das Reservoir kann eine Menge von Multipartikulaten enthalten,
um eine beliebige Anzahl von Einheitsdosen bereitzustellen, z. B.
von ungefähr
2 Dosen bis ungefähr
400 Dosen. Der besseren Patientenkomplianz wegen besitzt das Reservoir
eine ausreichende Menge, um z. B. einen Tagesvorrat, einen Monatsvorrat
oder einen Jahresvorrat an Dosen bereitzustellen, z. B. 30 oder
365, um einmal täglich
einen Monat bzw. ein Jahr lang zu dosieren.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann das System mehrere Dosierungsmechanismen enthalten, um verschiedene
Dosierungsmengen für
unterschiedliche Zeiten bereitzustellen. Z. B. kann das System zwei
Dosierungsmechanismen umfassen, die eine unterschiedlich Dosierungsmenge
am Morgen und am Abend bereitstellen. In anderen Ausführungsformen
kann der Dosierungsmechanismus eingestellt werden, um die Größe der Dosis
zu erhöhen oder
zu verringern.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann das System mehr als ein Reservoir enthalten, wobei jedes ein
anderes Medikament oder eine enantiomerische Formen des Medikaments
enthält.
Bei Betätigung
wird die gewünschte
Menge jedes Medikaments zur Abgabe abgemessen, wobei eine solche Abmessung
in der Fabrik oder an einer anderen Stelle vorhanden ist, z. B.
in einer Apotheke. Solch ein System würde für eine Kombinationstherapie
von Vorteil sein und würde
die Notwendigkeit von mehreren Systemen eliminieren und würde einen
viel größeren Bereich
an möglichen
Dosen und Dosenkombinationen erlauben als bisher möglich.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung gibt das System bis ungefähr 80%, bevorzugt bis ungefähr 90% der
im System gelieferten Dosen ab, wodurch aufgrund der Bereitstellung
eines effizienten Systems Abfall eliminiert wird.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung ist die Variabilität
von Dosis zu Dosis nicht größer als
5%.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung umfasst die Vorrichtung ein Mundstück. Bevorzugt besitzt das Mundstück eine
ausreichende Länge,
um eine Feuchtigkeitseinwirkung auf das Reservoir von außerhalb
der Vorrichtung zu minimieren. Bevorzugt umfasst das Mundstück eine
Mundstückkappe
oder einen Mundstückverschluss,
um das Eintreten von Feuchtigkeit (z. B. vom Speichel oder Luftfeuchtigkeit)
in die Vorrichtung zu minimieren. Um die Feuchtigkeitseinwirkung
auf das Reservoir zu minimieren, kann die Erfindung auch ein Trocknungsmittel
umfassen. Weitere Maßnahmen
können
getroffen werden, indem die Vorrichtung aus einem Material hergestellt
wird, welches wasserabweisende Eigenschaften besitzt, um die Ansammlung
von Feuchtigkeit zu verhindern. Z. B. kann die Vorrichtung aus einem
nicht benetzenden Material, wie z. B. Silikon bestehen, welches
bei Kontaminierung mit Feuchtigkeit die Bildung von Tröpfchen fördern würde, die
dann ablaufen würden
und nicht an der Oberfläche
der Vorrichtung anhaften würden
und nicht zu einer Ansammlung von Wasser führen würden. In gewissen Ausführungsformen
kann die Vorrichtung (insbesondere das Mundstück) einen Silber enthaltenen
Kunststoff oder ein anderes gegen Mikrobenwachstum beständiges Material
umfassen.
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Um
bei der Patientenkomplianz zu helfen, umfassen gewissen Ausführungsformen
der Erfindung einen Zähler
oder Indikator, um die im System verbleibenden Anzahl an Dosen oder
die Anzahl der ausgelösten
Dosen anzuzeigen. In gewissen Ausführungsformen der Erfindung
werden die Einheitsdosen vor der Betätigung individuell abgemessen,
z. B. in Form von Kapseln oder Blistern, wobei jeder Blister eine
individuelle Einheitsdosis enthält.
Das System kann fähig
sein, ein beliebiges Vielfaches von vorab gemessenen Einheitsdosen
zu enthalten, z. B. von ungefähr
2 bis ungefähr
400 Blistern.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung ist das System in der Lage, bei vollständigem oder
teilweisem Entleeren mit zusätzlichen
Dosen (im Reservoir oder in vorab gemessener Form) wiederbeladen
zu werden. Alternativ kann das System so hergestellt werden, dass
die Vorrichtung wegwerfbar ist und nicht in der Lage ist, mit zusätzlichen
Einheitsdosen wiederbeladen zu werden.
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Die
Erfindung betrifft Verfahren der Zufuhr (z. B. in vivo Verabreichung
und ex vivo Abgabe).
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Die
vorliegende Erfindung ist auch auf Systeme gerichtete, die Partikel
größer als
10 μm eines Partikulatmedikaments
und Partikel von 10 μm
oder weniger desselben oder eines unterschiedlichen Medikaments
enthalten und die bei Betätigung
eine Einheitsdosis zur oralen oder pulmonalen Verabreichung abgeben.
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Die
vorliegenden betrifft auch Mundstücke, die geeignet sind auf
ein Medikamentenzuführsystem
zur Verabreichung eines Medikaments in Multipartikelform in die
Mundhöhle
eines Patienten zu passen, wobei die Verbesserung darin liegt, dass
das Mundstück
aus dem Medikamentenzuführsystem
unter einem Winkel hervorsteht, um die Multipartikulate auf die
Zunge des Patienten zu lenken.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch Mundstücke, welche eine konische oder
rechteckige Form besitzen und die eine aufgeweitete Öffnung bereitstellen,
wobei der Bereich des Auslasses des Mundstücks größer als der Bereich des Einlasses des
Mundstücks
ist. Dies verringert die Geschwindigkeit der zugeführten Multipartikulate,
um eine pulmonale Deposition zu minimieren.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch Mundstücke und Vorrichtungen, welche
die Einheitsdosis mit minimaler oder keiner horizontalen Geschwindigkeit
vertikal auf die Zunge fallen lassen. Diese Aktion lenkt die Einheitsdosis
auf die Zunge herab und minimiert die Bewegung der Partikel zum hinteren
Teil des Rachens, um eine pulmonale Deposition zu minimieren oder
zu vermeiden. In bevorzugten Ausführungsformen, wenn die Vorrichtung
wie beabsichtigt verwendet wird, wird mehr als 80% der Einheitsdosis
aus der Vorrichtung in einer nach unten gerichteten Richtung von
ungefähr
45° bis
ungefähr 135° basierend
auf einer vertikalen Basislinie unabhängig von der Vorrichtung verabreicht.
Bevorzugt folgen mehr als 90% des Medikaments dieser Richtung.
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Zu
Zwecken der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Vorrichtung" auf ein Gerät, das in
der Lage ist eine Einheitsdosis eines Medikaments zuzuführen.
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Der
Begriff „System" bezieht sich auf
eine Medikamentenzuführvorrichtung
in Kombination mit dem offenbarten Multipartikelmedikament, das
die hier offenbarten Spezifikationen aufweist, z. B die Medikamentenpartikelgröße, die
Art des Arzneiträgers
usw.
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Der
Begriff „diskrete
Sammlung" bezieht
sich auf eine nicht komprimierte frei fließende Einheit von Multipartikulaten,
wobei ein minimaler Anteil an Partikulatmaterie in der Umgebung
dispergiert wird (z. B. aus Wolke oder Nebel).
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Der
Begriff „Medikament" betrifft jedes Mittel, welches
in der Lage ist, einem Patienten bei gastrointestinaler Deposition
eine therapeutische Wirkung bereitzustellen. Dies umfasst alle Medikamente,
welche zur Absorption für
eine systemische Wirkung gedacht sind (unabhängig von ihrer tatsächlichen
Bioverfügbarkeit)
sowie Medikamente, die für
eine lokale Wirkung im Darm und/oder in der Mundhöhle gedacht
sind, z. B. Nystatin, Antibiotika oder Lokalanästhetika.
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Der
Begriff „Partikelgröße" bezieht sich auf den
Durchmesser der Partikel.
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Der
Begriff „Deposition" bedeutet die Ablagerung
der Einheitsdosis am beabsichtigten Absorptionspunkt und/oder Wirkungspunkt.
Z. B. bedeutet die Gastrointestinaldeposition die beabsichtigte
Ablagerung der Einheitsdosis im Gastrointestinalsystem, z. B. zur
Absorption für
eine systemische Wirkung oder um eine lokale Wirkung auszuüben. Die
pulmonale Deposition bedeutet die beabsichtigte Ablagerung des Medikaments
in der Lunge, um eine pharmazeutische Wirkung bereitzustellen, unabhängig davon, dass
die Einheitsdosis vor der pulmonalen Deposition in die Mundhöhle eintreten
kann.
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Der
Begriff „Abgabe", wenn er in Verbindung mit
den Vorrichtungen und Systemen der vorliegenden Erfindung verwendet
wird, bedeutet, dass die Vorrichtung oder das System die Einheitsdosis
ex vivo zuführt
und zwar mit der Absicht der nachfolgenden Verabreichung an ein
Säugetier.
Z. B. kann die Vorrichtung oder das System die Einheitsdosis in
ein Lebensmittel, eine Flüssigkeit,
einen Löffel
oder einen anderen Zwischenbehälter
abgeben.
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Der
Begriff „verabreichen", wenn er in Verbindung
mit den Vorrichtungen und System der vorliegenden Erfindung verwendet
wird, bedeutet, dass die Vorrichtung oder das System die Einheitsdosis
in vivo zuführt,
d. h. direkt in den gastrointestinalen Trakt eines Säugetiers.
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Der
Begriff „zuführen" soll jede ex vivo
und in vivo Zufuhr abdecken, d. h. die Abgabe beziehungsweise Verabreichung.
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Der
Begriff „Patient" bezieht sich auf
Menschen sowie andere Säugetiere
in Bedarf eines therapeutischen Mittels, z. B. Haustiere oder Nutztiere. Dieser
Begriff bezieht sich auch auf Menschen und Säugetiere, die Bedarf nach prophylaktischer
Behandlung besitzen oder eine prophylaktische Behandlung erhalten.
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In
gewissen Ausführungsformen
sind die Partikulate funktional in Bezug auf die Tatsache definiert,
dass sie eine derartige Größe besitzen,
dass eine wirkungsvolle Dosis nicht in die untere Lunge eines menschlichen
Patienten zugeführt
werden kann. Jedoch sollte diese Definition so verstanden werden, dass
ein geringer Prozentanteil des Medikaments (jedoch keine wirkungsvolle
Menge zur Erbringung einer therapeutischen Wirkung) tatsächlich unbeabsichtigt
in die Lunge des Patienten zugeführt
werden kann. Auch soll diese Definition die Partikel definieren,
jedoch nicht die Verwendung der Erfindung nur auf die Behandlung
von Menschen beschränken.
Die Erfindung kann auch für
die Zufuhr von Medikamentendosen an andere Säugetiere verwendet werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine schematische Seitenansicht einer Zuführvorrichtung gemäß der Erfindung
in einer aufrechten Position; und
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2 ist
eine schematische Seitenansicht der Vorrichtung der 1 in
der umgedrehten (Zuführ)-Position.
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3 ist
ein vertikaler Schnitt durch eine andere Form der Zuführvorrichtung
gemäß der Erfindung
mit einem Mundstück;
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4 ist
eine Vorderansicht der Vorrichtung der 3, wobei
das Mundstück
in eine Aufbewahrungsposition gefaltet ist;
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5 ist
ein vertikaler Schnitt durch eine dritte Form der Zuführvorrichtung
gemäß der Erfindung, die
ein Mundstück
aufweist;
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6 ist
eine Vorderansicht der Vorrichtung der 5, wobei
das Mundstück
in eine Aufbewahrungsposition gefaltet ist; und
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7 ist
ein vertikaler Schnitt durch eine vierte Form der Zuführvorrichtung
gemäß der Erfindung.
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8 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung, die ein Trommelreservoir umfasst.
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9 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem drehbaren Element außerhalb des Reservoirs.
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10 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem drehbaren Rad außerhalb des Reservoirs.
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11 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem drehbaren Scheibenmechanismus.
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12 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem gleitbaren Scheibenmechanismus.
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13 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einer archimedischen Schraube (Schneckenförderer).
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14 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem Gleitelementmechanismus.
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15 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem gleitbaren Reservoirmechanismus.
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16 ist
eine Darstellung einer Ausführungsform
der Erfindung mit einem Zugseilmechanismus.
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17 ist
eine Darstellung einer Blisterverpackung.
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18 ist
eine Darstellung eines Öffnungsmechanismus
für einen
Blisterstreifen oder eine Blisterrolle.
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19 ist
eine Darstellung eines Stechmechanismus für einen Blisterstreifen oder
eine Blisterrolle.
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20 und 20A sind Darstellungen von kreisförmigen Blisterverpackungen.
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21 ist eine Darstellung einer Pulverzuführvorrichtung
mit einem Hebelstab.
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22 ist eine Darstellung einer Pulverzuführvorrichtung
mit einem wahlweise gekoppelten Pulverzuführer.
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23 ist eine Darstellung einer Pulverzuführvorrichtung
mit einem inneren Reservoir.
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24 ist
eine Darstellung eines abgewinkelten Mundstücks.
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25 ist
eine Darstellung eines gekrümmten
Mundstücks.
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26 ist
eine Darstellung eines geraden Mundstücks.
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27 ist
eine Darstellung eines konischen Mundstücks.
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28 ist
eine Darstellung eines rechteckigen Mundstücks.
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29 ist
eine Darstellung eines fächerähnlichen
rechteckigen Mundstücks.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Im
Allgemeinen wurde im Stand der Technik erkannt, dass Formulierungen
zur Trockenpulverinhalation oder -insufflation aus Partikeln mit
einer Größe von ungefähr 2 Mikron
Durchmesser bestehen müssen,
damit diese Partikel beim Inhalieren die periphere oder „tiefe" Lunge, inklusive
der Alveoli, erreicht. Partikel mit einem Durchmesser von mehr als 10
Mikron sind nicht in der Lage, beim Inhalieren die tiefe Lunge zu
erreichen, da sie bei Menschen an der Rückseite des Rachens und den
oberen Luftwegen gesammelt werden. Daher wurden bekannte Pulverzuführsysteme
mit Partikelgrößen von
weniger als 10 Mikron formuliert, damit diese Partikel die beabsichtigte
Wirkungsstelle im Lungensystem erreichen. Bekannte Pulverzuführvorrichtungen
haben eine Zufuhr von Partikeln aus einer Mehrfachdosiszuführvorrichtung
nicht in Betracht gezogen, um eine gastrointestinale Deposition
zu erzielen, und haben daher die Verwendung von Medikamentenpartikeln
mit einer großen
Größe, z. B.
größer als
10 Mikron, vermieden. Aufgrund der vorliegenden Erfindung hat sich
eine überraschende
Erkenntnis ergeben, dass Medikamentenpartikel, die größer als
10 Mikron sind, aus einer Mehrfachverwendungs-Medikamentenzuführvorrichtung
zur gastrointestinalen Deposition in einem Patienten zugeführt werden
können,
um die Inhalation der Medikamentenpartikel in die Lunge zu minimieren,
und so im Wesentlichen die gesamte Dosis im gastrointestinalen System
deponiert zu bekommen.
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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein System gerichtet, das eine Vorrichtung
umfasst, die mehrere Dosen eines Medikaments, welches sich in Multipartikulat-Form
befindet, enthält.
Wenn das System betätigt
wird, führt
die Vorrichtung eine Einheitsdosis zu, bevorzugt durch Verabreichung
in die Mundhöhle
eines Patienten, damit die Einheitsdosis im Gastrointestinalsystem
des Patienten für
eine darauffolgende Absorption und/oder Wirkung deponiert wird.
Bevorzugt wird die Einheitsdosis nachfolgend durch den Patienten
geschluckt, damit sie im Magen und/oder in den Gedärmen absorbiert
wird und/oder wirkt. Jedoch kann das System verwendet werden, um
eine Einheitsdosis eines zur sublingualen oder bukkalen Absorption
und/oder Wirkung gedachten Medikaments zuzuführen.
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Um
die gastrointestinale Deposition zu erhöhen und die pulmonale Deposition
zu verringern, wird die Einheitsdosis bevorzugt als diskrete Sammlung verabreicht.
Die Verabreichung der Einheitsdosis als diskrete Sammlung stellt
sicher, dass die Multipartikulate aneinander aggregiert sind und
es keine Dispersion oder keinen „Nebel" gibt, der sich in der Mundhöhle bildet
und der dazu neigen würde,
in die Lungen aspiriert zu werden.
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Die
mittlere Medikamentenpartikelgröße der Einheitsdosis
ist größer als
10 μm und
bevorzugt größer als
ungefähr
50 μm, um
die pulmonale Aspiration des Medikaments zu minimieren, so dass
ein wirksame Dosis des Medikaments nicht in die untere Lunge eines
menschlichen Patienten zugeführt
werden kann. Z. B. können
die Medikamentenpartikel größer als
ungefähr
75 μm oder
größer als
ungefähr
100 μm sein.
Ein bevorzugter Bereich der mittlere Medikamentenpartikelgröße ist ungefähr 100 μm bis ungefähr 500 μm, obwohl
Medikamentenpartikel von 1 mm und mehr in der vorliegenden Erfindung
immer noch funktionell sein würden.
Bevorzugt ist jedes inaktive Partikel in der Einheitsdosis ebenfalls
größer als
100 μm,
um die pulmonale Aspiration solcher Partikel zu minimieren.
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Um
die gewünschte
mittlere Partikelgröße zu erreichen,
kann das aktive Material in größere Partikel
eingegliedert werden, wenn das aktive Mittel (Wirkstoff) selbst
kleiner als 10 μm
ist. Dies kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden,
z. B. durch Granulierung, Beschichtung, Agglomeration oder Sprühbeschichtung. Die
größeren Partikel
können
Arzneiträger
umfassen, die zur Verwendung bei pharmazeutischen Formulierungen
geeignet sind.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung variiert die mittlere Medikamentenpartikelgröße der Multipartikulate
um nicht mehr als ungefähr 20%,
bevorzugt um nicht mehr als ungefähr 15% und besonders bevorzugt
um nicht mehr als ungefähr 10%.
Bevorzugt wird jedes inaktive Partikel sich ebenfalls in diesem
Bereich befinden.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
fallen mehr als ungefähr
80% der Medikamentenpartikel in die oben offenbarte Varianz, bevorzugter
mehr als 90%, und besonders bevorzugt fallen ungefähr 100% der
Medikamentenpartikel in die oben offenbarten Bereiche. Z. B. würden in
einer bevorzugten Ausführungsform
ungefähr
90% der Medikamentenpartikel der Einheitsdosis eine mittlere Partikelgröße von ungefähr 450 bis
ungefähr
500 μm besitzen,
obwohl dieses Beispiel nicht einschränkend sein soll. Bevorzugt
fallen auch jegliche inaktive Partikel in diesen Bereich.
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Die
Größe der Einheitsdosis
ist abhängig
von der Menge an Medikament, die benötigt wird, um die beabsichtigte
therapeutische Wirkung bereitzustellen, und von der Menge jedes
pharmazeutisch akzeptablen Arzneiträgers, der notwendig sein kann. Typischerweise
würde eine
Einheitsdosis von ungefähr
0,1 mg bis ungefähr
1,5 g ausreichend sein, um eine therapeutisch wirksame Menge an
zuzuführendem
Medikament zu enthalten, jedoch ist dieser Bereich nicht einschränkend und
kann kleiner oder größer sein,
abhängig
von der Menge an Medikament und Arzneiträger, die notwendig ist. Im
Allgemeinen sollte die Einheitsdosis nicht so groß sein,
dass sie nicht in der Lage ist, vom Patienten ohne große Schwierigkeiten
geschluckt zu werden. Es ist bevorzugt, dass die Einheitsdosis in
einer ausreichend kleinen Menge vorliegt, damit sie ohne. Notwendigkeit einer
zusätzlichen
Flüssigkeit
geschluckt werde kann, jedoch ist die Erfindung nicht auf eine solche Menge
beschränkt,
und es werden Dosen von der Erfindung in Betracht gezogen, die eine
Flüssigkeit
erfordern können.
Bevorzugt beträgt
die Einheitsdosis von ungefähr
1 mg bis ungefähr
100 mg oder von ungefähr
10 mg bis ungefähr
50 mg, abhängig
von der Stärke
des Wirkstoffs. In Situationen, wo die Einheitsdosis zu groß ist, um
leicht geschluckt zu werden, wird in Betracht gezogen, dass das
System für
eine nachfolgende Zufuhr mehrere Male betätigt werden kann, um unterteilte
Dosen der beabsichtigten Dosis zu verabreichen, die leichter vom
Patienten geschluckt werden.
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Wenn
in Betracht gezogen wird, dass die Einheitsdosis ohne Verwendung
einer zusätzlichen Flüssigkeit
geschluckt werden soll, sorgen gewisse Ausführungsformen der Erfindung
dafür,
dass die Multipartikulate eine wirksame Menge eines Mittels umfassen,
welches die Erzeugung von Speichel stimuliert, um das Schlucken
der Einheitsdosis zu erleichtern. Solche Mittel umfassen jede Säure, die
für menschlichen
Konsum sicher ist, und umfassen Lebensmittelsäuren, Säureanhydrirde und Säuresalze. Lebensmittelsäuren umfassen
Weinsäure,
Apfelsäure,
Fumarsäure,
Adipinsäure,
und Bernsteinsäuren sowie
Fruchtsäuren,
z. B. Zitronensäure.
Säureanhydride
der oben beschriebenen Säuren
können
ebenfalls verwendet werden. Säuresalze
können
Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, saure
Zitratsalze und saures Natriumsulfit umfassen.
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In
anderen Ausführungsformen
der Erfindung können
die Multipartikulate eine Brauseverbindung oder -zusammensetzung
umfassen, die einen angenehmen organoleptischen Effekt bereitstellt,
der den Geschmack von unschmackhaften aktiven Bestandteilen im Pulver
wesentlich überdecken
kann. Die brausende Wirkung wirkt auch stimulierend für die Speichelproduktion.
Brausende Mittel umfassen Verbindungen, die Gas erzeugen. Die bevorzugten Brausemittel
entwickeln Gas mit Hilfe chemischer Reaktionen, die bei Aussetzen
an eine Flüssigkeit, wie
z. B. Speichel im Mund, stattfinden. Dieses blasen- oder gaserzeugende
chemische Reaktion ist am häufigsten
das Ergebnis der Reaktion einer Säure (z. B. der oben aufgezählten Speichel stimulierenden Säuren) und
eines Alkalimetallkarbonats/-bikarbonats oder einer Base. Die Reaktion
dieser beiden allgemeinen Klassen von Verbindungen erzeugt beim Kontakt
mit Speichel Kohldioxidgas.
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Die
Verwendung von Säuren
und/oder brausenden Zutaten ist insbesondere bei Patienten mit Achlorhydria
nützlich.
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Zum
leichteren Schlucken und um eine pulmonale Aspiration der Multipartikulate
zu minimieren, ist das System bevorzugt so konfiguriert, dass es
die Einheitsdosis auf die Zunge des Patienten abgibt. Die Zunge
kann herausgestreckt werden, um die Ablagerung der Einheitsdosis
darauf zu erleichtern, oder der Spender kann bevorzugt so konfiguriert
sein, dass die Einheitsdosis auf der Zunge abgelagert wird, ohne
dass der Patient die Zunge herausstrecken muss. Bevorzugt hat das
System eine solche Konfiguration, dass die Einheitsdosis hinter
den Zähnen zum
vorderen Ende der Zunge hin deponiert wird. Das vordere Ende der
Zunge ist bevorzugt, damit das natürliche Schlucken der Einheitsdosis
in die Speiseröhre
stimuliert wird. Dies verringert die Möglichkeit, dass irgendwelche
einzelnen Partikel in die Luft befördert werden und in das Lungensystem
inhaliert werden, und es fördert
das Schlucken der Einheitsdosis, indem ein natürlicherer Schluckreflex eingeleitet
wird. Jedoch sollte die Einheitsdosis in der Lage sein, irgendwo
auf der Zunge platziert zu werden, inklusive der Ablage am hinteren
Ende der Zunge, ohne den weichen Gaumen zu stimulieren und so einen
Würgreflex
zu verursachen.
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Wie
bei den meisten pharmazeutischen Formulierungen ist es oft notwendig,
dem Medikament einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneiträger hinzuzufügen. Wenn
z. B. ein Mittel in Tabletten oder Kapseln formuliert wird, wird
ein Füllstoff
verwendet, um eine ausreichende Masse für die Tablettierung oder Verkapselung
des Mittels bereitzustellen. Dies führt zu vielen der Nachteile
der festen Dosierungsformen, die oben besprochen wurden.
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Mit
der vorliegenden Erfindung ist es jedoch nicht notwendig, einen
großen,
aus Arzneimittelträger
bestehenden Prozentanteil der Formulierung zu haben, da es bevorzugt
ist, eine möglichst
kleine Einheitsdosis, die auf der Zunge des Patienten deponiert wird,
zu haben, um das Schlucken zu erleichtern. Der Einsatz des Arzneiträgers wird
in der vorliegenden Erfindung verwendet, um z. B. die Fließbarkeit
zu verbessern, den Geschmack zu überdecken,
den Speichelfluss zum Schlucken zu stimulieren oder um eine modifizierte
Abgabe des Medikaments bereitzustellen. In bevorzugten Ausführungsformen
beträgt der
Arzneiträger
weniger als ungefähr
20 Gewichtsprozent der Multipartikulate und besonders bevorzugt
weniger als ungefähr
10 Gewichtsprozent der Multipartikulate. Diese bevorzugten Prozentgewichte der
Arzneiträger
sind nicht als einschränkend
anzusehen. Z. B. kann es bei einem mirkodosierten Medikament, wie
z. B. Digoxin oder Levothyroxin, notwendig sein, dass der Prozentanteil
des Arzneiträgers mehr
als 20% beträgt,
um genügend
Füllstoff
für akzeptable
Fließ-
oder Dosierungsabmessungseigenschaften bereitzustellen.
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Der
pharmazeutisch akzeptable Arzneiträger der Multipartikulate kann
das Medikament beschichten. In einer solchen Ausführungsform
kann der Arzneiträger
eine modifizierte Abgabe des Medikaments bereitstellen. Z. B. kann
ein solches Multipartikulat so formuliert sein, dass es eine verzögerte Abgabe
bereitstellt, wobei das Medikament im Darm abgegeben wird. Multipartikulate
mit einer Arzneiträgebeschichtung
können
auch so formuliert werden, dass sie eine über die Zeit anhaltende Abgabe
des Medikaments in den gastrointestinalen Trakt bereitstellen. Die
Beschichtung des Medikaments mit dem Arzneiträger kann auch durchgeführt werden,
um den bitteren Geschmack gewisser Medikamente zu überdecken.
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Alternativ
kann der Arzneiträger
als Substrat verwendet werden und das Medikament kann auf den Arzneiträger beschichtet
werden. Diese Formulierungsoption kann verwendet werden, um die
erwünschten
Fließfähigkeiten
bereitzustellen und um eine kritische Masse der Medikamentenpartikel
bereitzustellen, damit die Lungenaspiration minimiert wird.
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Der
Arzneiträger
kann auch in einer Mischung damit verwendet werden, um die gewünschten
Eigenschaften (z. B. Fließeigenschaften)
bereitzustellen und es so der Einheitsdosis zu erlauben, als diskrete
Einheit zugeführt
zu werden, und zwar mit minimalen in der Luft schwebenden Multipartikulaten.
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Wenn
die Multipartikulate als Pulver mit kontrollierter Abgabe formuliert
werden, kann das Medikament mit einem Polymer kombiniert werden,
welches löslich,
unlöslich,
durchlässig,
undurchlässig oder
biologisch abbaubar sein kann. Die Polymere können Polymere oder Copolymere
sein. Das Polymer kann ein natürliches
oder synthetisches Polymer sein. Natürliche Polymere umfassen Polypeptide, Polysaccharide
und Alginsäure.
Ein geeignetes Polypeptid ist Zein und ein geeignetes Polysaccharid
ist Cellulose. Die Medikament-/Polymerkombination kann durch bekannte
Verfahren, wie z. B. Granulierung, Sprühbeschichtung oder Agglomerierung
gebildet werden.
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Repräsentative
synthetische Polymere umfassen Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen,
Cellulosenether, Cellulosenester, Nitrocellulosen, Polymere der
Akryl- und Metakrylsäuren
und ihre Ester, Polyamide, Polykarbonate, Polyalkylene, Polyalkylenglykole,
Polyalkylenoxide, Polyalkylenterephtalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether,
Polyvinylester, Polyvinylhalide, Polyvinylpyrrolidon, Polyglykolide, Polysiloxane
und Polyurethane und Co-Polymere davon. Das zu verwendende Polymer
wird durch seine Toxizität
und seine Kompatibilität
mit dem zu verwendenden speziellen aktiven Inhaltsstoff bestimmt
und kann ohne Schwierigkeit vom Fachmann ausgewählt werden.
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Besonders
geeignete Polymere umfassen: Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcelullose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat,
Cellulosepropionat (mit niedrigerem, mittlerem oder höherem Molekulargewicht),
Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat,
Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Natriumsalz von Cellulosesulphat,
Poly(Methylmethakrylat) Poly(Ethylmethakrylat), Poly(Butylmethakrylat),
Poly(Isobutylmethakrylat), Poly(Hexylmethakrylat), Poly(Isodecylmethakrylat),
Poly(Laurylmethakrylat), Poly(Phenylmethakrylat), Poly(Methylakrylat),
Poly(Isopropylakrylat), Poly(Isobutylakrylat), Poly(Oktadecylakrylat),
Poly(Ethylen), Poly(Ethylen) niedriger Dichte, Poly(Ethylen) hoher
Dichte, Poly(Propylen), Poly(Ethylenglykol), Poly(Ethyloxid), Poly(Ethylenterephthalat),
Poly(Vinylalkohol), Poly(Vinylisobutylether), Poly(Vinylacetat),
Poly(Vinylchlorid) und Polyvinylpyrrolidon. Besonders geeignete
Co-Polymere umfassen: Butylmethakrylat/Isobutylmethakrylat-Copolymer, Methylvinylether/Apfelsäuren-Copolymer
mit hohem Molekulargewicht, Methylvinylether/Apfelsäure, Monoethylester-Co-Polymer,
Methylvinylether/Apfelsäurenanhydrid-Copolymer
und Vinylalkohol/Vinylacetat-Co-Polymer.
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Repräsentative
biologisch abbaubare Polymere umfassen Polylactide, Polyglycolide,
Poly(Ethylenterephthalat), Polyhydroxy-Butyrat, Polyhydroxy-Valerat und Polyurethan.
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Repräsentative
Akrylate und Methakrylate sind Polyakryl- und Methakrylpolymere,
wie z. B. jene, die unter der Marke Eudragit, Amberlite und Carbopol
verkauft werden.
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Medikamentenklassen,
die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Antazidien (Säurebinder),
entzündungshemmende
Substanzen, Herzkranzdilatatoren, zerebrale Dilatatoren, periphere
Gefäßdilatatoren,
infektionshemmende Mittel, Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulanzien, Antihistaminika,
Laxative, abschwellende Mittel (Schleimlöser), Vitamine, gastrointestinale
Sedativa, Zubereitungen gegen Durchfall, Anti-Angina-Medikamente,
Gefäßdilatatoren,
Anti-Arrhythmika, anti-hypertensive Medikamente, Vasokonstrikoren
(Gefäß verengende
Mittel), und Migränebehandlungen,
Anti-Coagulanzien und anti-thrombotische Medikamente, Analgetika,
Antipyretika, Hypnotika, Sedative, Antiemetika, Anti-Brechmittel,
Anticonvulsiva, neuromuskulare Medikamente, hyper- und hypoglyzämische Mittel,
Schilddrüsen-
und Anti-Schilddrüsenzubereitungen,
Diuretika, Anti-Spasmodika, Gebärmutterrelaxantien,
Mineral- und Ernährungsadditive,
Anti-Fettsuchtmittel, anabolische Medikamente, erythropoietische
Medikamente, Anti-Asthmatika, Bronchialdilatatoren, Expectorantien,
Hustenunterdrücker,
Schleimlöser,
die Verkalkung und Knochenumsatz beeinflussende Medikamente sowie
anti-urizemische Medikamente.
-
Spezifische
Medikamente umfassen gastrointestinale Sedativa, wie z. B. Metoclopramid
und Propanthelinbromid; Säureregulatoren
wie z. B. Aluminiumtrisilikat, Aluminiumhydroxid, Ranitidin und
Cimeditin; entzündungshemmende
Medikamente wie z. B. Phenylbutazon, Indomethazin, Naproxen, Ibuprofen,
Flurbioprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednisolon;
Herzkranzgefäß erweiternde
Medikamente wie z. B. Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat und Pentaerythritoltetranitrat;
periphere und zerebrale Gefäßdilatatoren,
wie z. B. Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryloxalat, Codergocrinmesylat,
Cyclandelat, Papaverin und Nikotinsäure; Anti-Infektionssubstanzen,
wie z. B. Erythromycinstearat, Cephalexin, Nalidixinsäure, Tetracyclinhydrochlorid,
Ampicilin, Flucloxacilin-Natrium, Hexaminmandelat und Hexaminhippurat;
neuroleptische Medikamente, wie z. B. Flurazepam, Diazepam, Temazepam,
Amitryptylin, Doxepin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Chlorpromazin,
Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haloperidol,
Maprotilinhydrochlorid, Imipramin und Desmethylimipramin; Stimulantien
des zentralen Nervensystems, wie z. B. Methylphenidat, Ephedrin,
Epineprhin, Isoproterenol, Amphetaminsulfat und Amphetaminhydrochlorid;
anti-histaminische
Medikamente wie z. b. Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Chlorpheniramin
und Brompheniramin; Durchfall hemmende Medikamente wie z. B. Bisacodyl
und Magensiumhydroxid; das abführende Medikament
Dioctyl-Natriumsulfosuccinat;
Ernährungsergänzungsmittel
wie z. B. Ascorbinsäure, Alphatocopherol,
Thiamin und Pyridoxin, anti-spasmodische Medikamente wie z. B. Dicyclomin
und Diphenoxylat; den Herzrhythmus beeinflussende Medikamente wie
z. B. Verapamil, Nifedipin, Diltiazem, Procainamid, Disopyramid,
Bretyliumtosylat, Quinidinsulfat und Quinidingluconat; bei der Behandlung von
Hypertension verwendete Medikamente wie z. B. Propranololhydrochlorid,
Guanethidinmonosulfphat, Methyldopa, Oxprenololhydrochlorid, Captopril
und Hydralazin; bei der Behandlung von Migräne verwendete Medikamente wie
z. b. Ergotamin; die Koagulabilität von Blut beeinflussende Medikamente
wie z. B. Epsilon-aminokaproische Säure und Protaminsulfat; analgetische
Medikamente wie z. B. Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Codeinphosphat,
Codeinsulfat, Oxycodon, Dyhydrocodeintartrat, Oxycodeinon, Morphin,
Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazocinhydrochlorid, Zyclazacin,
Pethidin, Buprenorphin, Scopolamin und Mefenaminsäure; anti-epileptische
Medikamente wie z. B. Phenytoinnatrium und Natriumvalproat; neuromuskulare
Medikamente wie z. B. Dantrolennatrium; bei der Behandlung von Diabetes
verwendete Substanzen wie z. B. Tolbutamid, Disbenaseglucagon und
Insulin; bei der Behandlung von Schilddrüsendysfunktion verwendete Medikamente
wie z. B. Triiodothyronin, Thyroxin und Propylthiouracil, diuretische
Medikamente wie z. B. Flurosemid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid,
Spironolacton und Triamteren; das Gebärmutter entspannende Medikament
Ritodrin; Appetitzügler
wie z. B. Fenfluraminhydrocholrid, Phentermin und Diethylproprionhydrochlorid;
anti-asthmatische und die Bronchien erweiternde Medikamente wie
z. B. Aminophyllin, Theophyllin, Salbutamol, Orciprenalinsulphat
und Terbutalinsulphat; Expectorantien wie z. B. Guaiphenesin; Hustenunterdrücke wie
z. B. Dextromethorphan und Noscapin; schleimlösende Medikamente wie z. B.
Carbocistein; Anti-Septika wie z. B. Cetylpyridiniumchlorid, Tyrothricin
und Chlorhexidin; abschwellende Medikamente wie z. B. Phenylpropanolamin
und Pseudoephedrin; hypnotische Medikamente wie z. B. Dichloralphenazon
und Nitrazepam; Brechreiz unterbindende Medikamente wie z. B. Promethazintheoclat;
hämopoietische
Medikamente wie z. B. Eisensulphat, Folsäure und Calciumgluconat; uricosurische
Medikamente wie z. B. Sulphinpyrazon, Allopurinol und Probenecid;
und die Verkalkung beeinflussende Medikamente wie z. B. Biphosphonate,
z. B. Etidronat, Pamidronat, Alendronat, residronat, Teludronat,
Clodronat und Alondronat.
-
Medikamente,
die Geschmacks- und/oder Geruchseigenschaften besitzen, die bei
der oralen Verabreichung ohne irgendeinen Arzneiträger das Medikament
oder das therapeutische Mittel für
einen Patienten unschmackhaft machen und Kandidaten für eine Geschmacksüberdeckung
wären,
umfassen in der vorliegenden Erfindung ohne Einschränkung H2-Rezpetorantagonisten, Antibiotika, Analgetika, kardiovaskuläre Mittel,
Peptide oder Proteine, Hormone, Anti-Migräne Mittel, Blutgerinnungs-hemmende
Mittel, Antibrechmittel, anti-hypertensive Mittel, Nakroseantagonisten,
Helatbildner, anti-anginöse Mittel,
Chemotherapiemittel, Sedativa, Anti-Neoplastika, Prostaglandine, anti-diuretische
Mittel und ähnliches.
Typische Medikamente umfassen ohne Einschränkung Nizatidin, Zimeditin,
Ranidin, Famotidin, Roxatidin, Etinidin, Lupitidi, Nifenitidin,
Niperiton, Sulfotidin, Tuvatidin, Zaltidin, Erythomyzin, Penicillin, Ampiclin,
Roxithromyzin, Clarithromyzin, Psylium, Ciprofloxazin, Theophylin,
Nifedipin, Prednison, Prednisolon, Ketoprofen, Acetaminophen, Ibuprofen,
Dexibuprofenlysinat, Flurbiprofen, Naproxen, Codein, Morphin, Natriumdclofenac,
Acetylsalicylsäure,
Koeffin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Diphenhydramin, Chlorpheniramin,
Dxtromethorphan, Berberin, Loperamid, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Astemizol,
Terfenadin, Certirizin, Phenytoin, Guafenesin, N-Acetylprocainamid
HCI, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und ihre Derivate.
-
Trockenpulverinhalationsvorrichtungen
erfordern einen hohen Luftfluss, um ausreichende Scherbedingungen
zu erzeugen, um die diskreten Medikamentenpartikel im Lungesystem
zu isolieren. Je größer der
Luftstrom, desto mehr dispergiert die Vorrichtung das gepulverte
Medikament in kleinere, leichter einatembare Partikel. Dieser Luftfluss
liegt im Bereich von ungefähr
20 l/min bis ungefähr
150 l/min und führt
zu hohen Scherkräften
auf Medikamentenagglomerate und bewirkt Kollisionen zwischen den
Agglomeraten des pulverförmigen
Medikaments, von denen beide zu einer Deagglomeration der großen Agglomerate
in die gewünschten
Primärpartikel für die Lungendeposition
führen.
In gewissen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist der Luftstrom ausreichend, um die
Einheitsdosis des Medikaments leicht aus der Vorrichtung zu treiben.
Jedoch nicht ausreichend genug, um die Partikel in einen „Nebel" zur Inhalation in
das Lungesystem zu projizieren. Dieser Luftstrom beträgt weniger
als 20 l/min, bevorzugt weniger als ungefähr 10 l/min. In der vorliegenden
Erfindung können
die Vorrichtungen aus dem Stand der Technik modifiziert werden,
um den gewünschten
Luftfluss von weniger als 20 l/min bereitzustellen. In alternative
Ausführungsformen gibt
einen minimalen Luftstrom und das Pulver wird durch Schwerkraft
oder mechanische Wirkung aus der Vorrichtung in die Mundhöhle abgegeben.
In gewissen Ausführungsformen
wird die Einheitsdosis vor der Abgabe abgemessen und mechanisch
zum Abgabeloch der Vorrichtung (gegen oder in Richtung der Schwerkraft)
bewegt.
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In
gewissen Ausführungsformen
sind die Multipartikulate in einem Reservoir enthalten. Bevorzugt
enthält
das Reservoir mehrere Dosen der Multipartikulate, um eine Vielzahl
von Einheitsdosen bereitzustellen. Die Anzahl der Einheitsdosen,
die im Reservoir enthalten sind und in der Lage sind, durch das
System zugeführt
zu werden, hängt
unter anderem von der Frequenz der Dosierung und der Dauer der Therapie
mit dem abgegebenen Medikament ab. Z. B. kann das System für akute
Therapien so konfiguriert werden, dass es 30 Einheitsdosen eines
Antibiotikums, das dreimal täglich
für 10
Tage verschrieben ist, zuführt.
Alternativ kann das System für
eine chronische Therapie konfiguriert werden, um 30, 100 oder sogar
365 Dosen eines anti-hypertensiven Medikaments, das einmal täglich verabreicht
wird, zu enthalten.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann das System der Erfindung so konfiguriert werden, dass das Reservoir
ersetzbar ist, z. B. in Form einer ersetzbaren Kartusche, oder dass
das Reservoir in der Lage ist, wiederbefüllt zu werden, indem z. B.
ein entfernbarer Stopfen eingeschlossen wird, durch den das Pulver
eingeführt
werden kann. Jedoch ist es bei Ausführungsformen, in dem das System
in der Lage ist, wiederbefüllt
zu werden, bevorzugt, dass das System ein ersetzbares System verwendet,
wie z. B. die zuvor offenbarte Kartuschenvorrichtung, anstatt das
System durch ein geöffnetes
Loch mit der Pulvermasse wiederzubefüllen, da das letztere leichter
für menschliche
Fehler empfänglich
ist, z. B. den Verlust an Pulver aufgrund des Verschüttens oder
ungeeigneter Handhabung. Des Weiteren kann die Handhabung von unverpacktem
Pulver zur Kontaminierung des Reservoirs, des Pulvers oder beider
mit Feuchtigkeit und/oder Kontaminantien führen.
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In
anderen Ausführungsformen
kann das System wegwerfbar sein, wobei nach Verabreichung sämtlicher
Einheitsdosen das System nicht in der Lage ist, mit zusätzlichen
Einheitsdosen des Medikaments ersetzt zu werden. Diese Ausführungsform kann
aus vielen Gründen
vorteilhaft sein. Am wichtigsten ist, dass das wegwerfbare System
dem Patienten, dem verschreibenden Arzt und dem Hersteller größere Gewährleistungen
geben wird, dass der Patient die richtige Dosierung aus einem funktionalen System
erhält,
das für
eine lange Zeitdauer keinen falschen Handhabungen und/oder interner
Reibung unterzogen wurde. Solch eine wegwerfbare Vorrichtung kann auch
die Gesamtkosten der Herstellung verringern, da die Vorrichtung
nur so hergestellt werden müsste,
dass sie eine genaue Dosis für
einen endlichen Zeitraum bereitstellt. Bei wiederbefüllbaren Systemen
müsste
größere Sorgfalt
beim Herstellungsvorgang und den ausgewählten Materialien aufgebracht
werden, um sicherzustellen, dass die Vorrichtung in der Lage ist
eine genaue Dosis für
einen längeren
Zeitraum, z. B. über
ein Jahr, bereitzustellen. Als Kompromiss zwischen dem wegwerfbaren und
dem wiederbefüllbaren
System kann ein wiederbefüllbares
System hergestellt werden, bei dem der Patient informiert wird,
dass nach einem gewissen Zeitraum und/oder gewissen Therapiedurchgängen das
System mit einer neuen Vorrichtung ersetzt werden sollte. Solch
ein System wäre
für den
Patienten, den verschreibenden Arzt und den Hersteller von Vorteil,
indem die Herstellungskosten verringert, die Patientenpraktikabilität verbessert
wird, da er in der Lage ist, die Vorrichtung wieder zu befüllen, und
da allen Parteien gewährleistet
wird, dass ein Patient eine Vorrichtung, die aufgrund interner Reibung und/oder
ungeeigneter Handhabung nicht funktional sein könnte, nicht verwenden wird.
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In
gewissen Ausführungsformen
kann ein Zähler
im System eingeschlossen werden, der die Patientenkomplianz verbessern
kann. Dies wird dadurch gemacht, dass der Zähler oder Indikator verwendet
wird, um zu wissen, wie viele Dosen genommen wurden, und zwar bei
jenen Patienten, die manchmal vergessen, ob sie eine vorherige Dosis genommen
haben. Wenn ein Patient bei festen Dosierungsformen vergessen hat,
ob eine vorherige Dosis genommen wurde, ist es häufig notwendig, die verbleibenden
Dosen zu zählen,
um zu sehen, ob eine genommen wurde. Dies erzeugt Probleme, wie z.
B. eine Kontaminierung und auch die Wahrscheinlichkeit, dass man
sich verzählt,
wobei der Patient aufgrund eines Zählfehlers eine doppelte Dosis
nehmen könnte
oder eine Dosis überspringen
könnte. Der
Zähler
wird den Benutzer auch darüber
in Kenntnis setzen, wann das Medikament ausgehen wird, und wird
dabei helfen, eine richtige Planung zu verbessern, damit der Patient
rechtzeitig eine Apotheke besucht. Dies kann die Wahrscheinlichkeit
verringern, dass ein Patient „überrascht" wird, wenn das System
keine Einheitsdosen mehr bereitstellt. Die Vorrichtung kann alternativ
die zugeführten
Dosen zählen,
indem aufwärts
gezählt
wird, oder kann abwärts
zählen,
um die Anzahl der im System verbleibenden Einheitsdosen zu zeigen.
Der Zähler
kann ein elektrischer oder mechanischer Mechanismus sein, die im
Stand der Technik wohl bekannt sind. Der Indikator kann auch ein
visueller Mechanismus sein, z. B. könnte das Pulver unter eine
farbige Markierung fallen, welche die verbleibende Anzahl an Dosen
anzeigen würde,
die Vorrichtung kann das interne Pulver in einem Fenster zur Beobachtung
exponieren, oder andere im Stand der Technik bekannte Mechanismen.
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In
der vorliegenden Erfindung besitzt das System der vorliegenden Erfindung
im Gegensatz zu Tabletten oder Kapseln, welche Patientenanweisungsetiketten
auf sekundären
Behältern
aufweisen, ein Etikett, das vom Hersteller, verschreibenden Arzt oder
Abgeber permanent am Behälter
befestigt ist. Da das Medikament nicht vom Behälter getrennt wird, wird das
Etikett nicht vom Medikament getrennt und das Etikett kann bei oder
zwischen jeder Dosierung gesehen werden.
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In
gewissen Ausführungsformen
wird die Einheitsdosis der Multipartikulate aus dem Reservoir abgemessen
und aus der Vorrichtung ausgestoßen. Bevorzugt tritt die Einheitsdosis
aus dem Reservoir in eine Zuführleitung
aus, welche die Einheitsdosis aus der Vorrichtung in die Mundhöhle des
Patienten oder in einen Zwischenbehälter transportiert. Die Zuführleitung
kann die Form eines hohlen Rohrs oder einer geformten Leitung mit
einer hohlen Mitte besitzen, in der die Einheitsdosis transportiert
werden kann. In gewissen Ausführungsformen
tritt die Einheitsdosis aufgrund der Schwerkraft durch die Zuführleitung
in die Mundhöhle,
wobei es notwendig ist, die Einheit während der Betätigung und
der Zufuhr in einer aufrechten Position zu halten. Jedoch wird in
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung in Betracht gezogen, dass die Zufuhr aus dem Reservoir
hinaus und durch die Leitung für
die Zufuhr der Einheitsdosis und durch Verwendung eines Gases oder
eines wässrigen
Trägers
erleichtert werden kann. Z. B. kann bei Betätigung ein Gas freigesetzt
werden, um die nach außen
gerichtete Bewegung der Einheitsdosis aus der Vorrichtung zu fördern. Das
Gas kann unter Druck stehen und in einem zusätzlichen Reservoir im System
angeordnet sein oder es kann im selben Reservoir wie die Multipartikulate
komprimiert sein. Das unter Druck stehende Gas kann Druckluft oder
Flüssiggas
sein, welches bei Freisetzung aus dem Behälter gasförmig wird. In einer anderen
Ausführungsform
kann eine Flüssigkeit
aus einem separaten Reservoir freigesetzt werden, indem sich die
Multipartikulate und die Flüssigkeit
nach Betätigung
vermischen, und eine flüssige
Suspension der Multipartikulate wird in der Mundhöhle des
Patienten deponiert.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
verabreicht das System die Einheitsdosis durch mechanische Mittel
gegen die Schwerkraft. In einer solchen Ausführungsform befindet sich das
die Einheitsdosis enthaltende Reservoir oder der Blister an einem Punkt
unterhalb des Munds vor der Verabreichung, und bei Betätigung wird
die Einheitsdosis entgegen der Schwerkraft zum Ausgabehohlraum bewegt,
wo sie auf die Zunge deponiert wird. Zum Zeitpunkt der Ablagerung
kann die Schwerkraft eingesetzt werden. Dies stellt eine komfortablere
und praktischere Bewegung für
den Patienten dar anstatt der Alternative, bei der die Einheitsdosis
sich auf einem höheren Punkt
als die Mundhöhle
befindet und mit oder mit Hilfe der Schwerkraft zum Ausgabepunkt
transportiert wird. Z. B. fühlt
sich ein Strohhalm für
einen Benutzer komfortabler und praktischer an, wenn der Inhalt
zur Zunge nach oben gesaugt wird, anstatt vom Ursprungspunkt, z.
B. dem Reservoir, herabgesaugt zu werden.
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Es
wird auch in Betracht gezogen, dass die Einheitsdosis mechanisch
aus der Vorrichtung ausgestoßen
werden kann, z. B. durch Wirkung eines Kolbens, einer Förderschnecke
oder eines ähnlichen Mechanismus.
Dies kann verwendet werden, um sicherzustellen, dass die gesamte
Einheitsdosis aus der Vorrichtung ausgestoßen wird. Wenn am Ausstoßungspunkt
beispielsweise eine Feuchtigkeitskontamination vorhanden ist, kann
eine Menge der Einheitsdose an der Vorrichtung anhaften. Ein Kolben, eine
Förderschnecke
oder ein ähnlicher
Mechanismus würde
diese mögliche
Situation minimieren oder verhindern.
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Wie
zuvor offenbart, wird in Betracht gezogen, dass die Einheitsdosis
in einigen Umständen
vor der Einnahme nicht in die Mundhöhle ausgestoßen wird,
sondern in ein Getränk,
ein Nahrungsmittel, einen Halter (z. B. einen Löffel) oder einen anderen geeigneten
Zwischenbehälter.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG GEWISSER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Mit
Bezug auf
1 besitzt eine Zuführvorrichtung
1 ein
Gehäuse
2,
welches eine Basis
3 und einen Auslassabschnitt
4 umfasst.
Im Gehäuse
befindet sich eine Kammer
5 mit kreisförmigem Querschnitt. Die Kammer
umschließt
eine Charge
6 einer partikulären pharmazeutischen Zubereitung,
z. B. eines Pulvers oder einer körnigen
Zubereitung, welche ein oral aktives Medikament umfasst. Am oberen Ende
der Kammer
5 befindet sich eine Zuführleitung
7, welche
mit einem Zuführauslass
8 in
Verbindung steht. Eine Kappe
9 kann den Auslass
8 abdecken und
kann durch reibschlüssige
oder Einschnappmittel (in den Zeichnungen nicht gezeigt) an der
umlaufenden Oberfläche
des Gehäuses
2 anbringbar
sein. Eine Messvorrichtung
10 ist am Rand der Kammer
5 zu
Zwecken der Abmessung einer Dosis der Zubereitung aus der Kammer
5 und
zur Abgabe der abgemessenen Dosis in die Zuführleitung
7 vorgesehen. Die
Messvorrichtung, welche in
1 nicht
gezeigt ist, kann z. B. eine Art sein, die zum Abmessen von trockenen
Pulverformulierungen in Trockenpulverinhalatoren verwendet wird.
Eine geeignete Form einer solchen Messvorrichtung ist in der
europäischen Patentschrift Nr. 0661071
B beschrieben.
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2 zeigt
die Vorrichtung der
1 in der umgedrehten Position.
Als Ergebnis des Umdrehens befindet sich die Zubereitung unmittelbar
neben der Zuführleitung
7 und
der Messvorrichtung
10. Bei Betätigung der Messvorrichtung
(im Fall der Vorrichtungen wie jener der
EP 0 661 071 B durch Drehung) wird
eine Dosis der Zubereitung abgemessen und in die Zuführleitung
6 abgegeben,
durch welche sie unter Einfluss der Schwerkraft zum Zuführauslass
8 fällt. Wenn
erwünscht,
kann die dispergierte Dosis in einem Behälter
11 gesammelt
werden.
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Bei
der Verwendung von drehbaren Messvorrichtungen, wie z. B. jener,
die aus dem Stand der Technik der Trockenpulverinhalatoren bekannt
sind, ist es häufig
notwendig, dass der Benutzer beide Hände einsetzt, um die Vorrichtung
zu verwenden, und zwar als Ergebnis der zur Betätigung der Messvorrichtung
erforderlichen Drehhandlung. Es ist vorgesehen, dass die Vorrichtung
der Erfindung mit einer zwischen der drehbaren Vorrichtung und einer entfernten
Betätigungsvorrichtung
in Verbindung stehenden Getriebevorrichtung versehen sein kann,
wobei die entfernte Betätigungsvorrichtung
so angeordnet ist, dass sie eine Betätigung unter Verwendung der
Hand erlaubt, in welcher die Vorrichtung gehalten wird. Die entfernte
Betätigungsvorrichtung
kann z. B. durch Herabdrücken
oder Zusammendrücken
einer Taste oder eines Knopfes betätigbar sein.
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Mit
Bezug auf 3 kann in einer anderen Form
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
das Medikament direkt in den Mund des Patienten zugeführt werden.
Die Vorrichtung der 3 und 4 besitzt ein
längliches
Gehäuse 21,
in welchem ein seichtes trommelförmiges
Reservoir 22 angebracht ist, das das abzugebende partikuläre Material 23 enthält. Die Achse
des Reservoirs 22 erstreckt sich quer über das längliche Gehäuse und das Reservoir 22 besitzt
einen Durchmesser, der größer ist
als die Breite des Gehäuses 21,
so dass die Enden des Reservoirs sich über die Seiten des Gehäuses hinaus
erstrecken. Das Reservoir 22 ist drehbar und kann angeordnet werden,
um das Partikelmaterial 23 auf analoge Weise wie jener,
die in Bezug auf 1 und 2 beschrieben
wurde, abzumessen. Eine Zuführleitung 24 ist
im Gehäuse
unter dem Reservoir 22 vorgesehen, um abgemessene Dosen
von Material daraus aufzunehmen und zu einer Öffnung 25 zuzuführen. Ein
Mundstück 26 ist
am Gehäuse
um die Öffnung 25 herum
positioniert.
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Ein
im Mundstück 26 gebildeter
Pfad 27 steht mit der Öffnung 25 zur
Aufnahme des partikulären Materials
daraus in Verbindung. Eine Luftöffnung
mit einem Ventil (keines von beiden ist gezeigt) ist im Gehäuse 21 vorgesehen
und steht ebenfalls mit der Zuführleitung 24 so
in Verbindung, dass Luft durch die Luftöffnung eingesaugt werden kann,
wenn ein Patient durch das Mundstück saugt. Das Ventil ist so
angeordnet, dass es während
einen einzigen Saughandlung des Patienten lediglich eine begrenzte Menge
an Luft, im Allgemeinen weniger als 20 cm3, durch
die Öffnung
eingesaugt werden lässt,
wobei das Ventil schließt,
nachdem jene Menge an Luft durchgetreten ist, um zu verhindern,
dass weitere Luft angesaugt wird.
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Das
Mundstück 26 besitzt
einen länglichen Abschnitt 28 unmittelbar
neben der Öffnung 25.
Aus dem länglichen
Abschnitt 28 am distalen Ende relativ zu Gehäuse 21 erstreckt
sich ein aufgeweiteter Abschnitt 29, welcher einen nach
unten gewandten Zuführauslass 30 definiert.
Unter dem länglichen
Abschnitt 28 ist ein Anschlagselement 31 vorgesehen, welches
dazu dient dem Benutzer die korrekte Einführtiefe des Mundstücks 26 in
den Mund anzuzeigen. Das Mundstück 26 ist
auf einem Drehstift 32 angebracht, um welchen das Mundstück aus der
Betriebsposition in die Aufbewahrungsposition drehbar ist. Die Aufbewahrungsposition
ist in 3 mit gestrichelten Linien gezeigt. Wenn das Mundstück 26 sich in
der Aufbewahrungsposition befindet, kann die Öffnung 25 am Auslass
der Zuführleitung 24 mit
Hilfe einer gleitbaren Verschlussscheibe 33 verschlossen werden,
was zwischen den Abgabevorgängen
vor einem Eintritt von Feuchtigkeit in das Reservoir 22 schützt. Beim
Freigeben des Mundstücks 26 aus
der Aufbewahrungsposition sind die Betätigungsmittel (nicht gezeigt)
betätigbar,
um den Abgabemechanismus (inklusive des Reservoirs 22)
und einen Dosiszähler
zu betätigen.
In 4 ist die Vorrichtung mit dem Mundstück 26 in
der Aufbewahrungsposition gezeigt.
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Die
Konfiguration und die relativen Abmessungen des Mundstücks 26 der
Vorrichtung der 3 und 4 werden
so gewählt,
dass sichergestellt wird, dass im Wesentlichen das gesamte dispergierte
partikuläre
Material 23 in den Mund des Patienten zugeführt und
dort deponiert wird. Insbesondere werden sie mit dem Ziel ausgewählt, eine
zufällige
Inhalation von Material zu verhindern. Somit definiert der längliche
Abschnitt 28 des Mundstücks 26 einen
Strömungskanal 27a mit
relativ kleinem Querschnitt (z. B. mit kreisförmigen Querschnitt mit einem Durchmesser
von 5 mm), der sich am distalen Ende nach außen in einen Zuführauslass 30 aufweitet,
an dem der Pfad 27b einen viel größeren Querschnitt aufweist.
Des Weiteren ist der Zuführauslass 30 nach unten
orientiert. Die Aufweitung des distalen Abschnitts des Pfads 27b neigt
dazu, eine Bremsung von aus dem Kanal 27a empfangenen,
luftgetragenen Material zu bewirken, und jene Bremsung in Kombination
mit der Orientierung des Auslasses 30 fördert die Ablagerung des Materials
im Mund des Patienten und insbesondere auf der Zunge. Zusätzlich wird
das partikuläre
Material, wie im Folgenden weiter erörtert wird, bevorzugt so formuliert,
dass die Menge an Material, die bei Verabreichung in der Luft verbleibt,
minimiert wird und so Inhalation minimiert wird.
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Die
Vorrichtung 34 der 5 und 6 ist ähnlich jener
der 3 und 4 und die in 3 und 4 vorhandenen
Teile werden mit den gleichen Bezugsziffern in 5 und 6 bezeichnet. Zusätzlich zu
den bereits in Bezug auf 3 und 4 beschriebenen
Strukturen enthält
die Vorrichtung der 5 ein zusätzliches Reservoir 35 mit
einer zugehörigen
Messvorrichtung (nicht gezeigt) und einer zugehörigen Zuführleitung 36. Die
Zuführleitungen 24 und 26 stehen
mit dem Pfad 27 in Mundstück 26 in Verbindung,
um partikuläres
Material dorthin aus den jeweiligen Reservoirs 22 und 35 zuzuführen. In 6 ist
die Vorrichtung der 5 mit dem Mundstück 26 in
der Aufbewahrungsposition gezeigt. Das Reservoir 25 wird
gewöhnlich
ein partikuläres
Material 37 enthalten, das ein oral aktives Medikament
umfasst, welches von dem oral aktiven Medikament im partikulären Material 23 verschieden
ist, obwohl zu verstehen ist, dass das Material 37 nach
Wunsch dasselbe oral aktive Medikament enthalten könnte, und
zwar zur Verwendung als Reservequelle oder zur Verwendung mit einer
unterschiedlichen Dosierung. Z. B. kann eines der Reservoirs ein
Glitazonmedikament enthalten, während
das andere dann ein Sulphonylurea enthalten könnte. Die Wahl weiterer Kombinationen
ist für
den Fachmann unter Berücksichtigung
der bekannten Aktivitäten
der Medikamente und aller relevanten Gegenanzeigen eine Routineangelegenheit.
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Die
Vorrichtung 38 der 7 ist in
gewisser Hinsicht ähnlich
der Vorrichtung 20 der 3 und 4,
und die in 3 und 4 vorhandenen
Teile werden mit denselben Bezugsziffern in 7 bezeichnet.
Im Fall der Vorrichtung 38 ist jedoch zusätzlich ein
Reservoir 39 und eine (nicht gezeigte) Messvorrichtung
für ein
zweites partikuläres
Material 40 vorhanden, das ein Medikament zur Inhalation
umfasst. Die Vorrichtung besitzt eine Zuführleitung 41, in den
bei Gebrauch aus dem Reservoir 39 abgemessenes Material
eintritt. Die Zuführleitung
steht mit einem Inhalationsluftweg 42 in Verbindung, welcher
so angeordnet ist, dass er Material aus der Leitung 41 empfängt. Der
Pfad vom Reservoir 22 über
die Zuführleitung 24 in
das Mundstück 26 und
der Pfad vom Reservoir 39 über die Zuführleitung 41 in den
Luftweg 42 sind voneinander unabhängig. Während, wie im Verhältnis zur
Vorrichtung 20 der 3 und 4 beschrieben,
die Zuführleitung 24 mit
einer Luftöffnung
in Verbindung steht, die ein Ventil aufweist, welches den Einlass
von Luft begrenzt, steht die Zuführleitung 41 mit
einer separaten Luftöffnung
im Gehäuse
in Verbindung, welches bei Inhalation des Patienten über den
Luftweg 42 einen im Wesentlichen uneingeschränkten Lufteinlass
erlaubt. Die Vorrichtung umfasst Auswahlmittel (nicht gezeigt),
welche vom Patienten betätigt
werden können,
um auszuwählen, welches
der Materialien 23 oder 40 zu verabreichen ist.
Gemäß der vom
Patienten getroffenen Auswahl wird der Luftweg, der mit der Zuführleitung
des nicht ausgewählten
Materials in Verbindung steht, geschlossen.
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Im
Gegensatz zum aufgeweiteten Auslass 30 des Mundstücks 26 ist
der Luftweg 42 der Vorrichtung 38 im Wesentlichen
konstant oder besitzt sogar einen sich verjüngenden Querschnitt und ist
nur geringfügig
nach unten geneigt. Als Ergebnis neigt der Luftfluss im Luftweg 42 dazu,
mit einer relativ hohen Geschwindigkeit zu fließen und wird möglicherweise sogar
beschleunigt. Dies, in Kombination mit der Orientierung des Auslasses
des Luftwegs, neigt dazu die Inhalation des partikulären Materials
zu fördern. Geeignete
Kombinationen von partikulären
Materialien zur Verwendung in den Reservoirs 22, 39 umfassen
jene, die ein beliebiges der bereits oben genannten oral aktiven
Medikamente (im Fall des Reservoirs 22) umfasst sowie jene,
die ein beliebiges Medikament umfassen, welches zur Verabreichung
durch Inhalation geeignet ist (im Fall des Reservoirs 39),
vorausgesetzt natürlich,
dass die ausgewählten
Medikamente im Gebrauch kompatibel sind. Geeignete Medikamente für die Inhalation
werden ohne Einschränkung
jene umfassen, die zur Verwendung bei der Behandlung oder der Prävention
von Erkrankungen der Atemwege gedacht sind.
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Die
Vorrichtung der 7 ist besonders für die Verabreichung
geeignet, wo ein Bedarf sowohl nach einer schnellen Reaktion als
auch nach einer anhaltenden Wirkung besteht. Z. B. besteht im Fall der
Schmerzkontrolle bei Beginn der Behandlung häufig Bedarf nach schneller
Linderung des Schmerzes, wobei die Schmerzlinderung dann aufrechterhalten
wird. Ein weiterer potenzieller Einsatzbereich ist die Behandlung
von Atemwegserkrankungen mit Hilfe eines inhalierbaren Medikaments
bei Tag und mit Hilfe eines langsamer wirkenden oral aktiven Medikaments
zur Verwendung bei Nacht.
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In
gewissen Ausführungsformen,
wie in 8 gezeigt, umfasst das System eine Vorrichtung, welche
eine Trommel 81 mit einem darin angeordneten inneren Hohlraum 82 zur
Aufnahme der Multipartikulate 83 umfasst. Die Trommel besitzt
eine äußere Auskleidung 84,
eine drehbare innere Auskleidung 85, die unmittelbar innerhalb
der äußeren Auskleidung
angeordnet ist, und einen stationären Haltestreifen 86,
der unmittelbar innerhalb eines Abschnitts der inneren Auskleidung
angeordnet ist. Die äußere Auskleidung
besitzt ein Abgabeloch 87 an einem Punkt hinter dem Haltestreifen,
um die Einheitsdosis abzugeben, und die sich drehende innere Auskleidung
besitzt ein darin angeordnetes Befüllungsloch 88. Die
sich drehende innere Auskleidung besitzt eine erste Position 89,
in der das Befüllungsloch sich
nicht neben dem Haltestreifen befindet, um zu erlauben, dass eine
Einheitsdosis der Multipartikulate darin eingefüllt wird; und eine zweite Position 810, in
der das Befüllungsloch
sich neben dem Haltestreifen und in Verbindung mit dem äußeren Loch
befindet. Bei Betätigung
wird die innere Auskleidung aus der ersten Position in die zweite
Position bewegt und die Einheitsdosis wird aus dem Reservoir zum
Abgabeloch geführt
und aus der Vorrichtung zur Zufuhr an dem Patienten ausgestoßen. In
dieser Ausführungsform
kann die Trommel, welche die Multipartikulate enthält, sphärisch oder
zylindrisch sein.
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In
einer weiteren Ausführungsform,
wie in 9 dargestellt, umfasst das System eine Vorrichtung,
welche ein die Multipartikulate 91 enthaltendes Reservoir 90 umfasst,
das ein darin befindliches Ausgangsloch 92 aufweist; ein
drehbares Element 93 außerhalb des Reservoirs mit
einem externen Hohlraum 94 in Verbindung mit dem Ausgangsloch,
wenn das drehbare Element sich in einer ersten Position befindet,
um zu erlauben, dass eine Einheitsdosis der Multipartikel darin
eingefüllt
wird; ein stationäres
Haltegehäuse 95,
das unmittelbar das Drehelement abdeckt, wobei das Haltegehäuse ein
darin angeordnetes Abgabeloch 96 aufweist; wobei das drehbare
Element eine zweite Position besitzt, in der der externe Hohlraum
des drehbaren Elements sich mit dem Abgabeloch in Verbindung befindet,
wobei bei Betätigung
das drehbare Element aus der ersten Position in die zweite Position
bewegt wird und dadurch die Einheitsdosis aus dem Reservoir in das
Abgabeloch geführt
und aus der Vorrichtung zur Zufuhr an dem Patienten ausgestoßen wird.
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In
einer weiteren Ausführungsform,
wie in 10 gezeigt, umfasst das System
eine Vorrichtung, die ein Reservoir 101 umfasst, um die
Multipartikulate 102 zu enthalten, wobei das Reservoir
ein Ausgangsloch 103 darin aufweist; ein drehbares Element 104 außerhalb
des Reservoirs mit einer Vielzahl von externen Hohlräumen 105;
ein stationäres Haltegehäuse 106,
das unmittelbar das Drehelement abdeckt, wobei das Haltegehäuse ein
darin angeordnetes Abgabeloch aufweist; wobei das drehbare Element
sich in einer Position befindet, in der ein externer Hohlraum sich
mit dem Ausgangsloch in Verbindung befindet, um mit einer Einheitsdosis
der Multipartikulate befüllt
zu werden, und ein externer Hohlraum sich in Verbindung mit dem
Abgabeloch befindet; wobei das Drehelement drehbar ist, um jeden Hohlraum
in die exakte Position des nächsten
benachbarten Hohlraums vorzuschieben, wobei eine Einheitsdosis der
Multipartikulate aus dem Abgabeloch zugeführt wird, wenn ein eine Einheitsdosis
enthaltener Hohlraum so vorgeschoben wird, dass er sich mit dem
Abgabeloch in Verbindung befindet.
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In
einer weiteren Ausführungsform,
wie in 11 gezeigt, umfasst das System
eine Vorrichtung, welche ein Reservoir 111 umfasst, um
die Multipartikulate 112 zu enthalten, wobei das Reservoir ein
Ausgangsloch 113 darin aufweist; eine bewegliche Scheibe 114 mit
einem darin angeordneten Befüllungsloch 115,
wobei die bewegliche Scheibe eine erste Position besitzt, in der
das Befüllungsloch
sich mit dem Ausgangsloch des Reservoirs in Verbindung befindet;
eine stationäre
Halteplatte 116 unmittelbar unter der beweglichen Platte,
um einen Befüllungshohlraum
mit dem Befüllungsloch
zu bilden, der mit einer Einheitsdosis der Multipartikulate zu füllen ist, wenn
die bewegliche Platte sich in der ersten Position befindet, wobei
die stationäre
Halteplatte ein Abgabeloch 117 aufweist; wobei die bewegliche
Platte eine zweite Position aufweist, in der das Befüllungsloch
sich mit dem Abgabeloch in Verbindung befindet. Bei Betätigung bewegt
sich die bewegliche Platte aus der ersten Position in die zweite
Position und eine Einheitsdosis wird aus dem Reservoir zum Abgabeloch
geführt,
wo sie aus der Vorrichtung ausgestoßen und dem Patienten verabreicht
wird. In einer alternativen Ausführungsform
besitzt die Vorrichtung eine stationäre obere Platte 118 unmittelbar über der beweglichen
Platte, wobei die obere Platte darin ein Loch in Verbindung mit
dem Reservoirloch und dem Befüllungsloch
aufweist, um die Einheitsdosis während
der Übertragung
aus dem ersten in das zweite Loch im Hohlraum zu halten. In gewissen
Ausführungsformen,
wie in 11 gezeigt, ist die bewegliche
Platte 114 kreisförmig
und bewegt sich drehbar aus der ersten Position in die zweite Position.
In anderen Ausführungsformen,
wie in 12 gezeigt, ist die bewegliche
Platte 114 rechteckig und bewegt sich gleitend aus der
ersten Position in die zweite Position.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung umfasst das System eine Vorrichtung, die eine archimedische
Schraube (Schneckenförderer) 131 umfasst,
die in der Lage zur Hin- und Herbewegung ist, um die Einheitsdosis
der aus der Vorrichtung in die Mundhöhle des Patienten abzugebenden
Multipartikulate aus dem Reservoir 132 abgibt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung, wie in 14 gezeigt, umfasst das System eine
Vorrichtung mit einem Schaft 114 in Verbindung mit einem
Reservoir 142 und eine Zuführleitung 143 in Verbindung
mit dem Schaft, wobei die Vorrichtung in der Lage ist, eine Einheitsdosis
des Medikaments aus dem Reservoir in die Zuführleitung bereitzustellen.
In gewissen Ausführungsformen
umfasst die Vorrichtung weiter ein gleitbares Element 144 im
Reservoir und dem Schaft, wobei das gleitbare Element einen darin
angeordneten Füllhohlraum 145 aufweist,
wobei das gleitbare Element eine erste Position besitzt, in der
der Füllhohlraum
im Reservoir angeordnet ist, und eine zweite Position besitzt, in
der der Füllhohlraum
im Schaft und in Verbindung mit dem Zuführauslass angeordnet ist. Bei
Betätigung bewegt
sich das gleitbare Element aus der ersten Position in die zweite
Position, und eine Einheitsdosis des Medikaments wird aus dem Reservoir
in die Zuführleitung
und nachfolgend in die Mundhöhle
des Patienten abgegeben. In einer bevorzugten Ausführungsform
führt ein
Mechanismus, z. B. eine Feder 146, das gleitbare Element
nach der Abgabe der Einheitsdosis in die erste Position zurück. In einer
alternative Ausführungsform,
wie in 15 gezeigt, ist das gleitbare
Element das Reservoir 147, welches in einem Gehäuse 148 eingeschlossen
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung, wie in 16 gezeigt, umfasst das System eine
Vorrichtung mit einem länglichen
Rohr 161, das eine interne Schnur 162 aufweist,
wobei die Schnur eine Vielzahl von gleichmäßig beabstandeten Knoten 163 besitzt,
welche das Rohr zustopfen, um eine Vielzahl von gleichmäßig beabstandeten
Lufttaschen 164 im Rohr auszubilden, von denen jede eine
Einheitsdosis der Multipartikulate 165 umfasst, wobei bei
Betätigung
die Schnur gezogen wird, um eine einzelne Lufttasche zu exponieren,
und die Einheitsdosis aus dem System und nachfolgend in die Mundhöhle des
Patienten abgegeben wird.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung werden die Einheitsdosen vor der Betätigung individuell
abgemessen. 17 veranschaulicht eine Ausführungsform
mit einer in Blistern 171 auf einer Substratbasis 172 enthaltenen
Einheitsdosen, wobei jeder Blister eine Einheitsdosis enthält, die
Substratbasis und die Blister mit einer Versiegelung 173 abgedeckt
sind. In gewissen Ausführungsformen
sind die Blister linear in Form eines Streifens ausgerichtet und
in alternativen Ausführungsformen
hat der Streifen die Form einer Rolle.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Systems, das die vorab gemessenen Blister umfasst, wie durch 18 gezeigt,
wird bei Betätigung
der Blisterstreifen oder Blisterrolle durch ein Getriebemechanismus 180 vorgeschoben,
eine Menge an Versiegelung, die einen Blister bedeckt, wird von
einer ersten Aufnahmerolle 181 aufgenommen und ein gleicher Teil
des Substrats wird von einer zweiten Aufnahmerolle 182 aufgenommen,
wobei eine Einheitsdosis der Multipartikulate aus dem Streifen ausgestoßen wird
und vom System in die Mundhöhle
des Patienten abgeben wird. Bevorzugt werden Andruckrollen 183 verwendet,
um die Substratbasis gerade zu richten und so das Rollen und die
Lagerung des verwendeten Blistersubstrats zu erleichtern.
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In
anderen Ausführungsformen
des die vorab gemessenen Blister umfassenden Systems, wie durch 19 gezeigt,
umfasst das System weiter ein Durchstechungselement 191,
wobei der Streifen vorgeschoben wird, um einen Blister mit dem Stechelement
auszurichten, wobei bei Betätigung
das Stechelement durch den Blister dringt und eine Einheitsdosis
der Multipartikulate aus dem Streifen ausgestoßen wird und vom System in
die Mundhöhle
des Patienten abgegeben wird.
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In
Ausführungsformen
des die vorab gemessenen Blister umfassenden Systems ist die Substratbasis
scheibenförmig,
wobei die Blister am Rand der Scheibe angeordnet sind. Die Blister
sind voneinander und von der Mitte der Verpackung gleich beabstandet,
wie durch 20 gezeigt, wobei sich bei Betätigung die
Substratbasis um ihre Mittelachse dreht und einen Blister in Ausrichtung
mit einem Durchstechungselement positioniert. Das Stechelement durchdringt
den Blister, um die Einheitsdosis aus dem Blister abzugeben und
sie vom System in der Mundhöhle
des Patienten abzugeben. In alternativen Ausführungsformen können die
Blister als Matrix angeordnet sein, wie in 20a gezeigt,
was einen komplexeren Mechanismus erfordern würde, um die Blister zum Stechelement
vorzuschieben oder umgekehrt.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung, wie in 21 dargestellt,
ist auf eine Vorrichtung zur Ablagerung einer Einheitsdosis von
einem Medikament umfassenden Multipartikulaten auf die Zunge eines
Patienten gerichtet, umfassend ein Gehäuse 211 mit einem
darin ausgebildeten inneren Hohlraum 212 zur Aufnahme mehrerer
Dosen der Multipartikulate 213, wobei das Gehäuse ein
sich verjüngendes
oberes Ende 214 mit einer darin befindlichen Öffnung 215 sowie
ein sich verjüngendes
unteres Ende 216 aufweist; einen Hebelstab 217,
der an einer ersten Position 218 in dem sich verjüngenden unteren
Ende des Gehäuses
eingepasst ist, welcher in eine zweite Position 219 im
sich verjüngenden oberen
Ende des Gehäuses
beweglich ist, wobei der Hebelstab einen länglichen Zylinder 220 mit
einem oberen Ende 221 und einem inneren Schubstab 222 im
länglichen
Zylinder umfasst, der an einem Punkt unterhalb des oberen Endes
des Zylinders endet, um einen Befüllungshohlraum 223 zu
bilden, wenn der Hebelstab sich in der ersten Position befindet
(b), wobei der innere Schubstab beweglich ist, um an einem Punkt über dem
oberen Ende des Zylinders zu enden, wenn der Hebelstab sich in der
zweiten Position befindet (d); wobei, wenn die Vorrichtung in der
ersten Position aufrecht ist, der Füllhohlraum mit einer Einheitsdosis
der Multipartikulate gefüllt
wird, und wenn der Hebelstab in die zweite Position bewegt wird,
der innere Schubstab sich zu einem Punkt oberhalb des oberen Endes
des Zylinders bewegt und die Einheitsdosis des Medikaments aus dem
Gehäuse auf
die Zunge des Patienten ausgestoßen wird (f). Diese Ausführungsform
der Erfindung kann weiter eine Endkappe 224 umfassen, die
die Öffnung
des sich verjüngenden
oberen Endes abdeckt, oder zumindest einen Verschluss 225 umfassen,
der die Öffnung
des sich verjüngenden
oberen Endes abdeckt, wobei der mindestens eine Verschluss sich öffnet, wenn
der Hebelstab sich in der zweiten Position befindet. Diese Ausführungsform
der Erfindung kann weiter eine innere Kante 226 in der Öffnung des
sich verjüngenden
oberen Endes umfassen, wobei die innere Kante so konfiguriert ist,
dass sie mit dem länglichen
Zylinder eingreift und die Bewegung des länglichen Zylinders und nicht
der inneren Schubstange stoppt, wobei es der inneren Schubstange
erlaubt wird, an einem Punkt oberhalb des oberen Endes des Zylinders
zu enden, um die Einheitsdosis auszustoßen. Die Platzierung der inneren
Schubstange im länglichen
Zylinder an der ersten Position ist bevorzugt einstellbar, um das
Volumen des Füllhohlraums zu
variieren und die Dosis des Medikaments zu individualisieren. Bevorzugt
ist das obere sich verjüngende
Ende ausreichend lang, um es der Dosis zu erlauben, hinten auf der
Zunge des Patienten abgelagert zu werden. In gewissen Ausführungsformen kann
die Vorrichtung mit einem Medikament beladen werden und in einer
Position zwischen der ersten und zweiten Position vor der Betätigung gespannt
werden, wie in (c) gezeigt.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung, wie in 22 gezeigt,
ist auf eine Vorrichtung zur Ablagerung eines Medikaments auf die
Zunge eines Patienten gerichtet, umfassend ein längliches Gehäuse 221 mit
einem inneren Hohlraum 223, wobei das Gehäuse eine Öffnung 224 aufweist,
die den inneren Hohlraum mit dem äußeren des Gehäuses verbindet,
wobei das Gehäuse
geeignet ist, in die Mundhöhle
eines Patienten zu passen, wobei die Öffnung der Zunge des Patienten
zugewandt ist; ein bewegliches Element 225 im inneren Hohlraum,
wobei das bewegliche Element eine Füllöffnung 226 aufweist,
die in der Lage ist, eine Medikamentendosis zu enthalten, wobei
die Füllöffnung vom
Gehäuse
umschlossen wird, wenn das bewegliche Element sich in einer ersten
Position (e) befindet, wobei das bewegliche Element in der Lage
ist in einer zweite Position (f) positioniert zu werden, wobei die
Füllöffnung sich in
Verbindung mit der Gehäuseöffnung befindet,
um das Medikament in die Öffnung
zu laden oder um das Medikament auf die Zunge des Patienten abzugeben.
In gewissen Ausführungsformen
ist das bewegliche Element horizontal aus der ersten Position in
die zweite Position gleitbar oder ist im länglichen Gehäuse drehbar
gelagert und dreht sich aus der ersten Position in die zweite Position
(h, i). Bevorzugt ist das längliche
Gehäuse
ausreichend lang, um es dem Medikament zu erlauben hinten auf der
Zunge des Patienten abgelagert zu werden. Diese Ausführungsform kann
auch einen Pulverzuführer 227 umfassen,
der mit der Öffnung
des Gehäuses
gekoppelt ist, um eine Einheitsdosis des Medikaments in die Öffnung abzugeben,
wenn das bewegliche Element sich in der zweiten Position befindet,
wobei der Pulverzuführer vollständig aus
dem Gehäuse
entfernbar ist, um die Ablagerung der Dosis auf der Zunge des Patienten zu
erlauben. In gewissen Ausführungsformen
ist der Pulverzuführer
am Gehäuse
durch ein Faltelement (z. B. ein Scharnier, eine Feder, einen flexiblen
Streifen oder ein ähnlichen
Mechanismus) befestigt, welcher eine geschlossene Position und eine
offene Position bereitstellt. Wenn das Gehäuse und der Pulverzuführer sich
in der geschlossenen Position befinden, ist der Pulverzuführer mit
der Öffnung
des Gehäuses
gekoppelt und ist in einer Position, um eine Einheitsdosis des Medikaments
in die Füllöffnung 226 abzugeben,
wobei sich das bewegliche Element in der zweiten Position befindet.
In der offenen Position sind das Gehäuse und der Pulverzuführer in
einem räumlichen
Verhältnis,
das es dem Gehäuse
erlaubt, die Einheitsdosis in den Mund des Benutzers abzugeben,
ohne aufgrund des Vorhandenseins des Pulverzuführers daran gehindert zu werden.
Um die mit der Abgabe des Medikaments zusammenhängenden Schritte zu verringern,
kann die Falthandlung aus der offenen Position in die geschlossene
Position oder umgekehrt einen Schritt im Abgabevorgang betätigen. Z.
B. könnte
das Öffnen
der Vorrichtung das Befüllen
der Öffnung
und/oder die Bewegung des beweglichen Elements aus der zweiten Position
in die erste Position auslösen.
Alternativ könnte
die Öffnung
der Vorrichtung die Befüllung
der Öffnung,
die Bewegung des beweglichen Elements aus der zweiten Position in
die erste Position während
des anfänglichen Öffnens sowie
die Bewegung des beweglichen Elements zurück zur ersten Position zur
Abgabe während
des Endes des Öffnungsvorgangs
auslösen,
wenn die nachfolgende Abgabe vom Pulverzuführer unbehindert ist. Der Pulverzuführer kann
jeden Mechanismus zum Abmessen von Pulver umfassen, inklusive jedes
oder oben offenbarten Reservoirsysteme, z. B. kann der Pulverzuführer ein
Gehäuse 228 umfassen,
das ein inneres Reservoir 229 ausbildet, um mehrere Dosen
des Medikaments in Pulverform 230 zu halten, einen Schaft 231 in
Verbindung mit dem Reservoir und einen Zuführauslass 232 in Verbindung
mit dem Schaft, wobei der Pulverzuführer in der Lage ist, eine
Einheitsdosis des Medikaments aus dem Reservoir zum Zuführauslass
bereitzustellen. In einer Ausführungsform
umfasst der Pulverzuführer
weiter ein gleitbares Element 233 im inneren Reservoir
und der Schaft besitzt einen darin angeordneten Füllhohlraum 234,
wobei das gleitbare Element eine erste Position 235 aufweist,
in der der Füllhohlraum
im Reservoir liegt und eine zweite Position 236 aufweist,
in der der Füllhohlraum
im Schaft liegt und sich mit dem Zuführauslass in Verbindung befindet, wobei
bei Bewegung des gleitbaren Elements aus der ersten Position in
die zweite Position eine Einheitsdosis des Medikaments aus dem Pulverzuführer in
die Füllöffnung des
beweglichen Elements abgegeben wird.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung, wie in 23 dargestellt,
ist auf einer Vorrichtung zur Ablagerung eines Medikaments auf der
Zunge eines Patienten gerichtet, umfassend ein Gehäuse 231,
das ein Reservoir 232 und einen Schaft 233 in
Verbindung mit dem Reservoir ausbildet, wobei das Gehäuse eine Öffnung 234 aufweist,
die den Schaft mit der Außenseite
des Gehäuses
verbindet, wobei das Gehäuse
geeignet ist, in die Mundhöhle
eines menschlichen Patienten zu passen, wobei die Öffnung der
Zunge des Patienten zugewandt ist; ein bewegliches Element 235 mit
einer Füllöffnung 236, die
in der Lage ist, eine Dosis des Medikaments zu enthalten, wobei
das bewegliche Element in den Schaft in einer ersten Position (b)
eingepasst ist, in der die Füllöffnung sich
mit dem Reservoir in Verbindung befindet und in der Lage ist, mit
der Dosis befüllt zu
werden, wobei das bewegliche Element in der Lage ist, in eine zweite
Position (d) positioniert zu werden, in der sich die Füllöffnung mit
der Gehäuseöffnung in
Verbindung befindet, wobei die Dosis des Medikaments auf die Zunge
des Patienten abgegeben wird. In gewissen Ausführungsformen ist das bewegliche
Element horizontal aus der ersten Position in die zweite Position
verschiebbar oder ist im länglichen
Gehäuse
drehbar und dreht sich aus der ersten Position in die zweite Position.
Die Vorrichtung kann weiter einen Verriegelungsmechanismus 237 umfassen,
um die Position der Füllöffnung an
einer Stelle zwischen der ersten und zweiten Position zu halten (c).
Bevorzugt umfasst die Vorrichtung einen Mechanismus, z. B. eine
Feder 238, um das bewegliche Element bei Lösen des
Verriegelungsmechanismus in die zweite Position zu positionieren.
Bevorzugt ist das obere sich verjüngende Ende ausreichend lang, um
es der Dosis zu erlauben, hinten auf der Zunge des Patienten deponiert
zu werden und besitzt eine entfernbare Kappe 239.
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Die
Systeme und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sollten das
Pulver enthalten, um eine Kontaminierung aus der äußeren Umgebung
zu verhindern sowie um ein Verschluss sicherzustellen oder einen
Verlust und Verschwendung vom Pulver zu verhindern. Dies kann durch
elastomerische Dichtmanschetten erzielt werden, die eine Abdichtung
zwischen dem Reservoir und den anderen Komponenten bereitstellen
können,
um einen Austritt oder ein Entweichen von Pulver aus dem Reservoir zu
verhindern. Dies kann alternativ dadurch erzielt werden, indem die
Komponenten z. B. mit einer Schraube vorgespannt werden, um eine
enge Reibpassung zwischen den das Medikament enthaltenen Komponenten
bereitzustellen.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist auf neuartige Mundstücke gerichtet,
die bei der Koordinierung der Einheitsdosis in die Mundhöhle helfen.
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In
gewissen Ausführungsformen
steht das Mundstück
anfänglich
aus der Vorrichtung auf ähnliche
Weise wie ein herkömmliches
Mundstück
auf einen Standardinhalator hervor. Jedoch winkelt sich das Mundstück nach
dem anfänglichen
Hervorstehen nach unten ab, um die Einheitsdosis auf die Zunge des
Benutzers zu lenken, wie in 24 gezeigt ist.
Dies stellt sicher, dass nahezu 100% der Einheitsdosis nachfolgend
vom gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und nicht in das
Lungensystem inhaliert werden. Das abgewinkelte Mundstück kann
einen scharfen Winkel besitzen (24) oder
kann gekrümmt
sein, wie in 25 gezeigt ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kann das Mundstück,
anstatt abgewinkelt oder gekrümmt
zu sein, gerade sein, kann jedoch aus der Vorrichtung unter einem
Winkel hervorstehen, wenn die Vorrichtung sich in einer aufrechten
Position befindet (26), um die Einheitsdosis auf
die Zunge zu lenken und auch um jede Ablenkung im Mundstück von dem
abgewinkelten und gekrümmten
Mundstück
zu verringern, was dazu führen
könnte,
dass etwas Medikament vom System zurückgehalten und nicht zugeführt wird.
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Ein
weiteres neuartiges Merkmal des Mundstücks der vorliegenden Erfindung
ist es, dass ein aufgeweitetes Mundstück besitzt, welches die Geschwindigkeit
der Multipartikulate verringert und die Streuung und Dispersion
der Dosis verhindert, was zu einer pulmonalen Infiltration führen könnte. Im Stand
der Technik führen
verengte oder Venturi-artige Mundstücke zu einer erhöhten Geschwindigkeit während der
Zufuhr, was für
eine pulmonale Inhalation positiv ist. Aufgrund des aufgeweiteten
Mundstücks
der vorliegenden Erfindung wird die Geschwindigkeit der Multipartikulate
nicht erhöht,
wodurch der Prozentanteil des gastrointestinal abgelagerten Medikaments
erhöht
wird. Wie in 27 gezeigt ist, kann das aufgeweitete
Mundstück
eine konische Form 270 besitzen, wobei der Durchmesser des
Auslasses des Mundstücks 271 größer ist
als der interne Eingang 272, durch den die Einheitsdosis
in das Mundstück
eintritt. In bevorzugten Ausführungsformen
ist der Auslassdurchmesser um 25%, 50% oder 100% größer als
der Einlassdurchmesser des Mundstücks. Jedoch sind diese Prozentanteile
nicht als einschränkend
anzusehen.
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In
anderen Ausführungsformen,
wie in 28 gezeigt, kann das Mundstück rechteckig 281 sein,
wobei die horizontale Oberseite 282 und die Unterseite 283 länger sind
als die Seiten 284, um in den Mund eines Patienten zu passen.
Auf ähnliche
Weise zum konischen Mundstück
wird der Auslass der Öffnung 285 größer sein
als die Einlassöffnung 286.
Z. B. kann die Oberfläche
der Auslassöffnung
um 25%, 50% oder 100% größer als
die Einlassöffnung
sein.
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In
anderen Ausführungsformen
mit einem rechteckigen Mundstück,
wie in 29 gezeigt, kann die nach auswärts gerichtete
Protrusion des Mundstücks 291 fächerartig
sein. In einer solchen Ausführungsform
erstrecken sich die Seitenwände 292 des Mundstücks vom
Anfang des Mundstücks 293 unter Winkeln
von z. B. 15° nach
außen
und gehen in die entgegengesetzte Richtung voneinander, um die Aufweitung
bereitzustellen. Wenn die Wände
den gewünschten
Abstand erreichen, sind die Oberseite und Unterseite des Mundstücks 294 an
ihren äußeren Kanten 295 konvex,
um das fächerartige
Aussehen bereitzustellen.
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In
gewissen Ausführungsformen
der Erfindung können
Medikamentenzuführvorrichtungen,
die im Stand der Technik, z. B. im Stand der Technik der Pulverinhalatoren,
bekannt sind, modifiziert/angepasst werden, um die Fähigkeit
und die Kapazität
zu haben, eine Einheitsdosis von Partikeln mit einer geeigneten
Größe für die gastrointestinale
Zufuhr bei minimaler Inhalation in das Lungensystem auszulösen. Solche
Vorrichtungen sind in der oben genannten
WO 94/04133 , dem
US-Patent Nr. 4,590,206 und der
WO 93/25198 beschrieben.
Andere Vorrichtungen werden im Folgenden beschrieben:
Eine
solche Vorrichtung ist als die Bespak-Vorrichtung bekannt, die in
der PCT-Veröffentlichung
WO 92/00771 beschrieben
ist und die von Innovata Biomed Limited erhältlich ist. Die darin beschriebene Vorrichtung
umfasst eine Aufbewahrungskammer zur Aufbewahrung eines zu verabreichenden
pulverförmigen
Medikaments und ein Messelement mit Messtassen, in denen individuelle
Dosen des pulverförmigen
Medikaments positioniert werden. Luft wird durch einen Inhalationsdurchgang
an einem Ende der Vorrichtung inhaliert und mit dem Messbecher in Kontakt
gelenkt, der mit dem pulverförmigen
Medikament befüllt
wurde. Der Messbecher wird nach oben offen orientiert, um dem Luftstrom
zugewandt zu sein und es dem Pulver zu ermöglichen aus dem Becher freigegeben
zu werden. Bei Inhalation wird die Dosis mit dem Luftstrom gemischt
und tritt weiter durch das Mundstück, um inhaliert zu werden.
Die Messbecher auf dem Messelement sind an einer äußeren kegelstumpfförmigen Wand
angeordnet, so dass jeder Messbecher so positioniert ist, dass er
nach oben offen ist und während
der Inhalation dem Luftstrom zugewandt ist. Das Messelement dreht
sich, so dass die Messbecher sich zwischen einer Position, in der der
Becher eine Dosis des pulverförmigen
Medikaments aus der Aufbewahrungskammer aufnimmt, in eine Position,
in der der Becher dem Luftstrom exponiert ist, bewegen. Wenn ein
Becher dem Luftstrom exponiert ist, ist ein anderer Becher mit der
Aufbewahrungskammer ausgerichtet und wird mit Pulver befüllt. Nachdem
die Dosis aus dem Messbecher geblasen wurde und bei nachfolgender
Drehung des Messelements, wird der Becher durch ein Wischelement
ausgewischt und gereinigt, um eventuell undispergiertes Pulver zu
entfernen, und wird dann mittels eines feuchtigkeitsabsorbierenden
Materials getrocknet.
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Eine
weitere Vorrichtung für
die Zufuhr von Inhalationspulver ist im
US-Patent Nr. 2,587,215 (Priestly)
beschrieben. Priestly beschreibt einen Inhalator mit einer Aufbewahrungskammer,
die ein pulverförmiges
Medikament enthält,
einer Mischkammer und Mitteln, um eine festgelegte Dosis des Medikaments
aus der Aufbewahrungskammer zur Mischkammer zu bewegen. Die Dosis
wird mit Luft in der Mischkammer vermischt und durch ein Mundstück inhaliert.
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Noch
eine weitere Inhalationsvorrichtung, die für die Zufuhr von pulverförmigen Inhalationsmedikamenten
geeignet ist, ist im
US-Patent
Nr. 4,274,403 (Struve). Struve beschreibt einen Inhalator zur
nasalen Verabreichung eines pulverförmigen Medikaments, der eine
Aufbewahrungsvorrichtung zur Aufnahme einer Menge des Medikaments
darin umfasst. Die Aufbewahrungsvorrichtung umfasst ein Zuführloch,
durch welches das pulverförmige
Medikament aus der Aufbewahrungsvorrichtung aufgenommen werden kann.
Die Vorrichtung umfasst weiter einen Abgabekopf, der operativ mit
der Aufbewahrungsvorrichtung gekoppelt ist, um das pulverförmige Medikament
nasal abzugeben. Der Abgabekopf des Struve-Inhalators umfasst eine
Düse, einen
Körperabschnitt,
einen Abgabezylinder und Belüftungsmittel.
Die Düse
ist so geformt, dass sie im Nasengang des Benutzers aufgenommen
wird. Die Düse
umfasst eine Abgabepassage zur Abgabe der Dosis in den Nasalhohlraum
des Patienten. Der Körperabschnitt ist
neben der Düse
positioniert und besitzt eine transversale Bohrung darin. Die transversale
Bohrung ist operativ mit der Abgabepassage in der Düse verbunden,
wobei das Zuführloch
zur Medikamentenaufbewahrungsvorrichtung führt. Das Zuführloch und
die Abgabepassage sind relativ zueinander an den Punkten transversal
versetzt, wo sie in die transversale Bohrung eintreten.
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Der
Abgabezylinder umfasst eine Messkammer. Die Messkammer kann selektiv
entweder mit dem Zuführloch
oder mit der Abgabepassage ausgerichtet werden. Der Abgabezylinder
wird gleitbar in der transversalen Bohrung aufgenommen, um sich zwischen
einer ersten transversalen Position, in der die Messkammer mit dem
Zuführloch
ausgerichtet ist, und einer zweiten transversalen Position, in welcher
die Messkammer mit der Abgabepassage ausgerichtet ist, zu bewegen.
In ihrer ersten Position kann die Messkammer mit einer Charge des
gepulverten Medikaments befüllt
werden, wenn der Inhalator manipuliert wird. In der zweiten Position
wird die Charge des pulverförmigen
Medikaments in die Abgabepassage zur Inhalation durch den Benutzer
gelegt. Das Belüftungsmittel
ist als Teil des Abgabezylinders ausgebildet und ist in der Lage,
die Messkammer nur in der zweiten Position des Zylinders zur Atmosphäre zu entlüften, d.
h. wenn das Pulver in der Vorrichtung angeordnet ist, so dass es
vom Benutzer inhaliert werden kann.
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Eine
weitere Inhalationsvorrichtung ist im
US-Patent
Nr. 4,524,769 (Wetterlin) offenbart. Wetterlin beschreibt
einen Dosierungsinhalator zur Verabreichung eines mikronisierten
pharmakologisch aktiven Mittels an einem Patienten. Der Inhalator
umfasst eine Gasleitungsvorrichtung, durch welche Gas zum Tragen
der zu verabreichenden mikronisierten Substanz geführt wird.
Der Inhalator umfasst weiter eine Membran mit einer Vielzahl von
vorgewählten perforierten
Abschnitte, wobei jeder Abschnitt geeignet ist, einer reproduzierbare
Einheitsdosis von weniger als 50 mg der genannten aktiven Substanz
in Trockenpulverform zu halten und abzugeben. Da die Pulverpartikel
besitzen eine Partikelgröße von weniger
als 5 μm.
Die Membran ist beweglich mit der Gasleitungsvorrichtung verbunden,
so dass einer der vorgewählten
Abschnitte in der Gasleitungsvorrichtung positioniert werden kann,
so dass die in dem vorgewählten
Abschnitt gehaltene Substanz abgegeben werden kann. Der verbleibende
vorgewählte
Abschnitt kann sich in einer Position außerhalb der Gasleitungsvorrichtung
befinden, um die genannte aktive Substanz aufzunehmen. Die Membran
ist durch eine Vielzahl von Positionen hindurch beweglich, wobei jede
vorgewählte
Position der Membran sukzessiv in der Gasleitung positioniert werden
kann, um die darin gehaltene Einheitsdosis der aktiven Substanz
abzugeben. Jeder vorgewählte
Abschnitt, aus dem die aktive Substanz abgegeben wurde, kann an
die externe Position bewegt werden, um aktive Substanz aufzunehmen.
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Die
GB-Patentanmeldung Nr. 2,041,763 beschreibt
einen Inhalator mit einer Pulveraufbewahrungskammer und einem drehbaren
Messelement mit Dosierungslöchern,
welche sich zur Aufbewahrungskammer in einer Position öffnen und
sich zur Mischkammer in einer anderen Position öffnen. Bei Drehung des Messelements
wird das Pulver aus der Aufbewahrungskammer zur Mischkammer getragen, um
inhaliert zu werden.
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Die
EP 0 079 478 beschreibt
einen Inhalator mit einer Aufbewahrungskammer, einem Inhalationsluftgang
und einem drehbaren Zuführelement
mit einem darin ausgebildeten Hohlraum. Das Zuführelement wird aus einer Position,
indem der Hohlraum des Pulvers aus der Aufbewahrungskammer aufnimmt,
in eine andere Position, in der das Pulver aus dem Hohlraum durch
Wirkung der Schwerkraft in einem im Luftgang positionierten Sammlerfeld,
gedreht.
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Das
US-Patent Nr. 4,860,740 (Kirk
et al.) beschreibt einen Inhalator mit einem drehbaren Messelement
mit darin ausgebildeten Vertiefungen. Die Vertiefungen enthalten
ein pulverförmiges
Medikament. Bei Drehung des Messelements wird eine der Vertiefungen
zum Luftinhalationsweg exponiert, um im Luftstrom mitgeschleppt
und inhaliert zu werden.
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Der
Easyhaler
TM, der in der PCT-Veröffentlichung
WO 92/09322 beschrieben
ist und von Boehringer Ingelheim erhältlich ist, ist beispielhaft
für eine
weitere geeignete Vorrichtung, die angepasst/modifiziert werden
kann, um die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zuzuführen. Die
Vorrichtung umfasst einen Vorrat an pulverförmiger medizinischer Substanz
und eine „Dosierungsvorrichtung", die ein drehbarer
Zylinder mit fünf
gleichmäßigen um
den Rand des Zylinders herum angeordneten Vertiefungen ist. Der
Zylinder wird so gedreht, dass eine Vertiefung sich mit dem Vorrat
des Medikaments ausrichtet und mit einer Menge des Medikaments befüllt wird,
während
eine andere Vertiefung mit einem Luftkanal ausgerichtet wird, der
mit dem Mundstück in
Verbindung steht. Die befüllte
Vertiefung wird dann in eine andere Position im direkten Weg eines
Inhalationsluftstroms gedreht. Die Dosis wird durch den vertieften
Abschnitt der drehbaren Dosierungsvorrichtung vorgewählt und
wird durch den direkten Luftstrom durch die Inhalationskammer sauber
gespült. Um
die Vorrichtung zu betreiben, wird die drehbare Dosierungsvorrichtung
so gedreht, dass eine volle Dosierungskammer (die bereits nach der
vorherigen Verwendung befüllt
wurde) in Ausrichtung mit dem zum Mundstück führenden Luftkanal gedreht wird. Bei
Inhalation durch den Benutzer wird Luft durch die Öffnungen
und Düsen
direkt in die Dosierungskammer gezogen. Der Luftstrom spült die Dosierungskammer,
wodurch bewirkt wird, dass das Medikament mit der Luft in Richtung
der Inhalation durch das Mundstück
getragen wird. Die Achse des Luftkanals ist unter einem Winkel zur
Achse der Dosierungsvorrichtung von zwischen 70° und 110°, jedoch bevorzugt 90° (senkrecht)
angeordnet.
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Das
US-Patent Nr. 5,176,132 offenbart
eine Vorrichtung zur Verabreichung in die Lunge durch Inhalation
eines Medikaments in gepulverter Form. Die Vorrichtung umfasst ein
Mundstück,
ein Medikamentenreservoir, das mit dem Mundstück in Verbindung steht, und
eine Messvorrichtung zur Abgabe eine Dosis des Medikaments aus dem
Reservoir. Das Reservoir enthält
einen kompaktierten Körper
von pulverförmigen Medikamenten,
das eine aktive Zutat enthält,
die ein Partikelgröße von 1–10 Mikron
aufweist, wenn sie sich in loser Pulverform befindet. Die Messvorrichtung
umfasst eine drehbare spiralförmige
Klinge, um den kompaktierten Körper
abzuschleifen. Wenn sie somit betätigt wird, schleift die spiralförmige Klinge
das kompaktierte pulverförmige
Medikament in Partikel, die in der Lage sind in den Atemweg eines
Patienten inhaliert zu werden.
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Die
internationale Patentanmeldungen
PCT/EP/93/01157 und
PCT/EP/93/91158 (der GGU zugewiesen)
sind auf eine Inhalationsvorrichtung beziehungsweise eine ringförmige Tablette
gerichtet. Die Vorrichtung der GGU umfasst ein Medikamentenreservoirkörper, der
in einem Mundstück
situiert ist. Der Körper
formt den Anfang eines Inhalationsrohrs, durch das das Medikament
inhaliert wird. Das Medikament befindet sich in einer kompaktierten
und ringförmigen
Form. Im Gebrauch dreht sich ein Flächenfräser und erzeugt Medikamentenpartikel.
Bei Inhalation strömt
Luft durch Lufteinlassöffnungen
im Gehäuse
und in dem Bereiche der Schneidklingen des Flächenfräsers. Zusammen mit zwischen
den Schneidklingen angeordneten Vertiefungen bilden die Einlassöffnungen
und die Vertiefungen einen Luftkanal, der zum Mundstück führt und
durch welchen die Medikamentenpartikel inhaliert werden. Die Menge
jeder Dosis wird durch die Menge der Drehungen der Flächenfräse bestimmt.
Eine Feder drückt das
Inhalationsrohr und somit den Medikamentenkörper zur Flächenfräse. Im Betrieb wird ein Aufziehknopf
gedreht, um die Feder zu laden. Indem der Auslösermechanismus gedrückt wird,
wird die Feder gelöst
und dreht dabei den oberen Abschnitt, an dem die Flächenfräse angeschlossen
ist.
-
Andere
repräsentative
Inhalatoren für
Medikamente sind jene, die z. B. in den
US-Patenten Nr. 3,157,179 ;
3,178,748 ;
3,183,907 ;
3,356,088 ;
3,361,306 ;
3,456,644 ;
3,456,646 ;
3,565,070 ;
3,656,070 ;
3,636,949 ;
3,658,059 ;
3,732,864 ;
3,789,843 ;
3,814,297 ;
3,991,761 ;
3,826,413 ;
4,206,758 ;
4,414,972 ;
4,484,577 ;
4,534,345 ;
4,592,348 ;
4,817,822 ;
4,484,577 ;
4,926,852 ;
4,790,305 ;
4,210,155 ;
4,852,561 ;
4,644,107 ;
4,677,975 ;
4,803,978 ;
4,934,358 ;
4,955,371 ;
5,020,527 ;
5,048,514 ;
5,060,643 ;
5,224,471 ;
5,250,287 ;
5,284,133 ; und
5,351,683 . Repräsentativ für nasal-pharyngeale Inhalatoren
für große Säugetieren,
wie z. B. Pferde, ist jener, der im
US-Patent
Nr. 5,062,423 beschrieben ist.
-
Repräsentative
Vorrichtungen zur Handhabung von pulverförmigen Medikamenten sind in
mehreren US-Patenten gezeigt und beschrieben, inklusive der
US-Patente Nr. 6,142,146 ;
6,116,238 ;
6,073,818 ;
6,071,498 ;
6,065,471 ;
6,029,663 ;
6,006,747 ;
5,934,273 ;
5,875,776 ;
5,871,010 ;
5,785,049 ;
5,577,497 ;
5,694,920 ;
5,642,728 ;
5,568,807 ;
5,546,932 ;
5,524,613 ;
5,476,093 ;
5,447,151 ;
5,383,850 ;
5,372,128 ;
5,301,666 ;
5,287,850 ;
5,263,475 ;
5,042,472 ;
4,889,114 ;
4,860,740 ;
4,846,168 ;
4,338,931 ;
5,458,1351 ;
5,388,572 ;
5,349,947 ;
5,042,472 ;
3,507,277 ;
3,518,992 ;
3,635,219 ;
3,831,606 ;
3,948,264 ;
3,971,377 ; und
4,147,166 . Trockene Pulverinhalatoren
umfassen Dosisinhalatoren, z. B. Einfachdosisinhalatoren, die unter
der Handelsmarke Monohaler
® bekannt sind sowie Mehrfachdoseninhalatoren,
z. B. einen atembetätigten
Trockenpulverinhalator für Mehrfachdosen,
wie z. B. die unter der Handelsmarke Turbohaler
® bekannten
Inhalatoren. Viele dieser Vorrichtungen des Standes der Technik
verwenden pulverförmige
Medikamente, die in einer Gelatinekapsel oder einer Blister enthalten
sind, wobei eine separate Dosis in jeder Kapsel oder in jedem Blister enthalten
ist. Z. B. sind in den
US-Patenten Nr. 3,507,277 ;
3,518,992 ;
3,635,219 ;
3,795,244 ; und
3,807,400 Inhalationsvorrichtungen
beschrieben, die Vorrichtungen zum Durchstechen einer ein pulverförmiges Medikament
enthaltenen Kapsel besitzen, welches bei Inhalation aus der durchstochenen
Kapsel herausgezogen und in den Mund des Benutzers gesaugt wird.
Im
US-Patent Nr. 2,517,482 ist
eine Vorrichtung mit einer Pulver enthaltenen Kapsel beschrieben,
die vor Inhalation in eine untere Kammer gelegt wird, wo sie durch
manuelles Herabdrücken eines
Stechstifts durch den Benutzer durchstochen wird. Nach der Durchstechung
wird die Inhalation begonnen und die Kapsel wird in eine obere Kammer der
Vorrichtung gezogen, wo sie sich in alle Richtungen hin- und herbewegt,
um eine Abgabe des Pulvers durch die eingestochenen Löcher und
in den inhalierten Luftstrom zu bewirken. Ein wohl bekannter Trockenpulverinhalator,
der Diskhaler, der im
US-Patent
Nr. 4,627,432 beschrieben ist, verwendet individuelle Medikamentendosen,
die in Blistern auf einer Blisterscheibe versiegelt sind. Ein Kolben
durchsticht die Blister, um jede Dosis freizugeben. Die Scheibe wird
durch einen Knopf mit jeder sukzessiven Dosis vorgeschoben. Der
Spiros-Inhalator, beschrieben in der US-Patentanmeldung Serien-Nr.
8/681,103 ist ein Trockenpulverinhalator, der auch eine Blisterscheibe
verwendet. Ein weiterer Inhalator, der in der PCT-Anmeldung Nr.
PCT/US93/09751 beschrieben ist, enthält individuelle Medikamentendosen,
die in einer Vielzahl von Öffnungen
in einer Medikament enthaltenen Kartusche aufbewahrt sind. Die Kartusche
wird manuell zu sukzessive Dosierungen vorgeschoben, indem die Medikament
enthaltende Kartusche gedreht wird. Die
US-Patente Nr. 5,327,883 und
5,577,497 beschreiben einen
Inhalator mit einem sich drehenden Flügelrad (Verdichter).
-
Bekannte
Vorrichtungen für
die Zufuhr von Aerosolmedikamenten zur Inhalation durch einen Patienten
umfassen Inhalatoren für
abgemessen Dosen, die manuell betrieben und atembetätigt sind.
Einige Beispiele von Vorrichtungen für die Zufuhr von Aerosolmedikamenten
zur Inhalation sind in den
US-Patenten
Nr. 5,960,792 ;
5,848,587 ;
5,738,087 ;
5,666,948 ;
5,617,844 ;
5,505,194 ;
5,394,866 ;
5290,539 ;
5,165,391 ;
5,027,806 ;
4,955,371 ;
4,852,561 ;
4,790,305 ;
4,509,515 ;
5,954,047 ;
5,755,218 ;
5,724,986 ;
5,622,162 ;
5,544,647 ;
5,505,194 ;
5,392,768 ;
5,304,125 ;
4,852,561 ;
3,187,748 ;
3,565,070 ;
3,814,297 ;
3,826,413 ;
4,592,348 ;
4,648,393 ;
4,803,978 ;
4,896,832 beschrieben; ein Produkt,
das von 3M Healthcare erhältlich
ist, und als Aerosol Sheathed Actuator and Cap bekannt ist; und
ein Produkt, das von Riker Laboratories erhältlich ist und als Autohaler
bekannt ist.
-
Einige
Beispiele von festen Aerosol-Betätigervorrichtungen
mit einstückiger
Konstruktion sind in den
US-Patenten
Nr., 918,451 ;
3,991,761 ;
4,011,864 ;
4,069,819 ;
4,227,522 ;
4,265,236 ;
4,454,877 ;
4,576,157 ;
4,648,393 ;
4,860,740 ;
5,002,048 ;
5,012,804 ;
5,115,803 ;
5,134,993 ;
5,134,993 ;
5,161,524 ; und
5,178,138 beschrieben.
-
Vorrichtungen,
die gelenkartig sind und die gefaltet oder teleskopisch ausgezogen
werden können,
um bequem in einer Tasche oder einem Beutel getragen zu werden,
sind in den
US-Patenten Nr. 3,739,950 ;
3,788,316 ;
3,927,806 ;
3,994,421 ;
4,130,116 ;
4,292,966 ;
4,509,515 ;
4,637,528 ; und
4,641,644 beschrieben.
-
Atemaktivierte
Inhalatoren unterscheiden sich von unter Druck stehenden Aerosolinhalatoren darin,
dass die atemaktivierten Inhalatoren durch Inhalation des Benutzers
betätigt
werden, so dass das Medikament zuverlässig in die distalen Bereiche
der Lunge gesaugt wird. Typische atemaktivierte Inhalatoren sind
in den
US-Patenten Nr. 6,102,036 ;
5,483,954 ;
4,846,168 ;
4,524,769 beschrieben. Andere Systeme
umfassen auch ein Mittel zum Auslösen der Medikamentenabgabe
an Beginn der Inhalation. Solche Vorrichtungen wurde in den
US-Patenten Nr. 4,664,107 ;
4,803,978 und
4,739,754 beschrieben.
-
Einige
entsorgbare, atembetätigte
Inhalatoren sind in der
WO 89/01348 ,
dem
US-Patent Nr. 4,265,236 beschrieben.
Andere wegwerfbare Inhalatoren sind im
US-Patent Nr. 6,102,035 ,
6,062,213 ,
5,660,169 ,
5,533,505 ,
4,955,371 beschrieben.
-
Weitere
jüngere
Verbesserungen bei Inhalatoren sind in den
US-Patenten Nr. 6,149,892 ;
6,143,277 ;
6,131,566 ;
6,116,234 ;
6,062,213 ;
6,083,514 ;
6,074,668 ; und
5,878,917 beschrieben.