DE69812343T2

DE69812343T2 - Feste pharmazeutische formulierungen enthaltend eine physische mischung aus sulphoalkylethercyclodextrin und einem therapeutischen wirkstoff

Info

Publication number: DE69812343T2
Application number: DE69812343T
Authority: DE
Inventors: K. Valentino STELLA; James Macginity; A. Roger RAJEWSKI
Original assignee: Cydex Inc
Current assignee: Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-05-05
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-04-21
Also published as: JP3745382B2; US5874418A; WO1998050077A1; ATE234634T1; KR20010012233A; CA2289202C; EP0980262B1; ES2190075T3; AU7153598A; DE69812343D1; JP2002503267A; KR100378031B1; CA2289202A1; EP0980262A1; AU729671B2

Description

Diese Erfindung betrifft feste pharmazeutische Formulierungen auf der Grundlage von Cyclodextrin. Insbesondere betrifft sie Formulierungen auf der Grundlage von Sulfoalkylether-Cyclodextrin (SAE-CD), wobei ein größerer Teil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
U.S.-A-5 134 127 (das 127-Patent) betrifft Derivate von Sulfoalkylether-Cyclodextrin (SAE-CD). Es wird vorgeschlagen, die SAE-CD-Derivate als löslichmachende Mittel für schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Medikamente in verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen zu verwenden.
Normalerweise werden Cyclodextrin/Medikamenten-Komplexe vor ihrer Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen gebildet. Das 127-Patent betrifft Zusammensetzungen und Formulierungen, die ein Medikament enthalten, das mit einem SAE-CD-Derivat komplexiert ist, wodurch Clathrat/Medikament-Komplexe oder Einschlusskomplexe davon gebildet werden. Dort vorgesehene Formulierungen betreffen diejenigen, die den Clathratkomplex und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger einschließen.
Die SAE-CD/Medikament-Clathratkomplexe werden getrennt vor der Einbringung in eine gewünschte pharmazeutische Formulierung hergestellt. Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen umfassen Schritte, die eine umfangreiche Verfahrensüberwachung und -steuerung erfordern und als solche das Formulierungsverfahren komplizieren können. In der pharmazeuti schen Industrie sind vereinfachte Verfahren komplexen gegenüber bevorzugt, und hinsichtlich Cyclodextrin enthaltender und insbesondere SAE-CD enthaltender Zusammensetzungen besteht ein Bedarf an vereinfachten Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung.
Es sind Versuche unternommen worden, um Cyclodextrine mit schlecht wasserlöslichen Medikamenten zusammen als physikalische Mischungen und als Einschlusskomplexe zu formulieren. Muranushi et al. (1988) verglichen die Auflösungsprofile für unverdünntes Benexat, eine physikalische Benexat/Cyclodextrin-Mischung und einen Benexat-Cyclodextrin-Komplex. Sie berichteten von einer signifikant erhöhten Löslichkeit von Benexat, wenn es in der komplexierten statt in Form der physikalischen Mischung oder in unverdünnter Form hergestellt wurde.
Ähnliche Ergebnisse wurden von J. J. Torres-Labandeira et al. (1994) berichtet, wobei festgestellt wurde, dass die biologische Verfügbarkeit eines Glibornurid-β-Cyclodextrin-Komplexes um das zwei- bis dreifache höher als diejenige der physikalischen Glibornurid-β-Cyclodextrin-Mischung war. D. Peri et al. (1994) berichteten auch, dass der Medikament-β-Cyclodextrin-Komplex von Tolnafat gegenüber der physikalischen Mischung oder dem freien Medikament eine verbesserte Auflösung aufwies. Wenn Naproxen und β-Cyclodextrin untersucht wurden, wurde festgestellt, dass der betreffende Einschlusskomplex gegenüber der physikalischen Mischung eine um das sechs- bis neunfach erhöhte Löslichkeit nach 5 min aufwies. (Otero-Espinar et al., 1991).
Ein weiterer Beweis dafür, dass der Medikament-β-Cyclodextrin-Einschlusskomplex ein signifikant verbessertes Auflösungsprofil als die entsprechende physikalische Mischung aufweist, wurde von Lin et al. (1989) berichtet, als β-Cyclodextrin-Komplexe und physikalische Mischungen von Acetaminophen, Indomethacin, Piroxicam und Warfarin untersucht wurden. Esclusa-Diaz et al. (1996) berichteten auch, dass der Ketoconazol-β-Cyclodextrin-Komplex eine signifikant bessere Löslichkeit als die entsprechende physikalische Mischung aufwies.
U.S.-A-4 946 686, McClelland et al., offenbart eine weitere Anwendung von physikalischen Medikament/Cyclodextrin-Mischungen, ohne diese jedoch zu veranschaulichen. Diese Zusammensetzung wurde ausschließlich zur gesteuerten Freisetzung eines Medikaments entworfen, wobei die Löslichkeit modulierende Einheiten als Teilchen zur langsamen Freisetzung in einer Mischung aus Medikamententrägermitteln dispergiert vorlagen. Alle Komponenten wurden dann von einer mikroporösen, wasserunlöslichen Wandung umgeben.
Somit lehrt das Fachgebiet im allgemeinen, dass ein Medikament-Cyclodextrin-Komplex eine signifikant bessere Löslichkeit, biologische Verfügbarkeit und ein signifikant besseres Auflösungsprofil als seine betreffende physikalische Mischung aufweist. Im Fachgebiet der Pharmazeutik besteht ein Bedarf an einer pharmazeutischen Formulierung fort, die eine physikalische Medikament/Cyclodextrin-Mischung mit einem Auflösungsprofil, einer biologischen Verfügbarkeit und einer Löslichkeit aufweist, die in etwa denjenigen gleicht, die für den entsprechenden Medikament-Cyclodextrin-Komplex charakteristisch sind.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung auf der Grundlage von Cyclodextrin, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine physikalische Mischung aus einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat und eine therapeutisch wirksame Menge eines Therapeutikums enthält, wobei ein Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat komplexiert ist.
Bevorzugte Ausführungsformen gehen aus den abhängigen Ansprüchen hervor.
Sofern nichts anderes angegeben ist, sind die Begriffe "ein", "eine", "einer" so aufzufassen, das ein/eine/einer oder mehrere gemeint sind.
Die vorliegende Erfindung versucht, die Nachteile bekannter fester, eine physikalische Therapeutikum/Cyclodextrin-Mischung enthaltender pharmazeutischer Formulierungen zu überwinden. Die Erfindung betrachtet vereinfachte Sulfoalkylether-Cyclodextrin enthaltende, feste, pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen und Verfahren zur Herstellung davon zur Verabreichung von Therapeutika. Die hier aufgeführten pharmazeutischen Formulierungen werden vorteilhaft durch vereinfachte Verfahren hergestellt, bei denen die vorherige Bildung von SAE-CD-Komplexen mit den Therapeutika vor der Herstellung der Formulierung nicht erforderlich ist. Die Formulierungen umfassen eine Filmbeschichtung, die einen festen Kern umgibt, der eine physikalische Therapeutikum/Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Mischung umgibt, die, wenn Wasser oder Körperflüssigkeiten darauf einwirken, einen Therapeutikum-Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Komplex bildet. Die die physikalische Therapeutikum/Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Mischung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung weist eine Löslichkeit, ein Auflösungsprofil und/oder eine biologische Verfügbarkeit auf, die diejenige des entsprechenden Einschlusskomplexes erreicht.
Demgemäß macht die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt eine feste pharmazeutische Formulierung verfügbar, die eine Filmbeschichtung und einen festen Kern umfasst, wobei die Filmbeschichtung ein filmbildendes Mittel und ein porenbildendes Mittel umfasst und wobei der feste Kern einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine physikalische Mischung aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Therapeutikums und einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin (SAE-CD) umfasst, wobei ein Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind einfache Zusammensetzungen, die mittels eines vereinfachten Verfahrens hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch die Herstellung eines weiten Bereichs von Dosierungsformen mit dem einzigartigen Merkmal.
In einer Ausführungsform handelt es sich beim Sulfoalkylether-Cyclodextrin um eine Verbindung der Formel (I):
Formel (I), wobei:
n = 4, 5 oder 6 ist;
R₁, R₂, R₃, R₄, R ₅, R ₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O-(C₂-C₆-alkylen)-5O₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig eine -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-Gruppe, vorzugsweise eine -O-(CH₂)_mSO₃-Gruppe ist, wobei m 4 ist (z. B. -OCH₂CH₂CH₂SO₃- oder -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃-) und
S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind, das zum Beispiel H⁺, Alkalimetalle (z. B. Li⁺, Na⁺, K⁺), Erdalkalimetalle (z. B. Ca²⁺, Mg²⁺), Ammoniumionen und Aminkationen wie die Kationen von (C₁-C₆-)Alkylaminen, Piperidin, Pyrazin, einem (C₁-C₆-)-Alkanolamin und einem (C₄-C₈-)Cycloalkanolamin umfasst, wobei der größte Teil des therapeutischen Wirkstoffs nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat komplexiert ist.
Die Filmbeschichtung dient zur Steuerung der Freisetzung des Therapeutikums und des Sulfoalkylether-Cyclodextrins (SAE-CD) aus dem festen Kern. Das filmbildende Mittel stellt die Hauptkomponente der Filmbeschichtung dar und dient im allgemeinen zur Verlangsamung der Freisetzung des Therapeutikums und/oder des SAE-CD. Eine weite Vielzahl filmbildender Mittel ist vorgesehen. Das porenbildende Mittel dient zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Filmbeschichtung entweder durch die Bildung von Poren oder die Erzeugung von Bereichen mit erhöhter Wasserdurchlässigkeit in dem aus dem filmbildenden Mittel bestehenden Film.
Von der Endung beschriebene pharmazeutische Formulierungen können weiterhin ein oder mehrere zusätzliche Hilfsmittel und/oder Wirkstoffe einschließen, die aus den im Fachgebiet bekannten Mitteln einschließlich Aromen, Verdünnungsmitteln, Farben, Bindemitteln, Füllmitteln, Tensiden, zerfallsfördernden Mitteln, Bioklebstoffen, Mitteln zur Verstärkung der Durchdringung, Proteaseinhibitorstabilisatoren und Kompaktierungs-Hilfsmitteln ausgewählt werden können.
In noch einem anderen Aspekt handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von ein Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat enthaltenden, festen pharmazeutischen Formulierungen. Somit macht die Endung ein Verfahren zur Herstellung einer ein SAE-CD enthaltenden pharmazeutischen festen Dosierungsform verfügbar, umfassend die Schritte der:
Bildung eines festen Kerns, der eine physikalische Mischung eines Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivats der Formel (I), einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge eines Therapeutikums umfasst, wobei ein Hauptteil davon nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat komplexiert ist, und der Beschichtung des festen Kerns mit einer Filmbeschichtung, die ein filmbildendes Mittel und ein porenbildendes Mittel umfasst, wodurch eine pharmazeu- tisch annehmbare, feste Dosierungsform erzeugt wird.
Für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Bildung eines Sulfoalkylether-Cyclodextrin/Therapeutikum-Komplexes nicht erforderlich. Somit bleibt ein Hauptteil des Therapeutikums in der fertigen Dosierungsform unkomplexiert.
Bei noch einem anderen Aspekt der Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Geschwindigkeit der Bioabsorption von Therapeutika. Somit macht die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform ein Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit oder der Geschwindigkeit der Bioabsorption eines Therapeutikums, umfassend die Schritte des:
Bereitstellens eines Sulfoalkylether-Cyclodextrins und eines Therapeutikums, wobei ein Hauptteil davon nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin komplexiert ist, und der
Verabreichung des Therapeutikums und des Sulfoalkylether-Cyclodextrins an einen Patienten, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin die biologische Verfügbarkeit oder die Geschwindigkeit der Bioabsorption des Therapeutikums modifiziert.
Es ist vorgesehen, dass das Sulfoalkylether-Cyclodextrin und das Therapeutikum in denselben Dosierungsformen vorliegen. Es ist nur erforderlich, dass das SAE-CD und das Therapeutikum nach der Verabreichung an einen Patienten komplexieren. Eine geeignete Dosierungsform ermöglicht die Hydratisierung der physikalischen SAE-CD-Therapeutikum-Mischung in der Dosierungsform, wodurch die richtige Bildung des SAE-CD-Therapeutikum-Komplexes gewährleistet ist. Ein weiter Bereich von Therapeutika einschließ lich wasserlöslicher, hydrophiler und schlecht wasserlöslicher, hydrophober Therapeutika kann in den vorliegenden Formulierungen verwendet werden.
Andere Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung gehen für die Fachleute aus der folgenden Beschreibung, den folgenden Beispielen und den beiliegenden Ansprüchen hervor.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die folgenden Zeichnungen stellen einen Teil der vorliegenden Beschreibung dar und sind eingeschlossen, um bestimmte Aspekte der Erfindung weiter zu veranschaulichen. Die Erfindung kann unter Bezugnahme auf eine oder mehrere der Zeichnungen in Kombination mit der ausführlichen Beschreibung der speziellen, hier vorgestellten Ausführungsformen besser verstanden werden.
1. Freisetzungsprofile für Methylprednisolon und SBE₇β-CD enthaltende Formulierungen.
2a. Freisetzungsprofile für eine physikalische, Methylprednisolon und SBE₇β-CD enthaltende Mischung und gefriergetrocknete Komplexformulierungen.
2b. SBE₇β-CD-Freisetzungsprofil für eine physikalische Methylprednisolon-Mischung und gefriergetrocknete Komplexformulierungen.
3a und 3b. Methylprednisolon-(MP-) und SBE₇β-CD-Freisetzungsprofile einer physikalischen Mischung und von gefriergetrockneten Komplexformulierungen mit einer Filmbeschichtung von 200 μm.
4a und 4b. Auswirkung der Filmdicke auf die Freisetzungsprofile von MP und SBE₇β-CD in einer filmbeschichteten Tablettenformulierung.
5. Beziehung zwischen der Freisetzungsgeschwindigkeit und der inversen Filmdicke für MP und SBE₇β-CD aus einer physikalischen Tablettenformulie- rungsmischung.
6. Auswirkung von SBE₇β-CD auf die MP-Freisetzung aus einem unbeschichteten Tablettenkern, der entweder einen gefriergetrockneten Komplex oder die physikalische Mischung enthält. Eine Kontrolle, bei der SBE₇β-CD fehlt, ist ebenfalls dargestellt.
7a und 7b. Auswirkung des Stoffmengeverhältnisses von SBE₇β-CD auf die Freisetzung von MP aus filmbeschichteten Tablettenkernen, die eine physikalische Mischung oder einen gefriergetrockneten Komplex umfassen.
7c und 7d. Auswirkung des Stoffmengeverhältnisses von SBE₇β-CD auf das Freisetzungsprofil für SBE₇β-CD aus filmbeschichteten Tablettenkernen, die eine physikalische Mischung oder einen gefriergetrockneten Komplex umfassen.
8. Freisetzungsprofil für Testosteron/SBE₇β-CD-Tablettenformulierungen mit geregelter Freisetzung.
9. Freisetzungsprofil für eine Formulierung von Dipyridamol (DP) mit verzögerter Freisetzung aus einem mit einer EUDRAGIT-L- und Harnstoffmembran (Dicke 120 μm) beschichteten Tablettenkern, der eine physikalische Mischung von DP und SBE₇β-CD umfasst.
10. Auswirkung der Filmdicke auf die Freisetzung von DP durch eine EUDRAGIT-L- und Harnstoffmembran aus einem Tablettenkern, der eine physikalische Mischung aus DP und SBE₇β-CD umfasst.
11. Freisetzungsprofil für DP durch eine 180 μm dicke EUDRAGIT-S- und Harnstoff-Filmbeschichtung, die einen Tablettenkern umgibt, der eine physikalische Mischung aus DP und SBE₇β-CD umfasst.
12. Freisetzungsprofil für DP aus einem Tablettenkern, der eine physikalische Mischung aus DP und SBE₇β-CD umfasst, der mit einem 90 μm dicken Celluloseacetat-(CA-) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-(HPMCP)Film beschichtet ist.
13. Auswirkung der Filmdicke auf die Freisetzung von DP aus einer Tablette, die eine physikalische Mischung aus DP und SBE₇β-CD umfasst, die mit einem CA- und HPMCP-(50 : 50)Film umgeben ist.
14. Freisetzungsprofile für DP aus Tablettenformulierungen mit einem kombinierten Freisetzungsprofil mit Verzögerung und Steuerung und die Auswirkung der Filmdicke und der Filmzusammensetzung darauf.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile, die bekannten, eine physikalische Therapeutikum/Cyclodextrin-Mischung enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen zu eigen sind, indem sie eine Formulierung bereitstellt, die leicht herzustellen ist und eine Löslichkeit für ein Therapeutikum, ein Auflösungsprofil und/oder eine biologische Verfügbarkeit aufweist, die fast die Werte der betreffenden einen Therapeutikum/Cyclodextrin-Komplex enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht. Bei der vorliegenden Erfindung werden Sulfoalkylether-Cyclodextrin-(SAE-CD-) Derivate zur Herstellung eines weiten Bereichs hier beschriebener pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet. Die vorliegenden Formulierungen können zur schnellen, gesteuerten, verzögerten, zeitlich abgestimmten und Langzeit-Verabreichung einer weiten Vielzahl von Therapeutika dienen. Die Formulierungen können auch in eine weite Vielzahl hier beschriebener Dosierungsformen eingeschlossen sein.
Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivate
Die hier verwendeten Begriffe "Alkylen" und "Alkyl" (z. B. in der -O-(C₂-C₆-Akylen)SO₃-Gruppe oder in den Alkylamiden) umfassen lineare, cyclische und verzweigte, gesättigte und ungesättigte (d. h. solche, die eine Doppelbindung enthalten), zweiwertige Alkylengruppen bzw. einwertige Alkylgruppen ein. Der Begriff "Alkanol" schließt in diesem Text in gleicher Weise sowohl lineare, cyclische und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylkomponenten der Alkanolgruppen ein, in denen die Hydroxylgruppen sich an jeder Position des Alkylrests befinden können. Der Begriff "Cycloalkanol" umfasst unsubstituierte oder substituierte (z. B. durch Methyl oder Ethyl), cyclische Alkohole.
Die vorliegende Erfindung macht Zusammensetzungen verfügbar, die eine Mischung aus Cyclodextrinderivaten mit der in Formel (I) aufgeführten Struktur enthalten, wobei die Zusammensetzung insgesamt durchschnittlich 1 und bis zu 3n + 6 Alkylsulfonsäurereste pro Cyclodextrinmolekül enthält. Die vorliegende Erfindung macht auch Zusammensetzungen verfügbar, die einen einzigen Typ Cyclodextrinderivat oder wenigstens 50% eines einzigen Typs Cyclodextrinderivat enthalten.
Die vorliegenden Cyclodextrinderivate sind entweder wenigstens an einer der primären Hydroxylgruppen (d. h., dass wenigstens ein R₁ bis R₃ ein Substituent ist), oder sie sind sowohl an der primären Hydroxylgruppe als auch an der Hydroxylgruppe in Position 3 (d. h., dass sowohl wenigstens ein R₁ bis R₃ als auch wenigstens ein R₄, R₆ und R₈ ein Substituent sind) substituiert. Eine Substitution an der Hydroxylgruppe in Position 2 scheint in den Produkten der Erfindung nicht wesentlich zu sein, obwohl sie auf der Grundlage der Untersuchungen des Erfinders theoretisch möglich ist.
Die Cyclodextrinderivate der vorliegenden Erfindung werden als gereinigte Zusammensetzungen, d. h. Zusammensetzungen erhalten, die wenigstens. 95 Gew.-% Cyclodextrinderivat(e) enthalten, wobei die Substitution wenigstens an der primären Hydroxylgruppe des Cyclodextrin-Moleküls (d. h. R₁, R₂ oder R₃ von Formel (I)) erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform können gereinigte Zusammensetzungen erhalten werden, die wenigstens 98 % Cyclodextrinderivat(e) enthalten.
Bei einigen der Zusammensetzungen der Erfindung ist nicht umgesetztes Cyclodextrin im wesentlichen entfernt worden, wobei die verbleibenden Verunreinigungen (d. h. < 5 Gew.-% der Zusammensetzung) keine Auswirkungen auf die Gebrauchseigenschaften der das Cyclodextrinderivat enthaltenden Zusammensetzung haben.
Die hier verwendeten Cyclodextrinderivate können gewöhnlich gemäß der Beschreibung in U.S.-A-5 134 127 hergestellt werden. Dieses Herstellungsverfahren kann das Auflösen des Cyclodextrins in einer wässrigen Base bei einer geeigneten Temperatur, z. B. 70°C bis 80°C, in der höchstmöglichen Konzentration einschließen. Zum Beispiel wird zur Herstellung der Cyclodextrinderivate hier eine Menge eines geeigneten Alkylsulfons, die der Zahl Mole der vorhandenen primären Hydroxylgruppen in CD entspricht, unter heftigem Rühren zugegeben, um einen maximalen Kontakt der heterogenen Phase zu gewährleisten.
Die verschiedenen, ausgewerteten SAE-CD-Derivate umfassen SBE₄β, SBE₇β, SBE₁₁β und SBE₄γ, die den SAE-CD-Derivaten der Formel I entsprechen, wobei n = 5, 5, 5 bzw. 6; m 4 ist und 4, 7, 11 bzw. 4 Sulfoalkylether-Substituenten vorhanden sind. Es ist gefunden worden, dass diese SAE-CD-Derivate die Löslichkeit schlecht wasserlöslicher Medikamente in verschiedenem Ausmaß erhöhen. Zum Beispiel sind in den Tabellen unten die Bindungskonstante und die Löslichkeit zusammengefasst, die mit mehreren SAE-CD (0,1 M bei 25 °C) und Methylprednisolon beobachtet wurden.
In einer anderen Ausführungsform wird in der vorliegenden Erfindung Dipyridamol (DP) verwendet, wobei es sich um ein basisches Medikament (pKa = 6,28) mit einer schlechten Wasserlöslichkeit seiner freien Base (3,6 μg/ml bei 25 °C) und einer geringen und variablen biologischen Verfügbarkeit handelt. Es wurde gefunden, dass SBE₇β die Löslichkeit von DP drastisch erhöht. In der Tabelle unten sind die Löslichkeit von DP in Gegenwart und beim Fehlen von SBE₇β bei verschiedenen pH-Werten zusammengefasst.
Obwohl die obigen Ausführungsformen einige der von der Erfindung vorgesehenen SAE-CD-Derivate veranschaulichen, dürfen sie nicht dahingehend aufgefasst werden, als ob sie den vollen Deckungsrahmen einschränken, auf den die Erfindung einen Anspruch hat.
Sulfoalkylether-Cyclodextrin enthaltende pharmazeutische Formulierung
Um eine pharmazeutische Cyclodextrin-Formulierung mit annehmbaren Merkmalen der Löslichkeit, des Auflösungsprofils und der biologischen Verfügbarkeit zu erhalten, ist im Fachgebiet allgemein akzeptiert, dass ein Clathrat oder ein Einschlusskomplex eines Cyclodextrins und eines Therapeutikums gewöhnlich vor der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die dieses enthält, vorher gebildet werden muss. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jedoch gefunden, dass eine getrennte, vorher erfolgende Bildung des SAE-CD:Therapeutikum-Komplexes nicht erforderlich ist.
Eine ein SAE-CD enthaltende pharmazeutische Formulierung der Erfindung umfasst ein oben beschriebenes SAE-CD-Derivat der Formel (I), einen pharmazeutischen Träger, ein Therapeutikum und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsmittel und Wirkstoffe, wobei ein Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD-Derivat komplexiert ist.
Weil vorgesehen ist, dass nur ein Hauptteil des in der vorliegenden Formulierung eingeschlossenen Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist, ist es möglich, dass ein wenig des SAE-CD/Therapeutikum-Komplexes vorhanden sein kann. Das Vorhandensein des SAE-CD:Therapeutikum-Komplexes in der vorliegenden Formulierung kann absichtlich erfolgen oder auch nicht, d. h., der Komplex kann gemäß dem Patent von Stella et al. getrennt hergestellt und dann in die Formulierung eingeschlossen werden, oder der Komplex kann während der Herstellung der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
Mit "SAE-CD/Therapeutikum-Komplex" ist gewöhnlich ein Clathrat oder ein Einschlusskomplex eines Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivats der Formel (I) und eines Therapeutikums der Formel (I) und ein Therapeutikum gemeint. Das im Komplex vorhandene SAE-CD:Therapeutikum-Verhältnis kann variieren, liegt gewöhnlich aber im Bereich von 1 : 2 bis 2 : 1, bezogen auf die jeweilige Stoffmenge, und beträgt vorzugsweise 1 : 1. Mit "komplexiert" ist ein "Teil eines Clathrats oder eines Einschlusskomplexes" gemeint, d. h. ein komplexiertes Therapeutikum ist ein Teil eines Clathrats oder eines Einschlusskomplexes mit einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat. Mit "größerer Teil" sind wenigstens 50 Gew.-% des Therapeutikums gemeint. Somit enthält eine Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Therapeutikum, wobei mehr als 50 Gew.-% davon nicht mit einem SAE-CD komplexiert sind. In verschiedenen Ausführungsformen sind vorzugsweise mehr als 60 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mehr als 75 Gew.-%, sogar noch mehr bevorzugt mehr als 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt mehr als 95 Gew.-% des Therapeutikums nicht mit einem SAE-CD komplexiert, während es sich in der pharmazeutischen Formulierung befindet.
Es ist vorgesehen, dass die Komplexierung des Therapeutikums mit dem SAE-CD nach der Verabreichung einer die Zusammensetzung der Erfindung enthaltenden Dosierungsform an einen Patienten und der Einwirkung von Körperflüssigkeiten auf die Zusammensetzung beginnt. Wenn beispielsweise eine Pulver des Therapeutikums und von SAE-CD enthaltende Kapsel einem Patienten oral verabreicht wird, löst die Kapsel sich auf, wodurch Magensaft das Therapeutikum und das SAE-CD berühren kann, und ein SAE-CD/Therapeutikum-Komplex bildet sich. Eine geeignete Dosierungsform ermöglicht eine Hydratisierung der physikalischen Mischung vor der Freisetzung aus der Dosierungsform, wodurch eine richtige Komplexbildung gewährleistet wird.
Das in der Formulierung vorhandene SAE-CD:Therapeutikum-Verhältnis hängt von einer Reihe Faktoren wie der intrinsischen Löslichkeit des Mittels, der erwarteten Dosis des Mittels und der Konstante der Bildung des Einschlusskomplexes zwischen dem spezifischen Medikament (Mittel) und dem spezifischen SAE-CD ab. Diese kombinierten Faktoren bestimmen die Menge des in der Dosierungsform benötigten SAE-CD und daher das SAE-CD:Therapeutikum-Verhältnis.
Die Molmasse der meisten SAE-CD beträgt etwa 2000, die meisten Therapeutika weisen Molmassen im Bereich von 20~500 auf, und die meisten Medikamente bilden mit SAE-CD 1:1-Einschlusskomplexe. Aufgrund dieser Molmassenunterschiede beträgt die Menge des benötigten SAE-CD mindes- tens das 4- bis 10-fache der Menge des Mittels. Dabei wird angenommen, dass 1 mol CD 1 mol Medikament löslich macht. Dabei wird jedoch – siehe unten – eine unendlich hohe Bindungskonstante zwischen dem Mittel und CD angenommen. Für die meisten festen Dosierungsformen ist es am besten, Tabletten mit einem Gesamtgewicht von weniger als 1 g zu haben, die aufgrund der Notwendigkeit für andere Trägermittel innerhalb der Tablettenformulierung wenigstens 500 mg CD enthalten sollten. Auf der Grundlage dieser einfachen Annahme beträgt die Menge an Medikament, die mit dem SAE-CD formuliert werden kann, weniger als 50 mg. Weil die meisten Medikamente keine unendlich hohe Bindungskonstante mit SAE-CD aufweisen, beträgt die formulierbare Gesamtdosis des Medikaments < 50 mg.
Insbesondere können Mittel schwache bis sehr starke Einschlusskomplexe mit SAE-CD bilden. Bei einem sehr schwachen Einschlusskomplex beträgt die Bindungskonstante weniger als 500 M^–1; bei einer schwachen Konstante beträgt die Bindungskonstante 500 bis 1000 M^–1; ein mäßiges Bindemittel weist eine Bindungskonstante von 1000 bis 5000 M^–1 auf; ein starkes Bindemittel hat eine Bindungskonstante von 5000 bis 20 000 M^–1; und ein sehr starkes Bindemittel hat eine Bindungskonstante von über 20 000 M^–1.
Die relative Erhöhung der Löslichkeit des schwerlöslichen Medikaments in Gegenwart von SAE-CD ist ein Produkt der Bindungskonstante und der Stoffmengenkonzentration des vorhandenen SAE-CD. Bei einem sehr schwach gebundenen Medikament kann ein Verhältnis von 100 : 1 auf Stoffmengenbasis zwischen dem SAE-CD und dem Mittel erforderlich sein. In diesem Fall kann die Menge des Medikaments in der Formulierung möglicherweise nur 1 mg betragen. Wenn die Bindungskonstante zwischen SAE-CD und dem Mittel sehr stark ist, kann ein Verhältnis von 1 : 1 erlaubt sein. In einem solchen Fall kann eine Medikamentendosierung von bis zu 50 mg mit der Maßgabe verwendet werden, dass die intrinsische Löslichkeit des Medikaments geeignet ist. Man kann ein Medikament mit einer Bindungskonstante von 10 000 M^–1 in Betracht ziehen, eine Bindungskonstante, die für eine Reihe von Medikamenten realistisch ist. In Gegenwart von 0,1 M SAE-CD würde die Löslichkeit des Medikaments gegenüber der Löslichkeit in Abwesenheit von SAE-CD etwa um das 1000-fache erhöht. Wenn die intrinsische Löslichkeit des Medikaments etwa 1 μg/ml beträgt, ist in Gegenwart von 0,1 M SAE-CD nur eine Löslichkeit von etwa 1 μg/ml möglich; wenn die intrinsische Löslichkeit des Medikaments etwa 10 μg/ml beträgt, ist eine Löslichkeit von etwa 10 mg/ml in Gegenwart von etwa 0,1 N SAE-CD möglich.
Bei den in diesem Patent beschriebenen Dosierungsformen liegt das SAE-CD-Therapeutikum-Verhältnis auf der Stoffmengenbasis gewöhnlich im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 1 und vorzugsweise im Bereich von 20 : 1 bis 1 : 1. Somit ist das SAE-CD bei einigen Mitteln gewöhnlich im Überschuss des Therapeutikums und bei anderen in minimalem Überschuss vorhanden. Die Höhe des Überschusses wird durch die intrinsische Löslichkeit des Mittels, die vorgesehene Dosis des Mittels und die Konstante der Bildung eines Einschlusskomplexes zwischen dem speziellen Medikament (Mittel) und dem spezifischen SAE-CD festgelegt.
Verschiedene die physikalische Therapeutikum/SAE-CD-Mischung enthaltende pharmazeutische Formulierungen sind von der vorliegenden Erfindung vorgesehen: Tablette für die osmotische Pumpe, Schichttablette, beschichtete Tablette, beschichtete Pellets, Pulver zum Wiederaufbau, Kapseln, beschichtete Körner und durch Heißschmelzen extrudierte Folien.
Die beschichteten Tabletten, Körner und Pellets der Erfindung umfassen eine Filmbeschichtung und einen festen Kern. Die Filmbeschichtung umfasst ein filmbildendes Mittel und ein porenbildendes Mittel. Die Filmbeschichtung kann mehrere filmbildende Mittel und/oder porenbildende Mittel umfassen, z. B. können Kombination von filmbildenden Mitteln in einer speziellen Filmbeschichtung verwendet werden.
Die Begriffe "filmbildendes Mittel" und "die Freisetzung regulierendes Mittel" werden hier austauschbar verwendet und sollen polymere Compounds (natürlicher, synthetischer, halbsynthetischer oder genetisch veränderter Beschaffenheit), die um den festen Kern der Formulierung eine Filmbeschichtung bilden und die Freisetzung regeln oder die Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums oder des SAE-CD aus dem Kern verlangsamen. Die von der Erfindung vorgesehenen filmbildenden Mittel werden weiter beschrieben und für bestimmte Ausführungsformen hier beispielhaft aufgeführt.
In 1, deren Verfahren in Beispiel 1 aufgeführt ist, sind die Freisetzungsprofile für zwei Methylprednisol (MP) enthaltende Tabletten für die osmotische Pumpe dar, die sich nur hinsichtlich der Komplexierung des SAE-CD und des Therapeutikums unterscheiden. Zwei Zusammensetzungen, wobei die erste eine physikalische Methylprednisolon/SBE₇β-CD-Mischung und die zweite einen Methylprednisolon-SBE₇β-CD-Komplex umfasste, wurden zu Tabletten für die osmotische Pumpe mit geregelter Freisetzung gemäß Beispiel 1 geformt. Das MP und das SBE₇β-CD (die in einem Stoffmengenverhältnis von 1 : 7 vorhanden waren) wurden zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zu einem festen Kern gepresst, der mit einer Mischung aus Ethylcellulose, PEG3350, PEG400 und Ethanol sprühbeschichtet wurde, wodurch eine 140 μm dicke Filmbeschichtung um den festen Kern gebildet wurde. Das Auflösungsprofil wurde mittels einer USP Dissolution Apparatus II (100 U/min, 37 °C) und einem HPLC-Assay für Methylprednisolon (MP) bestimmt. Zur Quantifizierung des SAE-CD wurde ein fluorimetrischer Assay entwickelt, bei dem 2,6-Toluidinonaphthalinsulfonat (2,6-TNS) verwendet wurde. Die erste, in 1 durch die Kreise bezeichnet, enthält den getrennt vorgeformten gefriergetrockneten MP-SBE₇β-CD-Komplex. Die zweite, durch die schwarz gefüllten Kreise bezeichnet, enthält einen Hauptteil von unkomplexiertem MP als physikalische Mischung mit SBE₇β-CD. Die dritte, durch die Quadrate bezeichnete Formulierung enthält eine physikalische Mischung von Lactose, Fructose und MP. Aus der Ähnlichkeit der Kurven, die dem vorgeformten Komplex und der physikalischen Mischung entsprechen, ist offensichtlich, dass letztere ein Freisetzungsprofil hat, das der ersten ähnlich oder im wesentlichen ähnlich ist. Es sei darauf hingewiesen, dass für diese spezielle Dosie- rungsform das MP und das SBE₇β-CD im wesentlichen dieselben Freisetzungsprofile aufwiesen. In den 2a bzw. 2b sind die Ergebnisse für MP und SBE₇β-CD dargestellt.
Wenn es sich bei dem Therapeutikum um Testosteron (TST) handelte, wies die Formulierung der physikalischen Mischung von SBE₇β-CD und TST dasselbe Freisetzungsprofil wie die betreffende gefriergetrocknete Mischung auf (8). Der feste Kern der Tablette umfasste ein 1 : 1-Stoffmengenverhältnis von TST und SBE₇β-CD. Die Filmbeschichtung dieser Tablette umfasste Sorbit, PEG 400 und Celluloseacetat. Die Freisetzungsprofile der physikalischen Mischung und die Bildung des Komplexes wurden mit derjenigen einer Bezugsformulierung von TST/Fructose-Lactose verglichen.
Wenn die Dicke der Filmbeschichtung oder Membran, die den Tablettenkern umgab, der entweder eine physikalische Mischung oder einen gefriergetrockneten Komplex von MP und SBE₇β-CD umfasste, auf 200 μm erhöht wurde, wurde ein leichter Unterschied in den Freisetzungsprofilen der physikalischen Mischung im Vergleich zum gefriergetrockneten Komplex beobachtet; das Freisetzungsprofil von SBE₇β-CD war jedoch im Wesentlichen dem von MP ähnlich. Die Ergebnisse sind in den 3a und 3b für MP bzw. SBE₇β-CD dargestellt. Zusätzliche, als Beispiele dienende filmbeschichtete Tabletten mit Filmdicken von 38, 89, 137, 198 und 234 μm wurden hergestellt und wie oben ausgewertet. Die in den 4a und 4b dargestellten Ergebnisse deuteten darauf hin, dass das SBE₇β-CD in jeder der Dosierungsformen im wesentlichen dieselben Freisetzungsprofile wie MP aufwies. In der Ausführungsform mit einem Film von 234 μm schien der gefriergetrocknete Komplex SBE₇β-CD schneller als MP freizusetzen; wenn die Freisetzungsdaten für die Ausführungsformen der physikalischen Mischung der 4a und 4b gegen das Inverse der Filmdicke dargestellt wurde, deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass SBE₇β-CD ein Freisetzungsprofil aufwies, das dem von MP ähnlich war (5).
Die Filmdicke braucht nicht notwendigerweise eine signifikante Auswirkung auf das Freisetzungsprofil einer gegebenen Dosierungsform zu haben. In 10 ist die Wirkung der Filmdicke auf eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung dargestellt, die eine EUDRAGIT^®-L/Harnstoff-Filmbeschichtung und einen festen Kern aus einer physikalischen Dipyridamol/SBE₇β-CD-Mischung umfasst. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei dieser Ausführungsform das Freisetzungsprofil für DP von der Filmdicke unabhängig, aber vom pH-Wert der Lösung abhängig ist.
Durch die Änderung der Filmbeschichtungs-Zusammensetzung zu EUDRA-GIT^®-S und Harnstoff kann eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die DP bei einem pH-Wert von 7,2 statt bei etwa 6,8 freisetzt, hergestellt werden (11). Der basischere pH-Wert entspricht demjenigen, der im unteren Dünndarm oder im Dickdarm eines Patienten gefunden wird. Folglich kann man eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung für die enterische oder kolorektale Freisetzung eines Therapeutikums, das einen festen Kern und eine Filmbeschichtung umfasst, wobei der feste Kern ein Therapeutikum und ein SAE-CD umfasst und die Filmbeschichtung ein filmbildendes Mittel umfasst, bei dem es sich um ein Polymer mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit handelt.
Der den festen Kern umgebende Film beeinflusst die Freisetzung von MP und SBE₇β-CD. In denjenigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen der den Kern umgebende Film fehlt, kann der aus einer physikalischen Mischung von SBE₇β-CD und MP bestehende Kern dieselben oder im wesentlichen dieselben Freisetzungsmerkmale wie ein Kern aufweisen, der aus einem Komplex derselben Bestandteile besteht. In 6 ist das Freisetzungsprofil von MP aus festen Kernen dargestellt, die den gefriergetrockneten Komplex (dunkle Kreise), eine physikalische Mischung (Kringel) und eine physikalische Fruktose-Lactose-MP-Mischung (Quadrate) umfasst. In diesem Beispiel dient die Fruktose-Laktose als osmotisches statt als löslichmachendes Mittel. Die physikalische Mischung weist im wesentlichen dieselben Freisetzungsprofile wie der Komplex auf.
Das Stoffmengenverhältnis von MP/SBE₇β-CD kann das Freisetzungsprofil einer gegebenen Dosierungsform beeinflussen. In den 7a–7d sind das Freisetzungsprofil von MP und SBE₇β-CD aus filmbeschichteten Tabletten dargestellt, die MP und SBE₇β-CD als physikalische Mischung (7a und 7c) und als gefriergetrockneten Komplex (7b und 7d) enthielten, wobei die MP/SBE₇β-CD-Stoffmengenverhältnisse 1/10, 1/7 und 1/3 (w/w) betrugen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch eine Verminderung der relativen Menge von SBE₇β-CD das beobachtete Freisetzungsprofil für MP vermindert wird. Somit können Dosierungsformen mit verschiedenen Freisetzungsprofilen durch eine Steuerung des MP/SBE₇β-CD-Stoffmengenverhältnisses hergestellt werden. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die physikalische Mischung und der gefriergetrocknete Komplex im wesentlichen dieselben Freisetzungsmerkmale aufweisen.
Die verwendete Filmbeschichtung kann ein Polymer mit einer pH-Wertabhängigen Löslichkeit umfassen. In 9 ist das Freisetzungsprofil für eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung dargestellt, die einen Tablettenkern und eine Filmbeschichtung umfasst. Der Tablettenkern umfasst eine physikalische Mischung von SBE₇β-CD und Dipyridamol (DP). Die Filmbeschichtung (150 μm) umfasst EUDRAGIT^®-L, das eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit aufweist. Wenn der pH-Wert der Lösung, in die die Tablette eingetaucht wurde, nach 2 h von 1,5 auf 6,8 erhöht wurde, wiesen SBE₇β-CD und DP im wesentlichen dasselbe Freisetzungsprofil auf. Die zweistündige Verzögerung entspricht einer Dosierungsform, die einen Hauptteil von DP im Ileum oder Jejunum eines Patienten freisetzt.
Die Filmbeschichtungen oder Membranen der Erfindung können eine Kombination von filmbildenden Mitteln umfassen. In 12 ist eine Ausführungsform der Erfindung dargestellt, in der die Filmbeschichtung eine 1 : 1-Mischung von Celluloseacetat (CA) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) umfasst und der feste Kern SBE₇β-CD und DP umfasst.
Diese Kombination aus filmbildenden Mitteln ergibt eine Formulierung mit einer kombinierten verzögerten und geregelten Freisetzung des Therapeutikums.
Eine Variation der Filmdicke von 90 μm auf 170 μm schien das Freisetzungsprofil von DP bei der Verwendung von filmbildenden Mitteln mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit nicht wesentlich zu beeinflussen. Somit macht die Erfindung in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer verzögerten und gesteuerten Freisetzung mit einem Freisetzungsprofil verfügbar, das nur marginal von der Filmdicke abhängt (13).
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung können so hergestellt werden, dass sie eine verzögerte Freisetzung, eine kombinierte verzögerte und gesteuerte Freisetzung und nur eine geregelte Freisetzung aufweisen. In der Ausführungsform von 14 wurde eine DP/SBE₇β-CD enthaltende Tablette mit einem CA : HPMCP beschichtet, das in einer Vielzahl von Verhältnissen und Filmdicken vorhanden war. Die durch die Quadrate gekennzeichnete Ausführungsform mit verzögerter Freisetzung umfasste eine Filmbeschichtung von 90 μm, die ein 1 : 1-Verhältnis von CA : HPMCP umfasste. Die durch die Rauten gekennzeichnete Ausführungsform mit kombinierter verzögerter und geregelter Freisetzung umfasst eine Filmbeschichtung von 105 μm, die ein 6 : 4-Verhältnis von CA: HPMCP umfasste. Somit kann man durch eine Änderung des Verhältnisses von CA : HPMCP den relativen Beitrag der geregelten und verzögerten Freisetzung zum gesamten Freisetzungsprofil der Dosierungsform steuern.
Es sei darauf hingewiesen, dass in Abwesenheit eines SAE-CD gemäß der vorliegenden Erfindung für die hier veranschaulichten Therapeutika ein geeignetes Freisetzungsprofil der Medikamente nicht erhalten wird. Zum Beispiel wurde bei einem DP, Zitronensäure und Fruktose-Lactose umfassenden Tablettenkern, der von einem CA : HPMCP-Film (50 : 50) mit einer Dicke von 120 μm umgeben war, keine Freisetzung von DP erhalten. In einem weiteren Beispiel, bei dem der Tablettenkern von einem Film aus EUDRAGIT^®-L und Harnstoff (50 : 50) mit einer Dicke von 120 μm umgeben war, wurde eine unvollständige Freisetzung von DP beobachtet.
Folglich handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung auch um eine pharmazeutische Formulierung mit einer verzögerten Freisetzung, einer gesteuerten Freisetzung oder einem kombinierten verzögerten und gesteuerten Freisetzungsprofil, die einen Tablettenkern und eine Filmbeschichtung um den Tablettenkern umfasst, wobei der Tablettenkern eine physikalische Mischung aus einem Therapeutikum und einem SAE-CD umfasst und die Filmbeschichtung eine Kombination aus filmbildenden Mitteln umfasst.
Zusätzliche Tabletten für die osmotische Pumpe wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt und ihre Auflösungsmerkmale ausgewertet. Diese Tabletten umfassten einen DP/SAE-CD enthaltende Tablettenkern, der von einer Filmbeschichtung umgeben war, die einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfasste: Celluloseacetat, Ethylcellulose, Wachs, EUDRAGIT^® E100, EUDRAGIT^® RS und EUDRAGIT^® RL, EUDRAGIT^® L, EUDRAGIT^® S, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und HPMC-Acetatsuccinat. Die ausgewerteten porenbildenden Mittel umfassten Poly(ethylenglycol) 3350 (PEG 3350), Sorbit, Saccharose und Harnstoff.
Der hier verwendete Begriff "porenbildendes Mittel" beschreibt ein Mittel, das die Bildung von Poren in der Filmbeschichtung der Erfindung unterstützt oder die Wasserdurchlässigkeit des Films verbessert. Solche porenbildenden Mittel können durch Kohlenhydrate wie Lactose, Dextrose, Fruktose, Saccharose, Mannose; α-Hydroxylsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Kombinationen davon und deren Salze; Halogenid-Gegenionen wie Bromid, Fluorid, Iodid und Chlorid; zweiwertige Metallkationen wie Magnesium und Calcium; anionische Mittel wie Phosphate, Sulfate, Sulfonate, Nitrate, Hydrogencarbonate, Kombinationen davon und deren Salze; Cellulosen wie HPC, HPMC; Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose; Poly(ethylenoxid), Poly(vinylpyrrolidon); Gummen und Geliermittel wie Guar, Xanthan-Gummi, Alginsäure, Acacia, Tragacanth, Kombinationen davon und deren Salze; Tone wie Montmorillonit-Ton, Bentonit, Veegum, Kaolinlehm; verschiedene wie Kieselgur, Magnesiumsilicat, Benton, Hectorit, PLURONICS, hydrophile Tenside; Polyole wie Sorbit, Mannit, Xylit; Proteine wie Albumin, Collagen, Gelatine; wasserlösliche Aminosäuren; zerfallsfördernde Stoffe wie Stärke, Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose und wasserlösliche Verbindungen und Kombinationen davon veranschaulicht werden. Porenbildende Mittel, die wasserdurchlässig sind, können zur Verbesserung der Durchlässigkeit des Films verwendet werden.
Die Formulierungen der Erfindung sind dazu vorgesehen, bei einer Einwirkung von Körperflüssigkeiten einen SAE-CD-Komplex zu bilden. In bestimmten Ausführungsformen ermöglichen die Dosierungsformen der Erfindung die Hydratisierung der physikalischen SAE-CD/Therapeutikum-Mischung vor der Freisetzung des Therapeutikums zur Unterstützung der Komplexbildung.
Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und der Geschwindigkeit der Bioabsorption
Die vorliegende Erfindung macht für schlecht wasserlösliche, hydrophobe Medikamente mit einer schlechten biologischen Verfügbarkeit ein Verfahren zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder Geschwindigkeit der Bioabsorption in einem Patienten vorteilhaft verfügbar. Für wasserlösliche, hydrophile Medikamente mit einer extrem hohen biologischen Verfügbarkeit macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung der Geschwindigkeit der Bioabsorption in einem Patienten verfügbar.
Mit den Begriffen "schlecht wasserlöslich" und "hydrophob" ist gemeint, dass ein Therapeutikum eine Löslichkeit in neutralem Wasser von weniger als etwa 1 mg/ml bei 20°C aufweist. Mit "wasserlöslich" und "hydrophil" ist gemeint, dass ein Therapeutikum in neutralem Wasser eine Löslichkeit von mehr als etwa 1 mg/ml bei 20°C aufweist.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit oder der Absorptionsgeschwindigkeit eines Therapeutikums die Schritte der Bereitstellung einer Kombination aus einem Therapeutikum und einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat und die Verabreichung der Kombination an einen Patienten. Mit "Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Geschwindigkeit der Bioabsorption" ist gemeint, dass die biologische Verfügbarkeit und/oder die Geschwindigkeit der Bioabsorption des Therapeutikums bei einer Verabreichung in Kombination mit dem SAE-CD von seiner biologischen Verfügbarkeit und/oder Geschwindigkeit der Bioabsorption verschieden (oder mit Hinblick darauf modifiziert) ist, wenn es allein verabreicht wird.
In anderen Ausführungsformen umfasst das vorliegende Verfahren die Schritte des zusammen erfolgenden Formulierens sowohl des Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivats als auch des unkomplexierten Therapeutikums in einer einzigen pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform und die Verabreichung der Dosierungsform an einen Patienten.
Ohne an den Mechanismus gebunden zu sein, wird angenommen, dass das SAE-CD die biologische Verfügbarkeit und/oder die Geschwindigkeit der Absorption des Therapeutikums durch die Bildung eines Clathrats oder einer Einschlussverbindung damit modifiziert, nachdem Körperflüssigkeiten in einem Patienten darauf einwirken. Die SAE-CD/Therapeutikum-Kombination kann auf eine Vielzahl von Möglichkeiten formuliert werden, die unten ausführlich beschrieben sind. Es ist nur erforderlich, dass das SAE-CD in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Komplexierung mit dem Therapeutikum in einem die Formulierung aufnehmenden Patienten zu ermöglichen.
Allgemeines
Das Therapeutikum, das in die vorliegende Erfindung eingeschlossen werden kann, weist einen weiten Bereich von Werten für die Wasserlöslichkeit, die biologische Verfügbarkeit und die Hydrophilie auf. Somit sieht die vorliegende Erfindung jedes Therapeutikum vor, das mit einem SAE-CD-Derivat der Formel (I) ein Clathrat oder eine Einschlussverbindung bildet. Therapeutika, für die die vorliegende Erfindung besonders geeignet ist, umfassen schlecht wasserlösliche, hydrophobe Therapeutika und wasserlösliche, hydrophile Therapeutika. Die vorliegende Erfindung kann für Formulierungen in Dosiseinheiten verwendet werden, die weniger als etwa 500 mg, insbesondere weniger als etwa 150 mg und noch spezieller weniger als etwa 50 mg des Therapeutikums umfassen.
Die Menge der in die vorliegenden Formulierungen eingearbeiteten therapeutischen Verbindung kann nach bekannten Prinzipien der Pharmazie ausgewählt werden. Insbesondere ist eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutischen Verbindung vorgesehen. Mit dem Begriff "therapeutisch wirksame Menge" ist gemeint, dass hinsichtlich beispielsweise von Pharmazeutika eine pharmazeutisch wirksame Menge vorgesehen ist. Eine pharmazeutisch wirksame Menge ist diejenige Menge eines Medikaments oder eines pharmazeutisch wirksamen Wirkstoffs, die ausreichend ist, um die erforderliche oder gewünschte therapeutische Reaktion hervorzurufen, oder anders ausgedrückt die Menge, die ausreichend ist, um bei einer Verabreichung an einen Patienten eine annehmbare biologische Reaktion hervorzurufen. Wenn der Begriff "wirksame Menge" unter Bezugnahme auf ein Vitamin oder Mineral verwendet wird, bedeutet er eine Menge, die wenigstens etwa 10% der United States Recommended Daily Allowance ("RDA") dieses speziellen Bestandteils für einen Patienten beträgt. Wenn es sich beispielsweise bei einem vorgesehenen Bestandteil um Vitamin C handelt, würde eine wirksame Menge an Vitamin C eine Menge an Vitamin C einschließen, die ausreichend ist, um 10% oder mehr des RDA zu ergeben. Wenn die Tablette ein Mineral oder Vitamin einschließt, umfasst sie normalerweise höhere Mengen, vorzugsweise etwa 100% oder mehr der anwendbaren RDA.
Die therapeutische Verbindung wird gewöhnlich in fein zerteilter Form, d. h. als Pulver oder Granulat verwendet, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Es ist bevorzugt, ein fein zerteiltes Therapeutikum zu verwenden, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, noch mehr bevorzugt sollten nicht weniger als 80%, vorzugsweise nicht weniger als 90% der therapeutischen Verbindung durch ein Sieb von 100 mesh (150 μm) gelangen können. Die Menge der einzuarbeitenden therapeutischen Verbindung reicht gewöhnlich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und das Verhältnis kann in Abhängigkeit von der verwendeten therapeutischen Verbindung auf geeignete Weise variiert werden.
Als Therapeutikum können synthetische antibakterielle Mittel des kaum wasserlöslichen Pyridon-Carbonsäuretyps, wie Benofloxacin, Nalodixinsäure, Enoxacin, Ofloxacin, Amifloxacin, Flumechin, Tosfloxacin, Piromidinsäure, Pipemidinsäure, Miloxacin, Oxolininsäure, Cinoxacin, Norfloxacin, Cioprofloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Enrofloxacin, Danofloxacin, Binfloxacin, Sarafloxacin, Ibafloxacin, Difloxacin und Salze davon. Andere Therapeutika umfassen Penicillin, Tetracyclin, Cephalosporine und andere Antibiotika, antibakterielle Substanzen, Antihistamine und Dekongestiva, entzündungshemmende Mittel, Antiparasitika, Antivirusmittel, Lokalanästhetika, Fungizide, Amöbizide oder Trichomonasmittel, Analgetika, Antiarthritica, Antiasthmatika, Antikoagulantien, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antineoplasti- ka, Antipsychotika, Antihypertonika und Muskelrelaxantia. Repräsentative antibakterielle Substanzen sind β-Lactam-Antibiotika, Tetracycline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide, Nitrofurazon, Nalidixinsäure und Analoga und die antimikrobielle Kombination Fludalanin/Pentizidon. Repräsentative Antihistaminika und Dekongestiva sind Perilamin, Chlorpheniramin, Tetrahydrozolin und Antazolin. Repräsentative entzündungshemmende Medikamente sind Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac und deren Salze und das entsprechende Sulfid. Eine repräsentative Antiparasitikum-Verbindung ist Ivermectin.
Repräsentative antivirale Verbindungen sind Acyclovir und Interferon. Repräsentative analgetische Medikamente sind Diflunisal, Aspirin oder Acetaminophen. Repräsentative Antiarthritika sind Phenylbutazon, Indomethacin, Silindac, deren Salze und das entsprechende Sulfid, Dexamethason, Ibuprofen, Allopurinol, Oxyphenbutazon oder Probenecid. Repräsentative antiasthmatische Medikamente sind Theophyllin, Ephedrin, Beclomethasondipropionat und Epinephrin. Repräsentative Anticoagulantia sind Bishydroxycumarin und Warfarin. Repräsentative Anticonvulsantia sind Diphenylhydantoin und Diazepam. Repräsentative Antidepressiva sind Amitriptylin, Chlordiazepoxidperphenazin, Protriptylin, Imipramin und Doxepin. Repräsentative Antidiabetika sind Insulin, Somatostatin und deren Analoga, Tolbutamin, Tolazamid, Acetohexamid und Chlorpropamid. Repräsentative Antineoplastica sind Adriamycin, Fluoruracil, Methotrexat und Asparaginase. Repräsentative Antipsychotika sind Prochlorperazin, Thioridazin, Molindon, Fluphenazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Amitriptylin und Trifluopromazin. Repräsentative Antihypertonika sind Spironolacton, Methyldopa, Hydralazin, Clonidin, Chlorthiazid, Deserpidin, Timolol, Propanolol, Metoprolol, Paszosinhydrochlorid und Reserpin. Repräsentative Muskelrelaxantien sind Succinylcholinchlorid, Danbrolen, Cyclobenzaprin, Methocarbamol und Diazepam.
Einige andere spezifische Beispiele für verwendbare Therapeutika umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Adiphenin, Allobarbital, Aminobenzoesäure, Amobarbital, Ampicillin, Anethol, Aspirin, Azopropazon, Azalenbarbitursäure, Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Bencyclan, Benzaldehyd, Benzocain, Benzodiazepine, Benzothiazid, Betamethason, Betamethason-l7- valerat, Brombenzoesäure, Bromisovalerylharnstoff, Butyl-p-aminobenzoat, Chloralhydrat, Chlorambuciil, Chloramphenicol, Chlorbenzoesäure, Chlorpromazin, Zimtsäure, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonacetat, Cyclobarbital, Cyclohexylanthranilat, Deoxycholsäure, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxin, Digoxin, Estradiol, Flufenaminsäure, Fluocinolonacetonid, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Guaiazulen, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibuprofen, Indican, Indomethacin, Iod, Ketoprofen, Antibiotika der Lankacidin-Gruppe, Mefenaminsäure, Menadion, Mephobarbital, Metharbital, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Nitroharnstoffe, Paramethason, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure, Phenyltoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Propylparaben, Proscillaridin, Prostaglandin der Serie A, Prostaglandin der Serie B, Prostaglandin der Serie E, Prostaglandin der Serie F, antimikrobielle Chinolon-Mittel, Reserpin, Spironolacton, Sulfacetamidnatrium, Sulfonamid, Testosteron, Thalidomid, Thiamindilaurylsulphat, Thiamphenicolpalmitat, Thiopental, Triamcinolon, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin.
Die in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltenen therapeutischen Verbindungen können auch als ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zubereitet werden. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die therapeutische Verbindung durch Herstellung von Säure- oder Basesalzen davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem mineralische oder organische Säuresalze von basischen Resten, wie Aminen, Alkali- oder organische Salze von Säureresten, wie Carbonsäuren, und dergleichen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der gebildeten Stammverbindung, zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren. Zu diesen herkömmlichen nichttoxischen Salzen gehören solche, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon-, Sulfam-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie Aminosäuren, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen chemischen Verfahren aus der therapeutischen Stammverbindung, die eine basische oder saure Struktureinheit enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können solche Salze hergestellt werden, indem man die freie Säure- oder Baseform dieser Verbindungen mit einer vorbestimmten Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden umsetzt. Im Allgemeinen werden nichtwässrige Medien bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, Kapitel 40, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hier so verwendet, dass er sich auf diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen bezieht, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Mensch und Tier ohne übermäßige Giftigkeit, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation geeignet sind und die mit einem vertretbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiken behaftet sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" ist definiert als Aromastoff, Süßungsmittel, Vitamin, Mineral und andere solche Verbindungen für pharmazeutische Anwendungen. Die vorliegende Zubereitung kann auch Hilfsmittel, wie Färbemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Bioklebstoffe und dergleichen enthalten.
Zu den Sprengmitteln gehören Stärken, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, vorgelatinisierte und modifizierte Stärken davon, cellulosehaltige Mittel, wie Ac-di-sol, Montmorillonit-Tone, vernetztes PVP, Süßungsmittel, Bentonit und Veegum^TM, mikrokristalline Cellulose, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Gummen, wie Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pecitin und Traganth. In besonderen Ausführungsformen löst sich eine Tablette der Erfindung nicht zu schnell auf, so dass eine Hydratisierung des darin enthaltenen physikalischen Gemischs von SAE-CD/therapeutischem Wirkstoff ermöglicht wird.
Zu den Protease-Inhibitoren, die in den vorliegenden Zubereitungen enthalten sein können, gehören beispielsweise unter anderem Antipain, Leupeptin, Chymostatin, Amistatin und Puromycin.
Zu den Penetrationsverstärkern, die in den vorliegenden Zubereitungen enthalten sein können, gehören beispielsweise unter anderem Calcium-Chelatbildner, wie EDTA und Polycarbonsäuren, Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat und Tween, Gallensalze, wie Natriumtaurocholat, Fettsäuren, wie Olein- und Linoleinsäure, und Nicht-Tenside, wie AZONE und Dialkylsulfoxide.
Aromen, die in die Zusammensetzung eingebaut sind, können aus synthetischen Aromaölen und aromatischen Aromastoffen und/oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzen, Blättern, Blumen, Früchten und so weiter sowie Kombinationen davon ausgewählt werden. Diese können Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptusöl, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatöl, Salbeiöl, Bittermandelöl und Cassiaöl umfassen. Ebenfalls als Aromastoffe geeignet sind Vanille, Zitrusöl, einschließlich Zitrone, Orange, Weintraube, Limette und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und so weiter. Zu den Aromen, die sich als besonders gut geeignet erwiesen haben, gehören kommerziell erhältliche Orangen-, Weintrauben-, Kirschen- und Kaugummiaromen sowie Gemische davon. Die Menge des Aromastoffs kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten organoleptischen Wirkung. Besonders bevorzugte Aromen sind Weintrauben- und Kirscharoma sowie Zitrusaromen, wie Orange.
Materialien, die in die vorliegende Zubereitung eingebaut werden sollen, können unter Bildung eines Granulats vorbehandelt werden. Dieses Verfahren ist als Granulation bekannt. Wie der Ausdruck gewöhnlich definiert wird, ist "Granulation" irgendein Verfahren der Vergrößerung, wodurch kleine Teilchen zu größeren permanenten Aggregaten zusammengefügt werden, wobei man eine rieselfähige Zusammensetzung der geeigneten Konsistenz erhält. Solche granulierten Zusammensetzungen können eine ähnliche Konsistenz wie trockener Sand haben. Die Granulation kann durch Bewegung in Mischgeräten oder durch Kompaktierung, Extrusion oder Agglomeration erreicht werden.
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Vitamin" bezieht sich auf organische Spurensubstanzen, die in der Nahrung erforderlich sind. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "Vitamin(e)" unter anderem Thiamin, Riboflavin, Nicotinsäure, Pantothensäure, Pyridoxin, Biotin, Folsäure, Vitamin B12, Liponsäure, Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K. Ebenfalls mitumfasst in dem Ausdruck "Vitamin" sind die Coenzyme davon. Coenzyme sind spezielle chemische Formen von Vitaminen. Zu den Coenzymen gehören Thiaminpyrophosphate (TPP), Flavinmononucleotid (FMM), Flavinadenindinucleotid (FAD), Nicotinamidadenindinucleotid (NAD), Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP), Coenzym A (CoA), Pyridoxalphosphat, Biocytin, Tetrahydrofolsäure, Coenzym B12, Lipoyllysin, 11-cis-Retinal und 1,25-Dihydroxycholecalciferol. Der Ausdruck "Vitamin(e)" umfasst auch Cholin, Carnitin sowie α-, β- und γ-Carotin.
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Mineral" bezieht sich auf anorganische Substanzen, Metalle und dergleichen, die in der menschlichen Nahrung erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck "Mineral" umfasst also unter anderem Calcium, Eisen, Zink, Selen, Kupfer, Iod, Magnesium, Phosphor, Chrom und dergleichen sowie Gemische davon.
Der hier verwendete Ausdruck "Nahrungsergänzungsmittel" bedeutet eine Substanz, die eine merkliche Ernährungswirkung hat, wenn sie in kleinen Mengen verabreicht wird. Nahrungsergänzungsmittel umfassen unter anderem solche Bestandteile wie Bienenpollen, Kleie, Weizenkeime, Kelp, Lebertran, Ginseng und Fischöle, Aminosäuren, Proteine und Gemische davon. Man wird sich darüber im Klaren sein, dass Nahrungsergänzungsmittel Vitamine und Minerale enthalten können.
Ein Bioklebstoff kann in der vorliegenden Zubereitung ebenfalls enthalten sein. Ein Bioklebstoff ist als Material definiert, das an einer biologischen Oberfläche, wie einer Schleimhaut oder Hautgewebe, haftet. Ein Bioklebstoff lokalisiert eine Darreichungsform fest haftend auf einer Schleimhaut. Der bevorzugte Bioklebstoff ist faserig oder teilchenförmig, in Wasser quellbar, aber unlöslich. Das geeignete Verhältnis von Biokleber zu anderen Komponenten ergibt eine starke Biohaftung. Zu den Bioklebstoffpolymeren, die in dieser Erfindung verwendet werden können, gehören hydrophile und wasserdispergierbare Polymere; sie haben freie Carbonsäuregruppen und eine relativ hohe Basenbindungskapazität. Diese Polymere sowie hydrophile Cellulosestoffe sind polycarboxylierte Vinylpolymere und Polyacrylsäurepolymere. Einige hydrophile Polysaccharidgummen, wie Guar-Gum, Johannisbrotgummi, Flohsamengummi und dergleichen, sind ebenfalls zur Verwendung in der Formel geeignet. Das Gewichtsverhältnis von Bioklebstoff zu Wirkstoff kann sehr breit sein. In der Praxis kann das Gewichtsverhältnis von Bioklebstoff zu Wirkstoff etwa 1 : 10 bis etwa 10 : 1 betragen.
Die SAE-CD enthaltende pharmazeutische Zubereitung der Erfindung kann besondere hydrophobe oder hydrophile Bindemittel erfordern, um ein geeignetes Produkt zu erhalten. Zu den geeigneten hydrophoben Bindemitteln gehören Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat mit hohem Molekulargewicht (200 000), Cellulosepropionat mit mittlerem Molekulargewicht (75 000), Cellulosepropionat mit niedrigem Molekulargewicht (25 000), Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat und dergleichen. Zu den geeigneten hydrophilen Bindemitteln gehören Polyvinylpyrrolidon, Vinylalkoholpolymer, Polyethylenoxid, wasserlösliche oder wasserquellbare Cellulose sowie Stärkederivate und dergleichen.
Weitere als filmbildende Mittel geeignete Verbindungen sind Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat, HPMC, Carrageen, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylacetat und Latexdispersionen, Akaziengummi, Traganth, Guar-Gum, Gelatine und Kombinationen davon.
Beispiele für andere Bindemittel, die zu der Zubereitung gegeben werden können, sind zum Beispiel Akaziengummi, Traganth, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien, wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäuren und Salze davon, Polyethylenglycol, Guar-Gum, Polysaccharid, Zucker, Invertzucker, Poloxomere (Pluronic F68, Pluronic F127), Collagen, Albumin, Gelatine, Cellulosestoffe in nichtwässrigen Lösungsmitteln, vorgelatinisierte Stärke, Stärkenpaste und Kombinationen der obigen und dergleichen. Andere Bindemittel sind zum Beispiel Polypropylenglycol, Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester, Polyethylensorbitanester, Polyethylenoxid oder Kombinationen davon und dergleichen.
Die Schmelz- und/oder Erweichungspunkttemperaturen dieser Bindemittel steigen gewöhnlich mit zunehmendem Molekulargewicht. Bindemittel mit einer Schmelz- oder Erweichungspunkttemperatur, die größer als etwa 150°C ist, können während der Herstellung einer geeigneten Darreichungsform die Verwendung eines Weichmachers erfordern, so dass die Schmelz- oder Erweichungspunkttemperatur des Bindemittels auf unter 150°C gesenkt wird. Das Bindemittel kann in einer beliebigen Form, wie Pulver, Granulat, Flocken oder heißgeschmolzene Flüssigkeit, verwendet werden.
Der hier verwendete Ausdruck "Weichmacher" umfasst alle Verbindungen, die in der Lage sind, ein in der Erfindung verwendetes Bindemittel weichzumachen. Der Weichmacher sollte in der Lage sein, die Schmelztemperatur oder Glasübergangstemperatur (Erweichungspunkttemperatur) des Bindemittels zu senken. Weichmacher, wie PEG mit niedrigem Molekulargewicht, verbreitern im Allgemeinen das mittlere Molekulargewicht des Bindemittels, wodurch seine Glasübergangstemperatur oder sein Erweichungspunkt gesenkt wird. Weichmacher reduzieren auch im Allgemeinen die Viskosität eines Polymers. Es ist möglich, dass der Weichmacher der Zubereitung der Erfindung einige besonders vorteilhafte physikalische Eigenschaften verleiht.
Weichmacher, die für die Erfindung geeignet sind, können zum Beispiel unter anderem niedermolekulare Polymere, Oligomere, Copolymere, Öle, kleine organische Moleküle, niedermolekulare Polyole mit aliphatischen Hydroxygruppen, Weichmacher des Estertyps, Glycolether, Polypropylenglycol, Multiblockpolymere, Einzelblockpolymere, niedermolekulares Polyethylenglycol, Citratester, Triacetin, Propylenglycolphthalsäureester, Phosphorsäureester, Sebacinsäureester, Glycolderivate, Fettsäureester und Glycerin umfassen.
Solche Weichmacher können auch folgende sein: Ethylenglycol, 1,2-Butylenglycol, 2,3-Butylenglycol, Styrolglycol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol und andere Polyethylenglycolverbindungen, Monopropylenglycolmonoisopropylether, Propylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonoethylether, Sorbitlactat, Ethyllactat, Butyllactat, Ethylglycolat, Dibutylsebacat, Dimethylsebacat, Di-2-ethylhexylsebacat, Tricresylphosphat, Triethylphosphat, Triphenylphosphat, acetylierte Monoglyceride, Mineralöl, Ricinusöl, Glyceryltriacetat, Butylstearat, Glycerinmonostearat, Butoxyethylstearat, Stearylalkohol, Cyclohexylethylphthalat, Cyclohexylmethyldibutylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Diisopropylphthalat, Dimethylphthalat, Dioctylphthalat, Acetyltributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat und Allylglycolat. Alle diese Weichmacher sind aus Quellen wie Aldrich oder Sigma Chemical Co. oder Morflex Inc. kommerziell erhältlich. Es wird in Betracht gezogen und liegt im Umfang der Erfindung, dass in der vorliegenden Zubereitung eine Kombination von Weichmachern verwendet werden kann.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zubereitungen umfassen im Allgemeinen einen festen Kern, der Sulfoalkylether-Cyclodextrin der oben beschriebenem Formel I umfasst, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch effektive Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, von dem der größte Teil nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin komplexiert ist. Der feste Kern ist von einer Filmbeschichtung umgeben. Diese Zubereitungen können in festen Darreichungsformen enthalten sein, wie beispielsweise unter anderem kaubarer Riegel, Kapsel, Faser, Film, Gel, Granulat, Kaugummi, Implantat, Einsatz, Pellet, Pulver, Tablette, Band, Pastillen, Pillen, Stäbchen, Streifen und Waffel.
Zu den beabsichtigten Verabreichungswegen gehören der orale, perorale, buccale, nasale, Implantations-, rektale, vaginale, sublinguale, otische und urethrale Weg. Die vorliegende Zubereitung kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, deren Anteil und Natur durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des gewählten therapeutischen Wirkstoffs, die gewählte Darreichungsform und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Feste orale Formen können herkömmliche Arzneimittelhilfsstoffe, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Harze und dergleichen Materialien, Aromastoffe, Farbstoffe, Puffer, Konservierungsmittel oder Stabilisatoren, enthalten. Diese Zubereitungen können auch hygroskopische Mittel enthalten, die Wasser in einen Tablettenkern ziehen können. Solche hygroskopischen Mittel können wasserlösliche Elektrolyte, kleine organische Verbindungen, osmotische Regulatoren umfassen, um den osmotischen Druck in einer Darreichungsform zu erhöhen und Wasser anzuziehen.
Der hier verwendete Ausdruck "Patient" soll warmblütige Tiere, wie Säuger, zum Beispiel Katzen, Hunde, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen, bedeuten.
Der hier verwendete Ausdruck "Darreichungsformeinheit" soll eine einzelne oder mehrfache Darreichungsform bedeuten, die eine Menge des Wirkstoffs und des Verdünnungsmittels oder Trägers enthält, wobei die Menge so groß ist, dass für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere vorbestimmte Einheiten erforderlich sind. Im Falle von mehrfachen Darreichungsformen, wie Flüssigkeiten oder gekerbten Tabletten, ist die vorbestimmte Einheit ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel einer gekerbten Tablette, der mehrfachen Darreichungsform. Man wird sich darüber im Klaren sein, dass das spezielle Dosisniveau für jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der behandelten Indikation, des eingesetzten therapeutischen Wirkstoffs, der Aktivität des therapeutischen Wirkstoffs, der Schwere der Indikation, der Gesundheit, dem Alter, Geschlecht, Gewicht, Ernährung und dem pharmakologischen Ansprechverhalten des Patienten, der speziellen eingesetzten Darreichungsform und anderer solcher Faktoren.
Eine Vielzahl von Komponenten oder Verbindungen kann verwendet werden, um die Herstellung geeigneter Darreichungsformen für die vorliegende Erfindung zu unterstützen. Zu diesen Komponenten oder Verbindungen gehören unter anderem ein Säuerungsmittel, Alkalisierungsmittel, Adsorbens, fungizides Konservierungsmittel, Antioxidans, Puffermittel, Farbstoff, Einkapselungsmittel, Aromastoff, Versteifungsmittel, Suppositoriengrundlage, Süßungsmittel, Tablettenantiadhärens, Tablettenbindemittel, Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel, Tablettenbeschichtungsmittel, Tablettendirektkompressionsträgerstoff, Tablettensprengmittel, Tablettengleitmittel, Tablettenschmiermittel, Tabletten/Kapsel-Opaker und Tablettenpoliermittel.
Der hier verwendete Ausdruck "Säuerungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um ein saures Medium für die Produktstabilität bereitzustellen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Chlorwasserstoffsäure und Salpetersäure und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkalisierungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um ein alkalisches Medium für die Produktsta bilität bereitzustellen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoetha- nolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Trolamin und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Adsorbens" soll ein Mittel bedeuten, das in der Lage ist, andere Moleküle mit physikalischen oder chemischen (Chemisorption) Mitteln auf seiner Oberfläche zu halten. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem gepulverte Aktivkohle und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Konservierungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilber(II)nitrat und Thimerosal und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Antioxidans" soll ein Mittel bedeuten, das die Oxidation hemmt und daher verwendet wird, um die Verschlechterung von Präparaten durch den Oxidationsvorgang zu verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Phosphinsäure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat und Natriummetabisulfit und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Puffermittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einer Änderung des pH-Werts bei Verdünnung oder Zugabe von Säure oder Alkali zu widerstehen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Kaliummetaphosphat, Kaliumphosphat, einbasiges Natriumacetat und wasserfreies Natriumcitrat, Natriumcitrat-Dihydrat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Farbstoff" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um festen (z. B. Tabletten und Kapseln) pharmazeutischen Präparaten Farbe zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, Karamell und rotes Eisenoxid und dergleichen. Farbstoffe können auch Titandioxid, natürliche Farbstoffe, wie Traubenhautextrakt, Rote-Bete-Pulver, beta-Carotin, Annatto, Karmin, Kurkuma, Paprika und dergleichen, umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Einkapselungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die zur Bildung von dünnen Schalen verwendet wird, um einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffzubereitung zur leichteren Verabreichung einzuschließen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Gelatine, Nylon, biologisch abbaubare Polyester, D,L-Polymilchsäure, Polylactid-co-glycolsäure, Celluloseacetatphthalat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Aromastoff" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einem pharmazeutischen Präparat ein angenehmes Aroma und häufig einen angenehmen Geruch zu verleihen. Neben den natürlichen Aromastoffen werden auch viele synthetische Aromastoffe verwendet. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Anisöl, Zimtöl, Kakao, Menthol, Orangenöl, Pfefferminzöl und Vanillin und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Süßungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einem Präparat Süße zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Aspartam, Dextrose, Glycerin, Mannit, Saccharin-Natrium, Sorbit und Saccharose und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenantiadhärentien" soll Mittel bedeuten, die das Klebenbleiben von Bestandteilen der Tablettenzubereitung an Stempeln und Stanzwerkzeugen einer Tablettiermaschine während der Herstellung verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Magnesiumstearat, Maisstärke, Siliciumdioxid, Talk und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenbindemittel" soll Substanzen bedeuten, die verwendet werden, um das Anhaften von Pulverteilchen bei Tablettengranulaten zu bewirken. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Akaziengummi, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Natrium, komprimierbarer Zucker (z. B. NuTab), Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose, Methylcellulose, Povidon und prägelatinisierte Stärke und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel" soll inerte Substanzen bedeuten, die als Füllstoffe verwendet werden, um die gewünschten makroskopischen Rieseleigenschaften und Kompressionseigenschaften bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln zu erzeugen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem dibasisches Calciumphosphat, Kaolinton, Fructose, Saccharose, Dextrose, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, gefälltes Calciumcarbonat, Sorbit, Calciumsulfat, Stärke und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenbeschichtungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um eine geformte Tablette zu überziehen, damit sie vor Wirkstoffzersetzung durch Luftsauerstoff oder -feuchtigkeit geschützt wird, damit man ein gewünschtes Freisetzungsmuster für die Wirkstoffsubstanz nach der Verabreichung erhält, damit der Geschmack oder Geruch der Wirkstoffsubstanz maskiert werden, oder zu ästhetischen Zwecken. Die Beschichtung kann verschiedener Art sein, einschließlich Zuckerbeschichtung, Filmbeschichtung oder enterische Beschichtung. Die Zuckerbeschichtung ist auf wässriger Basis und führt zu einem verdickten Belag um eine geformte Tablette herum. Zuckerbeschichtete Tabletten lösen sich im Allgemeinen bei den höheren pH-Werten im Darm auf. Eine Filmbeschichtung ist ein dünner Belag um eine geformte Tablette oder ein Bead herum. Wenn es keine enterische Beschichtung ist, löst sich die Filmbeschich tung im Magen auf. Eine enterisch beschichtete Tablette oder ein enterisch beschichtetes Bead tritt durch den Magen und bricht erst im Darm auf. Einiger Beschichtungen, die wasserunlöslich sind (z. B. Ethylcellulose), können verwendet werden, um Tabletten und Beads so zu beschichten, dass die Wirkstofffreisetzung verlangsamt wird, während die Tablette durch den Magen-Darm-Trakt tritt. Zu diesen Verbindungen für Beschichtungen gehören beispielsweise unter anderem flüssige Glucose und Saccharose, die Beispiele für Zuckerbeschichtungsmittel sind, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose (z. B. Methocel^®) und Ethylcellulose (z. B. Ethocel^®), die Beispiele für Filmbeschichtungen sind, und Celluloseacetatphthalat und Schellack (35% in Alkohol, "pharmazeutische Glasur"), die Beispiele für enterische Beschichtungen sind, und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettendirektkompressionsträgerstoff" soll eine Verbindung bedeuten, die bei der direkten Kompression von Tablettenzubereitungen verwendet wird. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem dibasisches Calciumphosphat (z. B. Ditab), mikrokristalline Cellulose, Avicel, Dextran (Emdex^®), Saccharose (Nutab^®) und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettengleitmittel" soll Mittel bedeuten, die in Tabletten- und Kapselzubereitungen verwendet werden, um die Reibung während der Kompression der Tablette zu reduzieren. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem kolloidale Kieselsäure oder Quarzstaub, Magnesiumstearat, Maisstärke und Talk und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenschmiermittel" soll Substanzen bedeuten, die in Tablettenzubereitungen verwendet werden, um die Reibung während der Kompression der Tablette zu reduzieren. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl, Benzoesäure, Polyethylenglycol, NaCl, PRUV, Zinkstearat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tabletten/Kapsel-Opaker" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um eine Kapsel oder eine Tablettenbeschichtung undurchsichtig zu machen. Sie kann allein oder in Kombination mit einem Farbstoff verwendet werden. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Titandioxid und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenpoliermittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um beschichteten Tabletten einen attraktiven Glanz zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Carnaubawachs und weißer Wachs und dergleichen.
Die vorliegende Zubereitung, die physikalische Gemische aus therapeutischem Wirkstoff/SAE-CD enthält, hat sich als besonders gut geeignet erwiesen für therapeutische Wirkstoffe einschließlich Simvastatin, Cryptophycin, Jaspamid, Ambrosin, Busulfan, Propanolol, Etoposid, Taxol, Brefeldin A, Brefeldin-A-Vorstufe (NSC#D656202), 9-Amino-20(S)-camptothecin, Camptothecin, Prednisolonacetat, Prednisolon, Pancreastatin, Rhizoxin, Bryostatin 1, Taxotere, O₆-Benzylguanin, Androstan, Guanin, Chloramphenicol, Dapson, Sulfacon, Benclomethasondipropionat, Menadion, Tamoxifencitrat, Cholesterin, Estron, Verapmil-HCl, Equilin, Warfarin, Indomethacin, Phenytoin, Cinnarizin, Amiodaron-HCl, Naproxen, Piroxicam, Thiabendazol, Papaverin, Miconazol (freie Base), Nifedipin, Testosteron, Progesteron, Carbamazepin, Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison und Miconazolnitrat.
Das oben gesagte wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verständlich, die bestimmte Verfahren für die Herstellung von Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail beschreiben.
Beispiel 1
Testosteron-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung
Das vorliegende Beispiel zeigt die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Zubereitungen mit nachhaltiger Freisetzung mit einem pharmakologischen Wirkstoff, wobei Testosteron ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist.
Phasenlöslichkeitsstudien
Überschüssige Mengen an Testosteron wurden zu 0,25 ml (SBE)₇-β-CD-Lösungen gegeben, die im Bereich von 0,0 bis 0,05 mol/l lagen. Man ließ die Dispersionen mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad (100 min^–1, 25 °C) äquilibrieren. Die Dispersionen wurden 10 min lang bei 2500 U/min zentrifugiert, 20 μl des Überstands wurden mit einer gasdichten 100-μl-Spritze (Hamilton Co., NV) als Probe genommen, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC auf die Testosteronkonzentration in Lösung analysiert. Dann wurde die Testosteron-(SBE)₇-β-CD-Bindungskonstante K_1:1 nach dem Verfahren von Higuchi und Connors für ein Diagramm des Typs A_L bestimmt.
Tablettenkernherstellung
Der Tablettenkern wurde mit einem 1/1-Stoffmengenverhältnis von Testosteron/(SBE)₇-β-CD- hergestellt. Der Tablettenkern bestand entweder aus dem Testosteron-((SBE)₇-β-CD-Komplex oder aus dem physikalischen Gemisch der beiden Verbindungen. Der Komplex wurde hergestellt, indem man eine Testosteron-(SBE)₇-β-CD-Lösung (5–15% in (SBE)_7m-β-CD) gefriertrocknete. Tabletten, die kein (SBE)₇-β-CD enthielten, wurden ebenfalls hergestellt. Sie bestanden aus einem 1/1-Verhältnis von Testosteron zu einem 50 : 50-(w/w)-Gemisch von Fructose und Lactose (Fischer Scientific, N)). Die Gemische wurden in einem Mörser gemahlen und unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durch ein Sieb von 200 mesh (75 μm) gesiebt. Die Gemische wurden in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn sie nicht verwendet wurden. Tabletten von etwa 120 mg wurden mit 1 Tonne während 1 min in die Auflösungsform gepresste wobei man eine Carver Laboratory Press (Fred S. Carver Inc., NJ) verwendete.
Herstellung einer semipermeablen Membran
Die Beschichtungszubereitung wurde hergestellt, indem man 1,0% Sorbit (Sigma, MO) in 3,7% doppelt destilliertem Wasser und 0,4% PEG 400 (Sigma, MO) auflöste. In der Lösung wurden 2,0% Celluloseacetat (CA-398-10, Eastman Chemical Co., TN) suspendiert; 55,7% Methylenchlorid und 37,2% Methanol wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Dispersion wurde bis zur vollständigen Auflösung der festen Komponenten geschüttelt und mit Ultraschall behandelt. Die Beschichtungslösung wurde unter einem konstanten Luftstrom (40°C) auf eine Edelstahloberfläche gesprüht (Airbrush, Paasche). Dann wurde sie 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Membranen wurden von der Oberfläche abgeschält, unter einem Lichtmikroskop (X70) auf Risse und Fehler untersucht, und ihre Dicke wurde unter Verwendung eines Mikrometers gemessen (Ames, MA). Dann wurden die Membranen auf der Auflösungsform, die die Tablette enthielt, befestigt, wobei die Seite, die auf dem Stahl besprüht war, in Kontakt mit der Tablettenoberfläche war.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 900 ml Wasser von 37 °C enthielt, 100 U/min. Proben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen. Die 100%-Freisetzung wurde bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Proben wurden durch HPLC auf Testosteronkonzentration analysiert.
Testosteron-HPLC-Nachweis
Testosteron wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule mit anschließendem UV-Nachweis bei 238 nm (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan) nachgewiesen. Die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril und 40% doppelt destilliertem Wasser.
Beispiel 2
Dipyridamol-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
Analyseverfahren
Dipyridamol wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule analysiert. Das Probenvolumen betrug 20 μl, und die UV-Nachweiswellenlänge betrug 285 nm (Shimadzu 6A, Shimadzu, Japan). Eine mobile Phase, die aus 70% Methanol und 30% Ammoniumphosphat-Puffer bestand (pH 5,0) wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min durch die Säule gegeben. (SBE)_7m-β-CD wurde unter Verwendung eines fluorimetrischen Assays nachgewiesen. Es wurden 0,2 ml einer 1 mM Lösung von 2,6-Toluidinonaphthalinsulfonat auf 0,8 ml der Probe verwendet. Diese Lösung wurde dann bei 325 nm angeregt, und die emittierte Fluoreszenz wurde bei 455 nm unter Verwendung eines Perkin-Elmer-Fluoreszenzdetektors (Perkin-Elmer, CT) nachgewiesen.
Phasenlöslichkeitsexperimente
(SBE)₇-β-CD-Lösungen (0–0,1 M) wurden in verschiedenen Pufferlösungen bei pH-Werten im Bereich von 4,0 bis 7,0 (Citrat für 4 und 5; Phosphat für 6 und 7) hergestellt. Ein Überschuss an Dipyridamol wurde zu 0,25 ml dieser Lösungen gegeben, und man ließ sie mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad bei 25 °C äquilibrieren (vorläufige Experimente zeigten an, dass die Gleichgewichtslöslichkeit innerhalb von 24 h erreicht war). Die Lösungen wurden 10 min lang mit 2500 U/min zentrifugiert. 20 μl des Überstands wurden vorsichtig als Probe entnommen, wobei man eine gasdichte 100-μl-Hamilton-Spritze (Hamilton, NV) verwendete, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC analysiert. Dann wurden die Löslichkeitsdaten verwendet, um die Bindungskonstante zu bestimmen, wobei man das Verfahren von Higuchi und Connors für das Phasenverhalten des A_L-Typs verwendete.
Herstellung von physikalischen Gemischen
Dipyridamol (Sigma, MO), (SBE)₇-β-CD und Zitronensäure (Sigma, MO) (Stoffmengenverhältnis 1 : 9 : 3) wurden physikalisch gemischt und mit Hilfe von Mörser und Pistill manuell gemahlen. Dann wurde das gemahlene physikalische Gemisch durch ein Sieb mit 200 mesh (75 μm) gesiebt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Das Gemisch wurde stets in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn es nicht verwendet wurde.
Beschreibung der Auflösungsform und Tablettenherstellung
Die Auflösungsform besteht aus einem zylindrischen Edelstahl-Mittelstück, einer Edelstahlplattform, einer Edelstahlabdeckung, zwei Teflon-Platten (oben und unten) und Teflon-Einsätzen. Das zylindrische Mittelstück hat ein Loch (Radius = 7,5 mm) in der Mitte, in dem die Tablette gepresst wird. Sowohl die Edelstahlabdeckung als auch die obere Teflonplatte haben Löcher mit demselben Radius in der Mitte. Das Mittelstück wurde umgedreht und auf die Plattform aufgeschraubt. Ungefähr 120 mg physikalisches Gemisch, das Wirkstoff, (SBE)₇-β-CD und Zitronensäure enthielt, wurden in das zylindrische Loch gegossen, und ein Stempel wurde fest hineingesteckt. Der Tablettenkern wurde eine Minute lang mit einer Kraft von einer Tonne unter Verwendung einer Carver-Presse (Fred Carver Inc., NJ) gepresst. Der Stempel wurde vorsichtig aus dem Mittelstück entfernt, indem man einen Umkehrhammer verwendete.
Filmbeschichtungen
Herstellung von polymeren Lösungen
Eudragit-Beschichtungen wurden hergestellt, indem man 5 Gew.-% Eudragit R oder S (Huts America, NJ), 5% Harnstoff (Sigma, MO) oder Polyethylenglycol (PEG 3350, Sigma, MO) und 0,75% Triethylcitrat (TEC, Sigma, MO) in 89,25% Ethanol auflöste. Dies wurde so lange durchgeführt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Polymerlösungen von Celluloseacetat (CA-320S, Eastman Chemical Co., TN) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Eastman Chemical Co., TN) wurden hergestellt, indem man 5% Polymere und 1% TEC in 94% Lösungsmittel auflöste, das gleiche Mengen an Methylenchlorid und Methanol enthielt. Das Verhältnis von CA zu HPMCP wurde von 50 : 50 bis 75 : 25 variiert, aber die Gesamtmenge an Polymer wurde stets auf 5% gehalten. Die Auflösung wurde durchgeführt, bis klare Lösungen erhalten wurden.
Tablettenbeschichtung
Die Beschichtungslösung wurde dann unter einem konstanten Luftstrom (ungefähr 70 °C) direkt auf die Tablettenoberfläche gesprüht. Die beschichteten Tabletten wurden zusätzlich 15 Minuten lang unter demselben Luftstrom getrocknet. Die Tabletten wurden zusätzlich 12–16 h lang bei Raumtemperatur getrocknet. Als Dicke der Membran wurde die Differenz der Dicke der Tablette nach und vor der Beschichtung angenommen. Die Dickenmessungen wurden unter Verwendung eines Screwgauge-Mikrometers durchgeführt.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien für Tabletten, die mit Eudragit L und CA: HPMCP beschichtet sind, wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 450 ml HCl enthielt (pH 1,5, 37 °C und 100 U/min). Nach 2 h wurde die Form sorgfältig entnommen und in 450 ml Phosphatpuffer (pH 1,5, 37 °C und 100 U/min) gegeben, und das Auflösungsexperiment wurde fortgesetzt. 1,5 ml-Proben wurden periodisch entnommen, und gleiche Mengenan Auflösungsmedium wurden in das Auflösungsgefäß zurückgegeben. Bei der mit CA : HPMCP beschichteten Tablette wurden 100% Freisetzung bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Freisetzungsexperimente für Tabletten, die mit Eudragit 5 beschichtet waren, wurden in ähnlicher Weise für die ersten 2 Stunden in 450 ml HCl durchgeführt, dann weitere 5 h in einen Phosphatpuffer (pH 6,4) gelegt und dann in einen Phosphatpuffer (pH 7,2) gelegt. Die Freisetzungsbedingungen und Verfahren waren so, wie es oben beschrieben ist.
0,5 ml der Probe wurden in der mobilen Phase auf die Hälfte verdünnt, und die verdünnten Proben wurden dann mit Hilfe eines HPLC-Assays analysiert, um die Wirkstoffkonzentrationen zu bestimmen, wie es in einem späteren Abschnitt beschrieben ist. Der Rest der Probe wurde durch PVDF-Membran (Fischer Scientific, NJ) filtriert, und dann wurden wirkstofffreie Proben auf (SBE)₇-β-CD analysiert, wobei man den unten beschriebenen fluorimetrischen Assay verwendete.
Beispiel 3
Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung
Phasenlöslichkeitsstudien
Überschüssige Mengen an Methylprednisolon (MP) wurden zu 0,25 ml (SBE)₇-β-CD-Lösungen gegeben, die im Bereich von 0,0 bis 0,2 mol/l lagen. Man ließ die Dispersionen mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad (100 min^–1, 25 °C) äquilibrieren. Die Dispersionen wurden 10 min lang bei 2500 U/min zentrifugiert, 20 μl des Überstands wurden mit einer gasdichten 100-μl-Spritze (Hamilton Co., NV) als Probe genommen, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC auf die Methylprednisolonkonzentration in Lösung analysiert. Dann wurde die Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Bindungskonstante K_1:1 nach dem Verfahren von Higuchi und Connors für ein Diagramm des Typs A_L bestimmt.
Tablettenkernherstellung
Der Tablettenkern wurde mit einem 1/7-Stoffmengenverhältnis von Methylprednisolon/(SBE)₇-β-CD hergestellt. Dieses Verhältnis wurde unter Verwendung der zuvor bestimmten Bindungskonstante berechnet, um ausreichend (SBE)₇-β-CD im Tablettenkern zu haben, um alles vorhandene Methylprednisolon in Lösung zu bringen. Tablettenkerne mit Verhältnissen von 1/3 und 1/10 wurden ebenfalls hergestellt, um den Einfluss des Methylprednisolon/(SBE)₇-β-CD-Verhältnisses auf die Freisetzung zu untersuchen (vgl. Ergebnisse 4). Der Tablettenkern bestand entweder aus dem Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Komplex oder aus dem physikalischen Gemisch der beiden Verbindungen. Der Komplex wurde hergestellt, indem man eine Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Lösung (5–15% in (SBE)₇-β-CD) gefriertrocknete. Tabletten, die kein (SBE)₇-β-CD enthielten, wurden ebenfalls hergestellt. Sie bestanden aus einem 1/7-Verhältnis von Methylprednisolon zu einem 50 : 50-(w/w)-Gemisch von Fructose und Lactose (Fischer Scientific, NJ). Die Gemische wurden in einem Mörser gemahlen und unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durch ein Sieb von 200 mesh (75 μm) gesiebt. Die Gemische wurden in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn sie nicht verwendet wurden. Tabletten von etwa 150 mg wurden mit 1 Tonne während 1 min in die Auflösungsform gepresst, wobei man eine Carver Laboratory Press (Fred 5. Carver Inc., NJ) verwendete.
Herstellung einer semipermeablen Membran
Die Beschichtungszubereitung wurde hergestellt, indem man 4,5% Ethylcellulose (Ethocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, MI) mit einer äquivalenten Menge Polyethylenglycol 3350 (PEG 3350, Sigma, MO) mischte. Zu dem Gemisch wurden 0,9% PEG 400 (Sigma, MO) und 90,1% absolutes Ethanol gegeben. Die Dispersion wurde bis zur vollständigen Auflösung der festen Komponenten geschüttelt und mit Ultraschall behandelt. Die Beschichtungslö sung wurde unter einem konstanten Luftstrom (40 °C) auf eine Teflonoberfläche gesprüht (Airbrush, Paasche). Am Ende des Sprühens wurden die Membranen-5 min lang unter dem Luftstrom von 40 °C getrocknet. Dann wurden sie 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Membranen wurden von der Teflonoberfläche abgeschält, unter einem Lichtmikroskop (X70) auf Risse und Fehler untersucht, und ihre Dicke wurde unter Verwendung eines Mikrometers gemessen (Ames, MA). Dann wurden die Membranen auf der Auflösungsform, die die Tablette enthielt, befestigt, wobei die Seite, die auf dem Teflon besprüht war, in Kontakt mit der Tablettenoberfläche war.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 350 ml Wasser von 37 °C enthielt, 100 U/min. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben entnommen. Die 100% Freisetzung wurde bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Proben wurden durch HPLC und fluorimetrische Assays für die Konzentrationen an Methylprednisolon bzw. (SBE)₇-β-CD analysiert.
Methylprednisolon-HPLC-Nachweis
Methylprednisolon wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule mit anschließendem UV-Nachweis bei 254 nm (LC-10AT, Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan) nachgewiesen. Die mobile Phase bestand aus 30% Acetonitril und 70% Acetatpuffer mit pH 4,7.
Fluorimetrischer (SBE)₇-β-CD-Nachweis
(SBE)₇-β-CD wurde nachgewiesen, indem man 0,2 ml einer 10^–3 mol/l Lösung von 2,6-Toluidinonaphthalinsulfonat zu 0,8 ml der Probe gab. Die Lösung wurde bei 325 nm angeregt, und die emittierte Fluoreszenz wurde bei 455 nm nachgewiesen (65040 Fluorescence Spectrophotometer, Perkin-Elmer, CT).
Beispiel 4

Tablette mit (SBE)₇-β-CD und einem therapeutischen Wirkstoff Tabletten-Darreichungsformen gemäß der Erfindung können im Allgemeinen wie folgt hergestellt werden. Ein therapeutisches Mittel und (SBE)₇-β-CD werden etwa 10 min lang trocken gemischt. Die übrigen Bestandteile werden hinzugefügt, und das Gemisch wird etwa 10 min lang trocken gemischt. Dann werden die Tabletten bis zu einer Härte von etwa 8–10 kg komprimiert. Die folgenden Zubereitungen können verwendet werden, um die Darreichungsformen der Erfindung herzustellen. Indomethacin-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Indomethacin	25
1: (SBE)₇-β-CD	300
2: Emdex^®	155
2: Polyox-0,4 M Polyethylenoxid	20
2: Saccharose	55
3: PRUV (Natriumstearylfumarat)	20
3: Maisstärke	25
insgesamt:	600

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 600-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Dipyridamol-Zubereitung

Bestandteil Menge (mg)

Dipyridamol 25

1: (SBE)₇-β-CD 300

2: Zitronensäure 53

2: PEG 3350 25

2: Dextrose 125

2: Cabosil^® MSP 2

3: PRW 15

3: Ac-Di-Sol 10

insgesamt: 555

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 555-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRW und Ac-Di-Sol werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Piroxicam-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Piroxicam	10
1: SBE₄-β-CD	27
2: Sorbit	45
2: Dextrose	100
2: Zitronensäure	10
2: Xylit	49
2: PEG 3350	10
3: Magnesiumstearat	0,5
3: Croscarmellose-Natrium	5,5
insgesamt:	257

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 257-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV und Croscarmellose-Natrium werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Diltiazem-Zubereitung

Bestandteil Menge (mg)

1: Diltiazem 10

1: (SBE)₇-β-CD 270

2: Zitronensäure 19

2: PEG 6000 5

2: Dextrose 249

2: Sorbit 40

3: PRUV 5

3: Natriumstärkeglycolat 2

insgesamt: 600
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um eine 600-mg-Tablette mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV und Natriumstärkeglycolat werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Warfarin-Zubereitung

Bestandteil Menge (mg)

1: Warfarin 2

1: (SBE)₇-β-CD 150

2: Emdex^® 126

2: NaHCO₃ 20

2: Natriumlaurylsulfat 2,0

3: PRUV 15

insgesamt: 315
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 315-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Be- standteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV wird also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Methylprednisolon-Zubereitung

Bestandteil Menge (mg)

1: MP 10

1: SBE₄-γ-CD 200

2: Xylit 155

2: Prägelatinisierte Stärke 150

2: Saccharose 33

3: PRUV 12

insgesamt: 560

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 560-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV wird also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Indomethacin-Minitabletten-Gelatinekapsel-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Indomethacin	25
1: (SBE)₇-β-CD	300
2: Emdex^®	155
2: Polyox-0,4 M Polyethylenoxid	20
2: Saccharose	55
3: PRW (Natriumstearylfumarat)	20
3: Maisstärke	25
insgesamt:	600

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um eine 600-mg-Hartgelatinekapsel herzustellen, die 3 × 200 mg filmbeschichtete Minitabletten gemäß der Erfindung enthält. Die unbeschichteten Minitablettenkerne haben schnelle Freisetzungsprofile. Die Minitabletten werden wie folgt hergestellt. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5-10 min lang trocken gemischt. PRUV und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Dann wird das Gemisch in drei gleiche Teile aufgeteilt, und jeder Teil wird zu einer Minitablette gepresst. Nach der Beschichtung des Tablettenkerns mit einem Filmbildungsmittel der Erfindung gemäß dem folgenden Beispiel werden die beschichteten Minitabletten in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.
Es sei angemerkt, dass in mehreren der obigen Beispiele Bindemittel wie Emdex^® und Polyox-0,4 M durch Freisetzungsregulatoren wie HPMC, HPC, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat, Carrageen, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Latexdispersionen, Akaziengummi, Traganth, Guar-Gum, Gelatine und dergleichen ersetzt werden kann. Unbeschichtete Tablettenkerne mit einem gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsprofil können also hergestellt und weiter mit den filmbildenden Mitteln der Erfindung beschichtet werden, so dass man eine Tablettenzubereitung mit einem kombinierten verzögerten und gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsprofil erhält, d. h. beim Erreichen eines vorbestimmten Teils des Magen-Darm-Trakts wird der Film der Tablette porös und ermöglicht die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs aus dem Tablettenkern in einem gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsmodus. Ein Tablettenkern mit nachhaltiger oder gesteuerter Freisetzung wird für Tablettenzubereitungen geeignet sein, die ein sehr stark wasserlösliches Filmbildungsmittel, einen sehr porösen Film, eine große Menge osmotischer oder solubilisierender Mittel und andere solche Bedingungen umfassen.
Alternative Verfahren zur Herstellung des Tablettenkerns umfassen zum Beispiel Trockengranulation, Nassgranulation und Kompression-Mahlen-Rekompression.
Dementsprechend kann das Trockengranulationsverfahren die Vorbildung einer Tablette oder Rohtablette mit allen Tablettenbestandteilen außer dem SAE-CD, das Mahlen der vorgeformten Tablette oder Rohtablette, das Mischen des gemahlenen Materials mit einem SAE-CD und das erneute Pressen des Gemischs unter Bildung der gewünschten Tablettenzubereitung umfassen. Indomethacin-Tablettenkernzubereitung mit gesteuerter oder nachhaltiger Freisetzung

Bestandteil Menge (mg)

1: Indomethacin 25

1: (SBE)₇-β-CD 300

2: HPMC 100

2: Saccharose 55

3: PRUV (Natriumstearylfumarat) 20

3: Maisstärke 25

insgesamt: 525
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 525-mg-Tablettenkern mit einem gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt.
Beispiel 5
Tablettenkern, hergestellt aus Granulat mit (SBE)₇-βCD und einem therapeutischen Wirkstoff
Tabletten-Darreichungsformen gemäß der Erfindung können Granulat enthalten und im Allgemeinen wie folgt durch Nassgranulation hergestellt werden. Die angegebenen Prozentwerte entsprechen Gewichtsprozentwerten auf der Basis des endgültigen Beschichtungsgewichts. Dieses Beispiel beruht auf einer 10-mg-Dosis Methylprednisolon (MP). Der therapeutische Wirkstoff (20%) und SBE₇-βCD (375) werden trocken gemischt. Lactose (40%) und Dextrose (8%) werden nass mit wässriger PVP-Suspension (4%) granuliert, bis eine Erhöhung von 2 Gew.-% erhalten wird, wobei das gewünschte Granulat entsteht. NaHCO₃ (3,5%), PRUV (4,5%), SiO₂ (0,5%) und Xylit (2%) werden trocken mit dem Granulat gemischt, und das endgültige Gemisch wird bis zu einer Härte von etwa 8–10 kg zu Tabletten gepresst.
Beispiel 6
Tablettenfilmbeschichtungen
Tablettenfilmbeschichtungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung der folgenden Bestandteile und Bedingungen hergestellt werden. Die Filmbeschichtungen können wässrig und/oder auf Lösungsmittelbasis, z. B. Alkoholbasis, sein. Im Allgemeinen wird das Filmbildungsmittel in etwa der Hälfte des geplanten Lösungsvolumens gelöst oder suspendiert, und die anderen Bestandteile werden hinzugefügt. Dann wird das Gemisch durch weitere Zugabe von, je nach Wunsch, Wasser oder Lösungsmittel auf das endgültige Volumen gebracht. Die resultierende Lösung oder Suspension wird gemäß Beispiel 7 verwendet, um die wie oben beschrieben hergestellten Tablettenkerne zu beschichten. Die Filmzusammensetzungen, die unten im Einzelnen dargelegt sind, beruhen auf 100 ml endgültigem Lösungs- oder Suspensionsvolumen. Eudragit^®-RS-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (mg)

Eudragit^® RS 15

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5

HPMC 1,5
Das Eudragit^® RS wird als 30-Gew.-%ige Suspension vom Hersteller erhalten.
Eudragit^® RS (Filmbildungsmittel) wird unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, Talk und HPMC (Porenbildner) hinzugefügt.
Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Es können weitere Porenbildner und Filmbildungsmittel verwendet werden. Eudragit-RL-100-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (mg)

Eudragit^® RL 100 15

(Trockengewicht)

TEC 3

Talk 7,5

HPC 1,5
Das Eudragit RL kann in Isopropanol (IPA) zubereitet werden. Eudragit wird unter Rühren in IPA (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, T k und HPC hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem IPA auf 100 ml gebracht. Eudragit-RS/Eudragit-RL-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^® RS 13,5

Eudragit^® RL 1,5

TEC 3

Talk 7,5

HPC 1,5
Das Eudragit^® RL und Eudragit^® RS werden unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, Talk und HPC hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Das Eudragit^® RL dient dazu, die Wasserpermeabilität des Eurodragit^® als Film zu verbessern. Ethylcellulose-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (mg)

Ethylcellulose 15

(Trockengewicht)

Dibutylsebacat 4,5

Talk 8,0

HPMC E5 1,5
Die Ethylcellulose wird unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst, und anschließend werden das Dibutylsebacat, Talk und HPMC E5 hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Dasselbe Verfahren kann auch unter Verwendung von IPA anstelle von Wasser und HPC (1,0 g) anstelle des HPMC E5 durchgeführt werden. Celluloseacetat-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (mg)

Celluloseacetat 12

TEC 5

Talk 7,5

Lactose 1,5
Das Celluloseacetat wird unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, Talk und Lactose hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Wenn diese Filmzubereitung verwendet wird, kann es notwendig sein, den Hi-Coater bei 45 °C oder höher zu betreiben. Eudragit^®-RS- und Eudragit^®-L-100-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^® RS 15

mikronisiertes Eudragit^® L 100 1

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5
Die Eudragit^®-Polymere werden unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst oder suspendiert, und anschließend werden das TEC und Talk hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. In diesen Kombinationsfilmzubereitungen können a ach andere Filmbildungsmittel, wie Celluloseacetat und HPMCP, verwendet werden. Eudragit^®-L-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^® L 15

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5
Das Eudragit^® L wird unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst oder suspendiert, und anschließend werden das TEC und Talk hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Dieser Film kann verwendet werden, um eine Tablettenzubereitung mit enterischer Freisetzung zu erhalten, und kann verwendet werden, um Tabletten zu beschichten, die bereits mit anderen Filmbeschichtungen der Erfindung beschichtet sind. Die resultierende Tablettenzubereitung ergibt eine Zubereitung mit einer verzögerten gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzung eines therapeutischen Wirkstoffs aus dem Tablettenkern.
Beispiel 7
Beschichtung von Tablettenkern mit Filmbildungsmitteln
Eine filmbeschichtete Tablettenzubereitung kann im Allgemeinen wie folgt hergestellt werden. Es wird in Betracht gezogen, dass bei der Herstellung der vorliegenden Zubereitungen auch andere äquivalente Bedingungen und Geräte, wie sie dem Fachmann bekannt sind, ohne unzumutbare Experimente verwendet werden können.
Ein Vector Hi-Coater (perforierte Dragierpfanne) wird unter den folgenden Bedingungen verwendet:

Einlasstemperatur: 65–75 °C

Auslasstemperatur: 30–35 °C

Sprühgeschwindigkeit: 2–3 g/min

Tablettenbeladung: 300 g

Rotationsgeschwindigkeit: 20 U/min
Nach der Herstellung einer Lösung oder Suspension, die das Filmbildungsmittel und andere Bestandteile (gemäß Beispiel 6) enthält, werden Tablettenkerne in den Hi-Coater gegeben, und die Filmbeschichtung wird durchgeführt, bis ein etwa 100–125 μm dicker Film gebildet wird. Die beschichteten Tabletten werden über Nacht bei etwa 40 °C getrocknet. Die Tablettendicke und Filmzusammensetzung können nach Wunsch variiert werden. Das vorliegende Verfahren kann mit wässrigen Filmbeschichtungszusammensetzungen oder solchen auf Lösungsmittelbasis verwendet werden.
Literatur
Die folgenden Literaturstellen liefern beispielhafte Verfahrens- oder andere Details, die die hier dargelegten ergänzen.

1. Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets vol. 1, 2nd edition, Herbert A. Lieberman, ed. pp. 372–376.
2. U.S.-A-3,426,011 Parmerter et al.
3. U.S.-A-3,816,393 Hayashi et al.
4. U.S-A-4,497,803 Harada et al.
5. U.S.-A-4,535,152 Szejtli et al.
6. U.S.-A-4,555,504 Jones
7. U.S.-A-4,582,900 Brandt et al.
8. U.S.-A-4,596,795 Pitha
9. U.S.-A-4,638,058 Brandt et al.
10. U.S.-A-4,727,064 Pitha
11. U.S.-A-4,746,734 Tsuchiyama et al.
12. U.S.-A-4,764,604 Mueller
13. U.S.-A-4,774,329 Friedman
14. U.S.-A-4,808,232 Beesley
15. U.S.-A-4,869,904 Uekama et al.
16. B. W. Mueller et al., Proceedings of the Fourth International Symposium on Cyclodextrins, (1988) pp. 369–382, "Cyclodextrin Derivatives for Solubilization, Stabilization, and Absorption of Drugs."
17. Josef Pitha, Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, (1987), pp. 1–12, "Amorphous Water Soluble Derivatives of Cyclodextrins: From Test Tube to Patent. "
18. U.S.-A–5,134,127 Stella et al.
19. M. E. Brewster et al., J. Pharm. Sci. (1988), 77(11), 981–985; "Improved delivery through biological membranes. XXXL: Solubilization and stabilization of an estradiol chemical delivery system by modified (SBE)₇-β-CD-cyclodextrins."
20: N. Muranushi et al., Nippon Yakurigaku Zasahi (Japan) (1988), 91(6), 377–383; "Studies on benexate.CD: effect of inclusion compound formation on the anti-ulcer activity of benexate, the effective ingredient in benexate.CD."
2l. J. I. Torres-Labandeira et al., STP Pharma. Sci. (1994), 4(3), 235–239; "Biopharmaceutical stability of the glibornuride/β-cyclodextrin inclusion complex after one year of storage."
22. D. Peri et al., Drug Dev. Ind. Pharm. (USA) (1994), 20(4), 1401–1410; "Inclusion complexes of tolnaftate with β-cyclodextrin and hydroxypropyl b-cyclodextrin."
23. F. J. Otero-Espinar, et al., Int. J. Pharm. (Netherlands) (1991), 75(1), 3744; "Oral bioavailability of naproxen-β-cyclodextrin inclusion complex."
24. S.-Y. Lin et al., Int. J. Pharm. (Netherlands) (1989), 56(3), 249–259; "Solid particulates of drug-β-cyclodextrin inclusion complexes directly prepared by a spraydrying technique."
25. M. T. Esclusa-Diaz et al., Int J. Pharm. (Amsterdam) (1996), 42(2), 183–187; "Preparation and evaluation of ketoconazole-β-cyclodextrin multi-component complexes." 26. U.S.-A-5,134,127 Stella, et al.

Claims

Feste pharmazeutische Zubereitung auf Cyclodextrinbasis mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem physikalischen Gemisch aus einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat und einer therapeutisch wirksamen Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, wobei der größte Teil des therapeutischen Wirkstoffs nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat komplexiert ist.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I) ist:
Formel (I) wobei: n = 4, 5 oder 6 ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig ein -O-(C₂-C₆-alkylen)-50₃- ist; und S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind, wobei der größte Teil des therapeutischen Wirkstoffs unkomplexiert ist.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 2, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ = -O-(CH₂)_m-SO₃- ist und m = 2, 3, 4, 5 oder 6 ist.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, wobei S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkalimetallkationen, Erdalkalimetallkationen, quartären Ammoniumkationen, tertiären Ammoniumkationen und sekundären Ammoniumkationen besteht.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei mehr als 50% des therapeutischen Wirkstoffs unkomplexiert sind.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, wobei mehr als 75% des therapeutischen Wirkstoffs unkomplexiert sind.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, wobei mehr als 95% des therapeutischen Wirkstoffs unkomplexiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, die Sulfoalkylether-Cyclodextrin enthält, umfassend die folgenden Schritte: Bilden eines festen Kerns mit einem physikalischen Gemisch aus einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat, einem pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, von dem der größte Teil nicht mit dem Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat komplexiert ist; und Beschichten des festen Kerns mit einer Filmbeschichtung, die ein filmbildendes Mittel und ein porenbildendes Mittel umfasst, unter Bildung einer pharmazeutisch annehmbaren festen Darreichungsform.
Verfahren zur Herstellung einer festen Darreichungsform, die Sulfoalkylether-Cyclodextrin enthält, gemäß Anspruch 8, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat eine Verbindung der Formel (I) ist:
Formel (I) wobei: n = 4, 5 oder 6 ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig ein -O-(C₂-C₆-alkylen)-S0₃- ist; und S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind, wobei der größte Teil des therapeutischen Wirkstoffs unkomplexiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) wie folgt definiert ist: n = 4, 5 oder 6; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ sind jeweils unabhängig -O- oder -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig ein -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- ist; und S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ sind jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) wie folgt definiert ist: R₁, R₂ und R₃ sind jeweils unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) wie folgt definiert ist: wenigstens einer der Reste R₄, R₆ und R₈ ist unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-, und R₅, R₇ und R₉ sind alle -O-.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Sulfoalkylether-Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) wie folgt definiert ist: R₄, R₆ und R₈ sind jeweils unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-.
Feste pharmazeutische Zubereitung mit einer Filmbeschichtung und einem festen Kern, wobei die Filmbeschichtung ein filmbildendes Mittel und ein porenbildendes Mittel umfasst und der feste Kern einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein physikalisches Gemisch aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines therapeutischen Wirkstoffs und einem Sulfoalkylether-Cyclodextrin (SAE-CD) umfasst, wobei der größte Teil des therapeutischen Wirkstoffs nicht mit dem SAE-CD komplexiertist.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, wobei das filmbildende Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: Celluloseacetat, Ethylcellulose, Methylcellulose, Wachs, Eudragit^® EIDD, Eudragit^® RS, Eudragit^® RL, Eudragit^® L, Eudragit^® S, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat, Hydroxypropylmethylcellulose, Carrageen, Cellulosenitrat, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Traganth, Guargum, Gelatine und Kombinationen davon.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, wobei das porenbildende Mittel die Bildung von Poren in der Filmbeschichtung unterstützt, wenn die Zubereitung Wasser ausgesetzt wird.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, wobei das porenbildende Mittel die Wasserdurchlässigkeit der Filmbeschichtung erhöht.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, wobei die Zubereitung eine Tablette, eine Minitablette, ein Granulat, ein Pellet, ein Pulver oder ein Kristall ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, wobei die Zubereitung ein verzögertes, nachhaltiges oder gesteuertes Freisetzungsprofil für den therapeutischen Wirkstoff und das Sulfoalkylether-Cyclodextrin aufweist.
Feste pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 19, wobei die Zubereitung im Wesentlichen dasselbe Freisetzungsprofil für den therapeutischen Wirkstoff und das Sulfoalkylether-Cyclodextrin aufweist.