DE69924381T2 - Leicht zerfallende feste zubereitung - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine feste Zubereitung mit schnellem Zerfallsvermögen in der Mundhöhle bei Vorliegen von Speichel, in wenig Wasser oder im Magen, insbesondere eine rasch zerfallende, feste Zubereitung, die als oral zerfallende, feste Zubereitung brauchbar ist.
- Stand der Technik
- Es wurde gewünscht, eine oral zerfallende, feste Zubereitung zu entwickeln, die leicht an Ältere oder Kinder ohne Wasser verabreicht werden kann. Als Stand der Technik, der eine solche Zubereitung offenbart, liegt zum Beispiel der folgende Stand der Technik vor.
- Die JP-A-9 48 726 offenbart eine oral rasch zerfallende Zubereitung, die durch Ausformen unter Befeuchtung nach dem Anfeuchten hergestellt wird. Sie umfaßt einen Wirkstoff und ein Material, das die Form nach dem Ausformen und Trocknen behalten kann. Als derartige Materialien werden ein Zucker, Zuckeralkohol und ein wasserlösliches Polymermaterial veranschaulicht.
- Die JP-A-9-71 523 offenbart eine Tablette, die einen Wirkstoff, kristalline Cellulose, eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und ein Gleitmittel enthält. Sie weist ein schnelles Zerfallsvermögen in der Mundhöhle auf.
- Die EP-A-839 526 offenbart eine feste pharmazeutische Zubereitung, die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, Erythrit, kristalline Cellulose und ein Zerfallhilfsmittel enthält.
- Dieser Stand der Technik hat jedoch nicht (i) einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, (ii) einen Zucker und (iii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- Offenbarung der Erfindung
- Es wurde die Entwicklung einer rasch zerfallenden, festen Zubereitung mit schnellem Zerfallsvermögen beim Vorhandensein von Speichel in der Mundhöhle, in wenig Wasser oder im Magen mit geeigneter Festigkeit (Härte) gewünscht, so daß sie während des Herstellungsverfahrens und der Verteilung nicht beschädigt wird und weiter keine Rauhigkeit aufweist.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf:
- (1) eine rasch zerfallende, feste Zubereitung, die (i) einen säurelabilen, pharmakologisch aktiven Bestandteil, (ii) einen Zucker und (iii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen umfaßt;
- (2) die Zubereitung aus vorstehend (1), die eine oral rasch zerfallende, feste Zubereitung ist,
- (3) die Zubereitung aus vorstehend (1) oder (2), die eine Tablette ist;
- (4) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der Zucker ein Zuckeralkohol ist;
- (5) die Zubereitung aus vorstehend (4), bei der der Zuckeralkohol Mannit oder Erythrit ist;
- (6) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile der festen Zubereitung vorliegt;
- (7) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile der festen Zubereitung verwendet wird;
- (8) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil Lansoprazol ist;
- (9) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil Voglibose ist;
- (10) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil Manidipinhydrochlorid ist;
- (11) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil Pioglitazonhydrochlorid ist;
- (12) die Zubereitung aus vorstehend (1), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil Candesartan cilexetil ist;
- (13) die Zubereitung aus vorstehend (3), die ein Feingranulat umfaßt;
- (14) die Zubereitung aus vorstehend (13), bei der der pharmakologisch aktive Bestandteil von dem Feingranulat umfaßt wird;
- (15) die Zubereitung aus vorstehend (14), bei der (i) ein Zucker und (ii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen getrennt von dem Feingranulat von der festen Zubereitung umfaßt werden;
- (16) die Zubereitung aus vorstehend (15), bei der der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile des Rests der festen Zubereitung außer dem Feingranulat vorliegt;
- (17) die Zubereitung aus vorstehend (15), bei der die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile des Rests der festen Zubereitung außer dem Feingranulat vorliegt;
- (18) Verwendung einer niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen zum Herstellen einer rasch zerfallenden, festen Zubereitung, die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und einen Zucker umfaßt und
- (19) ein Verfahren zum Verbessern des schnellen Zerfallsvermögens einer festen Zubereitung, die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und einen Zucker umfaßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß darin eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthalten ist.
- 1) Pharmakologisch aktiver Bestandteil
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmakologisch aktiven Bestandteile befinden sich in jedem Zustand wie etwa festem, pulverförmigem, kristallinem, öligem und gelöstem Zustand. Als derartige pharmakologisch aktive Bestandteile werden zum Beispiel ein oder Bestandteile) veranschaulicht, die aus der aus Nähr- und Stärkungsmitteln, fiebersenkend-beruhigend-entzündungshemmenden Wirkstoffen, Psychopharmaka, Anxiolytika, Antidepressiva, Hypnotika-Sedativa, Spasmolytika, Wirkstoffen auf das Zentralnervensystem, den Hirnstoffwechsel verbessernden Mitteln, den Hirnkreislauf verbessernden Mitteln, Antiepileptika, Sympathomimetika, Magen-Darm-Mitteln, Antazida, Antiulkusmitteln, Antitussiva-Expektorantien, Antiemetika, Atmungsbeschleunigern, Bronchodilatatoren, Antiallergika, Zahn-Wangen-Wirkstoffen, Antihistaminika, Kardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Blutdrucksenker, Vasokonstriktoren, Koronarvasodilatatoren, peripheren Vasodilatatoren, Antihypolipidämika, Cholagogika, Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Osteoporosewirkstoffen, Antirheumatika, Skelettmuskelrelaxantien, Schwindelmitteln, Hormonen, Alkaloidnarkotika, Sulfawirkstoffen, Gichtmitteln, Blutgerinnungshemmern, Antitumormitteln, Mitteln gegen Alzheimer-Krankheit und dergleichen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Als Nähr- und Stärkungsmittel werden zum Beispiel Vitamine wie etwa Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E (wie etwa d-α-Tocopherolacetat und dergleichen), Vitamin B1 (wie etwa Dibenzoylthiamin, Fursultiaminhydrochlorid und dergleichen), Vitamin B2 (wie etwa Riboflavinbutyrat und dergleichen), Vitamin B6 (wie etwa Pyridoxinhydrochlorid und dergleichen), Vitamin C (wie etwa Ascorbinsäure, Natrium-L-ascorbat und dergleichen) und Vitamin B12 (wie etwa Hydroxocobalaminacetat, Cyanocobalamin und dergleichen), Mineralien wie etwa Calcium, Magnesium, Eisen und dergleichen, Proteine, Aminosäuren, Oligosaccharide, rohe Wirkstoffe und dergleichen veranschaulicht.
- Als fiebersenkend-beruhigend-entzündungshemmende Wirkstoffe werden zum Beispiel Aspirin, Acetaminophen, Ethenzamid, Ibuprofen, Diphenhydraminhydrochlorid, dl-Chlorpheniraminmaleat, Dihydrocodeinphosphat, Noscapin, Methylephedrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Coffein, wasserfreies Coffein, Serrapeptase, Lysozymchlorid, Tolfenaminsäure, Mefenaminsäure, Natriumdiclofenac, Flufenaminsäure, Salicylamid, Aminopyrin, Ketoprofen, Indometacin, Bucolom, Pentazocin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antipsychotika werden zum Beispiel Chlorpromazin, Reserpin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Anxiolytika werden zum Beispiel Alprazolam, Chlordiazepoxid, Diazepam und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antidepressiva werden zum Beispiel Imipramin, Maprotilinhydrochlorid, Amphetamin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Hypnotika-Sedativa werden zum Beispiel Estazolam, Nitrazepam, Diazepam, Perlapin, Natriumphenobarbital und dergleichen veranschaulicht.
- Als Spasmolytika werden zum Beispiel Scopolaminhydrobromid, Diphenhydraminhydrochlorid, Papaverinhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Wirkstoffe auf das Zentralnervensystem werden zum Beispiel Citicolin und dergleichen veranschaulicht.
- Als den Hirnstoffwechsel verbessernde Mittel werden zum Beispiel Meclofenoxat hydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als den Hirnkreislauf verbessernde Mittel werden zum Beispiel Vinpocetin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antiepileptika werden zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Sympathomimetika werden zum Beispiel Isoproterenolhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Magen-Darm-Mittel werden zum Beispiel Magenmittel-Verdauungsmittel wie etwa Diastase, zuckerhaltiges Pepsin, Scopoliaextrakt, Cellulase AP3, Lipase AP und Zimtöl, Mittel für Darmstörungen wie etwa Berberinchlorid, resistentes Milchsäurebakterium, Lactobacillus bifidus und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antazida werden zum Beispiel Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumaluminometasilikat, synthetischer Hydrotalcit, gefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antiulkusmittel werden zum Beispiel Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Famotidin, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antitussiva-Expektorantien werden zum Beispiel Chloperastinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Theophyllin, Kaliumguajakolsulfonat, Guaiafenesin, Codeinphosphat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antiemetika werden zum Beispiel Difenidolhydrochlorid, Metoclopramid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Atmungsbeschleuniger werden zum Beispiel Levallorphantartrat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Bronchodilatatoren werden zum Beispiel Theophyllin, Salbutanolsulfat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antiallergika werden zum Beispiel Amlexanox, Seratrodast und dergleichen veranschaulicht.
- Als Zahn-Wangen-Wirkstoffe werden zum Beispiel Oxytetracyclin, Triamcinolonacetonid, Chlorhexidinhydrochlorid, Lidocain und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antihistaminika werden zum Beispiel Diphenhydraminhydrochlorid, Promethazin, Isothipendylhydrochlorid, dl-Chlorpheniraminmaleat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Kardiotonika werden zum Beispiel Coffein, Digoxin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antiarrhythmika werden zum Beispiel Procainamidhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Pindolol und dergleichen veranschaulicht.
- Als Diuretika werden zum Beispiel Isosorbid, Furosemid, Thiazide wie etwa HCTZ und dergleichen veranschaulicht.
- Als Blutdrucksenker werden zum Beispiel Delaprilhydrochorid, Captopril, Hexamethoniumbromid, Hydrazinhydrochlorid, Labetalolhydrochlorid, Manidipinhydrochlorid, Candesartan cilexetil, Methyldopa, Losartan, Valsartan, Eprosartan, Irbesartan, Tasosartan, Telmisartan und dergleichen veranschaulicht.
- Als Vasokonstriktoren werden zum Beispiel Phenylephrinhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Koronarvasodilatatoren werden zum Beispiel Carbocromenhydrochlorid, Molsidomin, Verapamilhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als periphere Vasodilatatoren werden zum Beispiel Cinnarizin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antihypolipidämika werden zum Beispiel Natriumcerivastatin, Simvastatin, Natriumpravastatin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Cholagogika werden zum Beispiel Dehydrocholsäure, Trepibuton und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antibiotika werden zum Beispiel Cephemverbindungen wie etwa Cefalexin, Cefaclor, Amoxicillin, Pivmecillinamhydrochlorid, Cefotiamhexetylhydrochlorid, Cefadroxil, Cefixim, Cefditoren pivoxil, Cefteram pivoxyl, Cefpodoxim proxetil, Cefotiamdihydrochlorid, Cefozopranhydrochlorid, Cefmenoximhemihydrochlorid, Natriumcefsulodin, synthetische antibakterielle Mittel wie etwa Ampicillin, Ciclacillin, Natriumsulbenicillin, Nalidixinsäure und Enoxacin, Monobactame wie etwa Natriumcarumonam, Penemverbindungen, Carbapenemverbindungen und dergleichen veranschaulicht.
- Als Chemotherapeutika werden zum Beispiel Sulfamethizol, Sulfamethizolhydrochlorid, Thiazosulfon und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antidiabetika werden zum Beispiel Tolbutamid, Voglibose, Pioglitazonhydrochlorid, Glibenclamid, Troglitazon, Rosiglitazonmaleat, Acarbose, Miglitol, Emigitat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Wirkstoffe gegen Osteoporose werden zum Beispiel Ipriflavon und dergleichen veranschaulicht.
- Als Skelettmuskelrelaxantien werden zum Beispiel Methocarbamol und dergleichen veranschaulicht.
- Als Schwindelmittel werden zum Beispiel Meclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antirheumamittel werden zum Beispiel Methotrexat, Bucillamin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Hormone werden zum Beispiel Natriumliothyronin, Dexamethasonnatriumphosphat, Prednisolon, Oxendolon, Leuprorelinacetat und dergleichen veranschaulicht.
- Als Alkaloidnarkotika werden zum Beispiel Opium, Morphinhydrochlorid, Brechwurz, Oxycodonhydrochlorid, Opiumalkaloidhydrochloride, Cocainhydrochlorid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Sulfawirkstoffe werden zum Beispiel Sulfamin, Sulfisomidin, Sulfamethizol und dergleichen veranschaulicht.
- Als Gichtmittel werden zum Beispiel Allopurinol, Colchizin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Blutgerinnungshemmer werden zum Beispiel Dicoumarol und dergleichen veranschaulicht.
- Als Antitumormittel werden zum Beispiel 5-Fluoruracil, Uracil, Mitomycin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Wirkstoffe gegen Alzheimer-Krankheit werden zum Beispiel Idebenon, Vinpocetin und dergleichen veranschaulicht.
- Unter den vorstehend angeführten pharmakologisch aktiven Bestandteilen werden Nähr- und Stärkungsmittel, fiebersenkend-beruhigend-entzündungshemmende Wirkstoffe, Hypnotika-Sedativa, Wirkstoffe auf das Zentralnervensystem, Magen-Darm-Mittel, Antiulkusmittel, Antitussiva-Expektorantien, Antiallergika, Antiarrhythmika, Diuretika, Blutdrucksenker, Vasokonstriktoren, Koronarvasodilatatoren, Antihypolipidämika, Antidiabetika, Osteoporosewirkstoffe, Skelettmuskelrelaxantien, Schwindelmittel und dergleichen bevorzugt verwendet.
- In der vorliegenden Erfindung sind die veranschaulichten, vorzugsweise verwendeten, pharmakologisch aktiven Bestandteile Antiulkusmittel wie etwa Lansoprazol, Antidiabetika wie etwa Voglibose und Pioglitazonhydrochlorid und Blutdrucksenker wie etwa Manidipinhydrochlorid und Candesartan cilexetil und dergleichen.
- Zwei oder mehr pharmakologisch aktive Bestandteile können gegebenenfalls im Gemisch in einer rasch zerfallenden, festen Zubereitung dieser Erfindung verwendet werden.
- Der pharmakologisch aktive Bestandteil ist gegebenenfalls durch auf dem Gebiet der medizinischen Behandlung und Nahrung allgemein verwendete Verdünnungsmittel verdünnt. Außerdem ist er gegebenenfalls zum Zweck des Überdeckens der Bitterkeit des pharmakologisch aktiven Bestandteils behandelt. Der vorstehende, pharmakologisch aktive Bestandteil wird in einer Menge von zum Beispiel 0,01 bis 70 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,02 bis 50 Gewichtsteilen, bevorzugter 0,05 bis 30 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile fester Zubereitung verwendet.
- 2) Zucker
- Als in der vorliegenden Erfindung verwendete Zucker werden zum Beispiel Zucker, Stärkezucker, Lactose, Honig und Zuckeralkohol veranschaulicht. Derartige Zucker werden gegebenenfalls in einem Gemisch daraus in einem geeigneten Verhältnis verwendet.
- Als Zucker werden zum Beispiel Sucrose, Glycosylsucrose, Fructooligosaccharid und Palatinose veranschaulicht.
- Als Stärkezucker werden zum Beispiel Glucose, Maltose, Puderzucker, Stärkesirup, Fructose und Fruchtzucker und dergleichen veranschaulicht.
- Als Lactose werden zum Beispiel Lactose, isomerisierte Lactose (Lactulose), reduzierte Lactose (Lactit) und dergleichen veranschaulicht.
- Als Honig werden verschiedene Honigarten, die im allgemeinen eßbar sind, veranschaulicht.
- Als Zuckeralkohol werden zum Beispiel Sorbit, Mannit, Maltit, reduziertes Stärkesaccharid, Xylit, reduzierte Palatinose, Erythrit und dergleichen veranschaulicht. Als Erythrit wird gegebenenfalls einer verwendet, der durch Fermentation unter Verwenden von Glucose als Ausgangsmaterial mit Hefe im allgemeinen erzeugt wird und eine Teilchengröße von höchstens 50 mesh aufweist. Ein derartiger Erythrit ist im Handel erhältlich [zum Beispiel von Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)].
- Die vorstehenden Zucker sind vorzugsweise wasserlösliche Zucker. Wasserlösliche Zucker bedeutet jeden wasserlöslichen Zucker, der höchstens 30 ml Wasser benötigt, wenn 1 g Zucker Wasser zugefügt wird und sich anschließend innerhalb 30 Minuten bei 20°C durch 30 Sekunden kräftiges Schütteln jede 5 Minuten löst.
- Bei der vorliegenden Erfindung ist der Zucker bevorzugt der Zuckeralkohol, bevorzugter Mannit oder Erythrit.
- Zum Erhalt einer ausreichenden Festigkeit der Zubereitung und einem ausreichend schnellen Zerfallsvermögen wird der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen, vorzugsweise 10 bis 90 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile der festen Zubereitung im Falle der kein Feingranulat umfassenden, festen Zubereitung verwendet. Andrerseits wird der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen, vorzugsweise 10 bis 90 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des anderen Rests der festen Zubereitung als des Feingranulats im Fall der ein Feingranulat umfassenden, festen Zubereitung verwendet.
- Zum Beispiel wird Mannit oder Erythrit üblicherweise in einer Menge von 5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 80 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 50 bis 80 Gew.-% bezogen auf die gesamte feste Zubereitung im Fall der kein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet. Andererseits wird Mannit oder Erythrit üblicherweise in einer Menge von 5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 80 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 50 bis 80 Gew.-% bezogen auf den anderen Rest der festen Zubereitung als des Feingranulats im Fall der ein Feingranulat umfassenden, festen Zubereitung verwendet.
- 3) Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen (L-HPC) 3-1) Herstellung von L-HPC
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendete „niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen (hierin nachstehend gegebenenfalls als L-HPC bezeichnet)" kann gemäß wohlbekannten, zum Beispiel in der JP-B-57 53 100 beschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren davon hergestellt werden.
- Zuerst werden freies Alkali enthaltende alkalische Cellulose und Propylenoxid unter Erhalten roher, niedrig substituierter, freies Alkali enthaltender Hydroxypropylcellulose umgesetzt.
- Konkret wird zum Beispiel rohes Zellstoffmaterial wie etwa Holzzellstoff und Baumwolllinters in wässrige Natriumhydroxidlösung mit einer Konzentration von 10 bis 50% eingetaucht und abgepreßt, um Alkalicellulose mit einem Verhältnis NaOH/Cellulose von 0,1 bis 1,2 (Gewichtsverhältnis) zu erhalten. Als nächstes wird rohe, freies Alkali enthaltende, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose durch 2 bis 8 Stunden Umsetzen der sich daraus ergebenden alkalischen Cellulose und Propylenoxid unter Rühren bei 20 bis 90°C erhalten. Propylenoxid wird in einer solchen Menge verwendet, daß der Hydroxypropylgruppengehalt in der gewünschten niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% sein kann.
- Die freies Alkali enthaltende, rohe, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose wird in Wasser oder heißem Wasser gelöst, das 5 bis 80% Säure enthält, die zum Neutralisieren der Gesamtmenge Alkali benötigt wird und ein Teil der freies Alkali enthaltenden, rohen, niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose wird darin gelöst. Es wird weiter Säure zum Neutralisieren des restlichen Alkalis zugesetzt.
- Nach dem Neutralisieren werden Verfahren wie etwa Entwässern, Trocknen und Mahlen gemäß einem herkömmlichen Verfahren zum Erhalten der gewünschten niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose ausgeführt.
- 3-2) Eigenschaft der L-HPC
- Der Teilchendurchmesser der in der vorliegenden Erfindung verwendeten L-HPC ist zum Beispiel 5 bis 60 μm durchschnittlicher Teilchendurchmesser. Vorzugsweise ist er 10 bis 40 μm als durchschnittlicher Teilchendurchmesser.
- Im Fall, daß die L-HPC mit einem verhältnismäßig großen Teilchendurchmesser in den vorstehenden Bereichen verwendet wird (zum Beispiel L-HPC mit 26 bis 40 μm durchschnittlicher Teilchendurchmesser), kann eine pharmazeutische Zubereitung mit überlegenem Zerfallsvermögen hergestellt werden. Andererseits kann in dem Fall, daß L-HPC mit einem verhältnismäßig kleinen Teilchendurchmesser (zum Beispiel L-HPC mit 10 bis 25 μm durchschnittlichem Teilchendurchmesser) verwendet wird, eine pharmazeutische Zubereitung mit überlegener Festigkeit der Zubereitung hergestellt werden.
- Dementsprechend kann der Teilchendurchmesser der L-HPC gemäß der Eigenschaft der gewünschten pharmazeutischen Zubereitung geeignet gewählt werden.
- Zum Erhalt einer ausreichenden Festigkeit der Zubereitung und einem ausreichend schnellen Zerfallsvermögen wird die L-HPC in der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 5 bis 40 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile feste Zubereitung im Fall der kein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet. Andererseits wird die L-HPC in der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 5 bis 40 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile des anderen Rests der festen Zubereitung als des Feingranulats im Fall der Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet.
- Wie vorstehend angeführt wird es durch Verwenden von L-HPC möglich, das schnelle Zerfallsvermögen, insbesondere das orale schnelle Zerfallsvermögen der den pharmakologisch aktiven Bestandteil und den Zucker enthaltenden festen Zubereitung zu verbessern.
- 4) Dosierungsformen
- Als Dosierungsform der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung werden zum Beispiel eine Tablette, Granulat, Feingranulat und dergleichen, vorzugsweise Tablette veranschaulicht. Unter den rasch zerfallenden Tabletten wie etwa einer oral zerfallenden Tablette und einer in Wasser zerfallenden Tablette ist die oral zerfallende Tablette bevorzugt.
- 5) Andere Bestandteile
- Solange das schnelle Zerfallsvermögen (insbesondere schnelles Zerfallsvermögen in der Mundhöhle) oder die Festigkeit der Zubereitung nicht gestört werden, kann die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung weiter eine Vielfalt Additive enthalten, die gemeinhin bei der Herstellung von Zubereitungen in allgemeinen Zubereitungsformen verwendet werden. Die zu verwendende Menge derartiger Additive ist eine, die gemeinhin bei der Herstellung von Zubereitungen in allgemeinen Dosierungsformen verwendet wird. Als derartige Additive werden zum Beispiel Bindemittel, Säuren, Schäummittel, künstliche Süßstoffe, Aromastoffe, Gleitmittel, Farbmittel, Stabilisatoren, Arzneistoffträger, Zerfallhilfsmittel und dergleichen veranschaulicht.
- Als vorstehende Bindemittel werden zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, kristalline Cellulose, vorgelatinisierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabicumpulver, Gelatine, Pullulan und dergleichen veranschaulicht. Diese zwei oder mehr Bindemittel können im Gemisch in einem gegebenen Verhältnis verwendet werden. Die Verwendung kristalliner Cellulose als Bindemittel liefert eine feste Zubereitung, die eine ausgezeichnetere Festigkeit der Zubereitung zeigt, während das ausgezeichnete, schnelle Zerfallsvermögen in der Mundhöhle erhalten bleibt. Als kristalline Cellulose ist mikrokristalline Cellulose ebenfalls eingeschlossen. Die „kristalline Cellulose" schließt eine raffinierte mit teilweiser a-Cellulosedepolymerisation ein. Als kristalline Cellulose werden zum Beispiel CEOLUS KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-A591 NF (kristalline Cellulose – Carmellosenatrium), Avicel RC-591 (kristalline Cellulose – Carmellosenatrium) und dergleichen konkret veranschaulicht. Unter diesen wird als hochformbare, kristalline Cellulose bezeichnetes CEOLUS KG 801 bevorzugt verwendet. Derartige kristalline Cellulosen werden gegebenenfalls im Gemisch davon in geeignetem Verhältnis verwendet. Derartige kristalline Cellulosen können im Handel erhalten werden (hergestellt durch Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan)). Die kristalline Cellulose wird in einer Menge von zum Beispiel 1 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 2 bis 40 Gewichtsteilen, bevorzugter 2 bis 20 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile feste Zubereitung im Fall der kein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet. Ähnlich wird die kristalline Cellulose in einer Menge von zum Beispiel 1 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 2 bis 40 Gewichtsteilen, bevorzugter 2 bis 20 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile feste Zubereitung außer dem Feingranulat im Fall der ein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet.
- Als Säuren werden zum Beispiel Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure und dergleichen veranschaulicht.
- Als Schäummittel werden zum Beispiel Natriumbicarbonat und dergleichen veranschaulicht. Als künstliche Süßstoffe werden zum Beispiel Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Stevia, Thaumatin und dergleichen veranschaulicht.
- Als Aromastoffe werden zum Beispiel Zitrone, Limette, Orange, Menthol, Erdbeere und dergleichen veranschaulicht.
- Als Gleitmittel werden zum Beispiel Magnesiumstearat, Sucrosefettsäureester, Polyethylenglykol, Talk, Stearinsäure und dergleichen veranschaulicht. Die Verwendung von Polyethylenglykol als Gleitmittel liefert eine stabile feste Zubereitung, deren Zersetzung des pharmakologisch aktiven Bestandteils im Lauf der Zeit kontrolliert erfolgt. Dazu wird Polyethylenglykol in einer Menge von zum Beispiel 0,01 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile feste Zubereitung im Fall der kein Feingranulat umfassenden, festen Zubereitung verwendet. Ähnlich wird Polyethylenglykol in einer Menge von zum Beispiel 0,01 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile feste Zubereitung außer dem Feingranulat im Fall der ein Feingranulat umfassenden, festen Zubereitung verwendet.
- Als Farbmittel werden zum Beispiel verschiedene Lebensmittelfarbstoffe wie etwa Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2 und dergleichen, Lebensmittelfarblacke, rotes Eisenoxid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Stabilisatoren werden zum Beispiel eine basische Substanz im Fall des basischen, pharmakologisch aktiven Bestandteils und eine saure Substanz im Fall des sauren, pharmakologisch aktiven Bestandteils veranschaulicht.
- Als Arzneistoffträger werden zum Beispiel Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid, Titanoxid und dergleichen veranschaulicht.
- Als Zerfallhilfsmittel werden zum Beispiel Superzerfallhilfsmittel genannte Zerfallhilfsmittel wie etwa Crospovidon [hergestellt durch ISP Inc. (USA), BASF (Deutsch land)], Croscarmellosenatrium [FMC – Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan)], Carmellosecalcium [Gotoku Chemical (Yakuhin), (Japan)], Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylstärkenatrium [Matsutani Chemical Co., Ltd. (Japan)], Maisstärke und dergleichen veranschaulicht. Unter diesen wird Crospovidon bevorzugt verwendet. Derartige zwei oder mehr Zerfallhilfsmittel werden gegebenenfalls in einem Gemisch daraus in einem geeigneten Verhältnis verwendet.
- Als Crospovidon kann jedes vernetzte Homopolymer wie etwa 1-Ethenyl-2-pyrrolidonhomopolymer verwendet werden und üblicherweise wird Crospovidon mit einem Molekulargewicht von wenigstens 1000000 verwendet. Als Crospovidon, das im Handel erhältlich ist, werden zum Beispiel vernetztes Povidon, Kollidone CL [hergestellt durch BASF (Deutschland)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [hergestellt durch ISP Inc., (USA)], Polyvinylpolypyrrolidon, PVPP, 1-Vinyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer und dergleichen konkret veranschaulicht.
- Zwei oder mehr dieser Zerfallhilfsmittel können als Gemisch in einem gegebenen Verhältnis vorliegen. Zum Beispiel wird (i) Crospovidon allein oder (ii) Crospovidon und ein weiteres Zerfallhilfsmittel (weitere Zerfallhilfsmittel) vorzugsweise verwendet.
- Ein derartiges Zertallhilfsmittel wird in einer Menge von zum Beispiel 0,1 bis 20 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsteilen, bevorzugter 3 bis 7 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile feste Zubereitung im Fall der kein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet. Ähnlich wird ein derartiges Zerfallhilfsmittel in einer Menge von zum Beispiel 0,1 bis 20 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsteilen, bevorzugter 3 bis 7 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des anderen Rests als des Feingranulats der festen Zubereitung im Fall der ein Feingranulat umfassenden festen Zubereitung verwendet.
- 5-1) Säurelabiler, pharmakologisch aktiver Bestandteil
- Der pharmakologisch aktive Bestandteil ist ein säurelabiler wie etwa Lansoprazol, Omeprazol, Rapeprazol, Pantoprazol und dergleichen und daher ist vorzugsweise ein basisches anorganisches Salz enthalten, um den pharmakologisch aktiven Bestandteil in der festen Zubereitung zu stabilisieren.
- Das „basische anorganische Salz" schließt zum Beispiel ein basisches, anorganisches Natrium-, Kalium-, Magnesium und/oder Calciumsalz, vorzugsweise ein basisches, anorganisches Magnesium- und/oder Calciumsalz ein. Unter anderem ist ein basisches, anorganisches Magnesiumsalz bevorzugt.
- Das basische, anorganische Natriumsalz schließt zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumhydrogenphosphat und dergleichen ein.
- Das basische anorganische Kaliumsalz schließt zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumnatriumcarbonat und dergleichen ein.
- Das basische anorganische Magnesiumsalz schließt zum Beispiel schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiummetasilikataluminat, Magnesiumsilikataluminat, Magnesiumsilikat, Magnesiumaluminat, synthetischen Hydrotalcit [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O], Aluminiummagnesiumhydroxid [2,5MgO·Al2O3·xH2O] und dergleichen ein. Neben anderen sind schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen bevorzugt.
- Das basische anorganische Calciumsalz schließt zum Beispiel gefälltes Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und dergleichen ein.
- Die bevorzugten Beispiele des „basischen anorganischen Salzes" sind ein basisches anorganisches Magnesiumsalz und bevorzugtere Beispiele schließen schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen ein.
- Ein derartiges anorganisches Magnesium- oder Calciumsalz und dergleichen weist einen basischen pH (nicht weniger als 7) auf, wenn es in Form einer 1%igen wäßrigen Lösung oder Suspension vorliegt.
- Zwei oder mehr dieser basischen anorganischen Salze (vorzugsweise ein basisches anorganisches Magnesiumsalz, ein basisches anorganisches Calciumsalz und der gleichen) können als Gemisch in einem gegebenen Verhältnis verwendet werden. Die zu verwendende Menge des basischen anorganischen Salzes wird in Abhängigkeit von der Art des basischen anorganischen Salzes geeignet gewählt und ist zum Beispiel 0,3 bis 200 Gewichtsteile, vorzugsweise 1 bis 100 Gewichtsteile, bevorzugter 10 bis 50 Gewichtsteile, insbesondere bevorzugt 20 bis 40 Gewichtsteile bezogen auf den pharmakologisch aktiven Bestandteil.
- 6) Feingranulat enthaltende Dosierungsform (z. B. Tablette)
- Wie vorstehend angeführt kann die rasch zerfallende Zubereitung der vorliegenden Erfindung in jeder festen Dosierungsform wie etwa als Tablette, Granulat, Feingranulat und dergleichen verwendet werden. Im Fall, daß sie eine Tablette ist, kann die Tablette ein Feingranulat enthalten. Das Feingranulat kann den pharmakologisch aktiven Bestandteil enthalten. Diese Dosierungsformen können durch ein herkömmliches Verfahren oder ein analoges Verfahren hergestellt werden.
- 7) Einen Kern enthaltendes Feingranulat
- Das Feingranulat kann zusammen mit oder getrennt von dem pharmakologisch aktiven Bestandteil einen Kern enthalten. Als derartiger Kern werden zum Beispiel (1) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt, das kristalline Cellulose und Lactose umfaßt [z. B. ein kugelförmiges Produkt von 100 bis 200 μm, das kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfaßt, (Nonpareil 105 (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)), ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 150 bis 250 μm, das kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfaßt, (Nonpareil NP-7:3 (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)), ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 150 bis 250 μm, das kristalline Cellulose (5 Teile) und Lactose (5 Teile) umfaßt, (Nonpareil NP-5:5 (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)) und dergleichen] und (2) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 150 bis 250 μm, das kristalline Cellulose umfaßt, (Avicel SP (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan) und dergleichen) und dergleichen veranschaulicht.
- Im Fall, daß ein Kern verwendet wird, ist der Kern gegebenenfalls mit dem pharmakologisch aktiven Bestandteil und dergleichen beschichtet und weiter zum Überdecken des Geschmacks oder Geruchs und/oder zum Verleihen einer Magensaftresistenz oder der Eigenschaft einer verzögerten Freisetzung durch wohlbekannte Verfahren beschichtet. In diesem Fall bildet ein derartiger Kern ein Feingranulat, das den pharmakologisch aktiven Bestandteil umfaßt. Als Beschichtungsmittel werden in diesem Fall zum Beispiel magensaftresistent beschichtete Polymere (z. B. Celluloseacetatphtalat (CAP), Methacrylatcopolymer L, Methacrylatcopolymer LD (Eudragit L30D-55 (Handelsbezeichnung; hergestellt durch Rohm GmbH (Deutschland))), Methacrylatcopolymer 5, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, KollICoat MAE30DP (Handelsbezeichnung; hergestellt durch BASF (Deutschland)), Polyquid PA-30 (Handelsbezeichnung; hergestellt durch Sanyo Kasei (Japan)), Carboxymethylethylcellulose, Schellack, Methacrylatcopolymer [z. B. Eudragit NE30D (Handelsbezeichnung), Eudragit RL30D (Handelsbezeichnung), Eudragit RS30D (Handelsbezeichnung) und dergleichen], Triethylcitrat, Polyethylenglykol, acetyliertes Monoglycerid, Triacetin, Rizinusöl und dergleichen), magenlösliche Polymere (z. B. Polyvinylacetaldimethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer und dergleichen), wasserlösliche Polymere (z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen), schwerlösliche Polymere (z. B. Ethylcellulose, Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS, Ethylacrylat-Methacrylat-Copolymer und dergleichen), Wachs und dergleichen veranschaulicht. Eine oder mehr Art(en) Beschichtungsmittel werden im Gemisch verwendet.
- 7-1) Herstellung von Feingranulat
- Das „Feingranulat" der vorliegenden Erfindung kann durch ein bekanntes Granulierungsverfahren hergestellt werden.
- Das „Granulierungsverfahren" schließt zum Beispiel ein Rollgranulierverfahren (z. B. Zentrifugalrollgranulierung usw.), Wirbelschichtgranulierung (z. B. Rollwirbelschichtgranulierung, Wirbelgranulierung usw.), Rührgranulierung und dergleichen ein. Neben anderen ist das Wirbelschichtgranulierungsverfahren bevorzugt, bevorzugter ist das Rollwirbelschichtgranulierungsverfahren.
- Ein konkretes Beispiel des „Rollgranulierungsverfahrens" schließt ein Verfahren unter Verwenden des durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan), hergestellten „CF apparatus" und dergleichen ein. Konkrete Beispiele des „Rollwirbelschichtgranulierungsverfahrens" schließen Verfahren unter Verwenden eines durch Powrex Corp. (Japan) hergestellten „SPIR-A-FLOW", „multi plex", durch Fuji Paudal Co., Ltd. (Japan) hergestellten „New Marumerizer" und dergleichen ein. Das Verfahren zum Sprühen des Gemischs kann geeigneterweise gemäß der Granulatorart gewählt werden und kann zum Beispiel irgendein Deckensprühverfahren, ein Bodensprühverfahren, ein Tangentialsprühverfahren und dergleichen sein. Neben anderen ist ein Tangentialsprühverfahren bevorzugt.
- Das „Feingranulat" in der vorliegenden Erfindung kann mit jedem anderen Bestandteil einschließlich des aktiven Bestandteils und der anderen durch ein herkömmliches Beschichtungsverfahren oder ein analoges Verfahren beschichtet werden. Zum Beispiel wird ein Verfahren, das das Beschichten eines kristalline Cellulose und Lactose umfassenden Kerns mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz umfaßt, in dem Fall eingesetzt, daß der pharmakologisch aktive Bestandteil eine säurelabile, physiologisch aktive Subtanz ist.
- Es wird zum Beispiel ein in der JP-A-5 92 918 (Beschichtungsverfahren) beschriebenes Verfahren verwendet, das das Beschichten eines kristalline Cellulose und Lactose umfassenden Kerns mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz, nötigenfalls zusammen mit einem basischen anorganischen Salz, Bindemitteln, Gleitmitteln, Arzneistoffträgern, einem wasserlöslichen Polymer usw. umfaßt (kann hierin nachstehend als „Überzugsschicht" abgekürzt werden). Es wird zum Beispiel ein Verfahren eingesetzt, das das Beschichten eines Kerns mit einer säurelabilen, physiologisch aktiven Substanz und einem basischen, anorganischen Salz und anschließend weiter mit Bindemitteln, Gleitmitteln, Arzneistoffträgern, einem wasserlöslichen Polymer usw. umfaßt.
- 7-2) Eigenschaft eines Kerns für ein Feingranulat
- Der durchschnittliche Teilchendurchmesser der „Kerne" ist 250 μm oder weniger, vorzugsweise 50 bis 250 μm, bevorzugter 100 bis 250 μm, insbesondere bevorzugt 100 bis 200 μm. Die „Kerne" mit dem vorstehenden durchschnittlichen Teilchendurchmesser schließen Teilchen, die alle durch ein Sieb #50 (300 μm) gehen, Teilchen, wovon 5 Gew./Gew.-% oder weniger der Summe auf einem Sieb #60 (250 μm) bleiben und Teilchen ein, wovon 10 Gew./Gew.-% oder weniger der Summe durch ein Sieb #282 (53 μm) gehen. Das spezifische Volumen des „Kerns" ist 5 ml/g oder weniger, vorzugsweise 3 ml/g oder weniger.
- Beispiele des „Kerns" schließen ein:
- (1) ein kugelförmiges, granuliertes, kristalline Cellulose und Lactose umfassendes Produkt, (2) ein kugelförmiges, granuliertes, kristalline Cellulose umfassendes Produkt von 150 bis 250 μm (Avicel SP, hergestellt durch Asahi Chemical Co., Ltd. (Japan)), (3) ein rührgranuliertes Produkt von 50 bis 250 μm, das Lactose (9 Teile) und eine Stärke (1 Teil) umfaßt, (4) ein Mikroteilchen von 250 μm oder weniger, das als in der JP-A-61 213 201 beschriebenes, kugelförmiges, mikrokristalline Cellulose umfassendes Granulat eingeordnet ist, (5) ein verarbeitetes Produkt wie etwa durch Sprühen oder Schmelzgranulierung zu einer Kugel geformtes Wachs, (6) ein verarbeitetes Produkt wie etwa einen Ölbestandteil umfassende Gelatinekugeln, (7) Calciumsilikat, (8) Stärke, (9) ein poröses Teilchen wie etwa Chitin, Cellulose, Chitosan usw. und (10) ein Massenprodukt wie etwa granulierter Zucker, kristalline Lactose oder Natriumchlorid und verarbeitete Zubereitung daraus. Weiter können diese Kerne gemäß einem an sich bekannten Mahlverfahren oder Granulierungsverfahren hergestellt und zum Herstellen der Teilchen mit dem gewünschten Teilchendurchmesser gesichtet werden.
- Das vorstehende „kristalline Cellulose und Lactose umfassende, kugelförmige, granulierte Produkt" schließt zum Beispiel (i) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 100 bis 200 μm, das kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfaßt [z. B. Nonpareil 105 (70-140) (100 bis 200 μm Teilchendurchmesser), hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (ii) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 150 bis 250 μm, das kristalline Cellulose (3 Teile) und Lactose (7 Teile) umfaßt [z. B. Nonpareil NP-7:3, hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (iii) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 100 bis 200 μm, das kristalline Cellulose (4,5 Teile) und Lactose (5,5 Teile) umfaßt [z. B. Nonpareil 105T (70-140) (100 bis 200 μm Teilchendurchmesser), hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)], (iv) ein kugelförmiges, granuliertes Produkt von 150 bis 250 μm, das kristalline Cellulose (5 Teile) und Lactose (5 Teile) umfaßt [z. B. Nonpareil NP-5:5, hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd. (Japan)] und dergleichen ein.
- Zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung, die im Auflösen überlegen ist, während eine geeignete Festigkeit erhalten bleibt, schließt der „Kern" zum Beispiel vorzugsweise das kristalline Cellulose und Lactose umfassende kugelförmige, granulierte Produkt, vorzugsweise das kristalline Cellulose und Lactose umfassende kugelförmige, granulierte Produkt ein, das 50 Gew.-% und mehr Lactose bezogen auf die gesamte feste Zubereitung enthält. Neben anderen ist ein Kern bevorzugt, der 40 bis 50 Gew.-% kristalline Cellulose und 50 bis 60 Gew.-% Lactose umfaßt.
- Als bei der vorliegenden Erfindung eingesetzter „Kern" kann vorzugsweise das kristalline Cellulose und Lactose umfassende kugelförmige, granulierte Produkt, bevorzugter das kugelförmige, granulierte Produkt mit einem Durchmesser von 100 bis 200 μm, das kristalline Cellulose (4,5 Teile) und Lactose (5,5 Teile) umfaßt, eingesetzt werden.
- Der „Kern" kann die physiologisch aktive Substanz wie etwa den vorstehend beschriebenen physiologisch aktiven Bestandteil enthalten. Ferner kann der „Kern" die physiologisch aktive Substanz nicht enthalten, weil die Freisetzung der physiologisch aktiven Substanz durch eine die physiologisch aktive Substanz enthaltende Überzugsschicht gesteuert werden kann.
- Außer daß „Kern" ein pulverförmiger Kern ist, ist er vorzugsweise eine so gleichmäßige Kugel wie möglich, um eine Unregelmäßigkeit der Beschichtung zu verringern.
- Das Verhältnis der „Überzugsschicht" zum „Kern" kann innerhalb eines Bereichs gewählt werden, in dem es möglich ist, das Auflösen der physiologisch aktiven Substanz und die Teilchengröße der Zusammensetzung zu steuern, zum Beispiel üblicherweise 50 bis 400 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile des Kerns.
- 7-3) Beschichtungsverfahren für das Feingranulat
- Die Überzugsschicht kann aus mehreren Schichten aufgebaut sein. Wenigstens eine Schicht der mehreren Schichten muß die physiologisch aktive Substanz enthalten. Die Kombination der verschiedenen Schichten wie etwa einer den aktiven Bestandteil nicht enthaltenden Schicht, einer Grundierschicht und einer magensaftresistenten Schicht, die die Überzugsschicht darstellen, können geeignet ausgewählt werden.
- In dem Fall, daß der „Kern" beschichtet ist, können zum Beispiel die vorstehende, physiologisch aktive Substanz und das wasserlösliche Polymer im Gemisch eingesetzt werden. Das Gemisch kann eine Lösung oder eine Dispersion sein und kann durch Verwenden eines organischen Lösungsmittels wie etwa Wasser oder Ethanol oder ein Gemisch daraus hergestellt werden.
- Die Konzentration des wasserlöslichen Polymers in dem Gemisch schwankt entsprechend dem Verhältnis der physiologisch aktiven Substanz und der Additive und ist üblicherweise 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die gesamte feste Zubereitung, um die Bindungsfestigkeit der physiologisch aktiven Substanz an den Kern zu erhalten und die Viskosität des Gemischs aufrecht zu erhalten, um die Verarbeitbarkeit nicht zu verringern.
- Wenn die Überzugsschicht mehrere Schichten umfaßt, kann sich die Konzentration der physiologisch aktiven Substanz in jeder Schicht durch Wählen des Gehalts oder der Viskosität des wasserlöslichen Polymers oder durch aufeinanderfolgendes Beschichten mit Gemischen, deren Verhältnis der physiologisch aktiven Substanz und der anderen Additive sich ändert, nacheinander oder allmählich ändern. Im vorstehenden Fall kann sie mit einem Gemisch beschichtet werden, bei dem der Gehalt des wasserlöslichen Polymers außerhalb des Bereichs von 0,1 bis 50 Gew.-% ist, solange die Überzugsschicht im ganzen 0,1 bis 50 Gew.-% wasserlösliches Polymer enthält. Weiter umfaßt die Überzugsschicht beim Bilden der inaktiven Beschichtung gemäß bekannten Verfahren gegebenenfalls einige Schichten, so daß die inaktive Schicht jede die physiologisch aktive Substanz enthaltende Schicht blockieren kann.
- Ferner kann der Kern im Fall zweier oder mehrerer physiologisch aktiver Substanzen, die in der Verträglichkeit ungeeignet sind, durch Einsetzen jedes Gemischs zusammen oder getrennt beschichtet werden.
- Das vorstehende beschichtete Material wird getrocknet und durch ein Sieb geführt, um eine „Zusammensetzung" mit gleichförmiger Größe zu erhalten. Da die Form der Zusammensetzung üblicher dem Kern entspricht, kann ein Feingranulat in der Form einer ungefähren Kugel erhalten werden. Als Sieb kann zum Beispiel ein Rundsieb #50 (300 μm) eingesetzt werden. Die Zusammensetzung wird durch Auswählen derjenigen erhalten, die durch das Rundsieb #50 gehen.
- Das „Feingranulat" in der vorliegenden Erfindung kann gemäß derselben Weise wie das vorstehende Granulierungsverfahren, zum Beispiel einem Verfahren, das das Beschichten der Zusammensetzung mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht umfaßt, um die physiologisch aktive Substanz zu schützen oder eine Magensaftresi stenz zu verleihen, hergestellt werden. Nötigenfalls kann die mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht beschichtete Zusammensetzung weiter mit einem wasserlöslichen Zuckeralkohol, vorzugsweise Mannit, beschichtet sein. In einem derartigen Fall ist die Festigkeit der ein Feingranulat umfassenden, oral zerfallenden Tablette verbessert.
- Die „magensaftresistente Überzugsschicht" ist vorzugsweise eine Schicht mit 20 bis 70 μm, vorzugsweise 30 bis 50 μm Dicke und überzieht die gesamte Oberfläche der die physiologisch aktive Substanz enthaltenden Zusammensetzung. Demgemäß sind je kleiner der Teilchendurchmesser der Zusammensetzung ist, desto höher die Gew.-% der magensaftresistenten Überzugsschicht in dem gesamten Feingranulat. Bei dem „Feingranulat" der vorliegenden Erfindung beträgt die „magensaftresistente Überzugsschicht" 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 70 Gew.-% des gesamten Feingranulats.
- Die „magensaftresistente Überzugsschicht" ist gegebenenfalls aus mehreren (z. B. 2 oder 3) Schichten aufgebaut. Zum Beispiel wird ein Verfahren verwendet, das das Beschichten einer Zusammensetzung mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht mit Polyethylenglykol und anschließend mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht mit Triethylcitrat umfaßt, davon gefolgt, daß sie mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht mit Polyethylenglykol beschichtet wird.
- 8) Herstellung einer rasch zerfallenden, festen Zubereitung
- Die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren oder einem analogen Verfahren auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitung hergestellt werden. Als derartiges Verfahren wird ein Verfahren, das das Vermischen des pharmakologisch aktiven Bestandteils, des Zuckers und der niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropylgruppen nach der Wasserzugabe falls nötig, Ausformen und anschließend Trocknen falls nötig umfaßt, veranschaulicht. Die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann jedoch auch ohne Wasser hergestellt werden.
- 8-1) Herstellung einer rasch zerfallenden Tablette
- Zur Herstellung der oral zerfallenden Tablette kann ein herkömmliches Ausformverfahren oder ein analoges Verfahren durch Verwenden geeigneter, aus den vorstehend angeführten ausgewählter Bestandteile einschließlich des Feingranulats angewendet werden.
- Ein bevorzugtes Beispiel des Verfahrens für die oral zerfallende Tablette mit dem Feingranulat der beschichteten Kerne umfaßt:
- (i) das Beschichten eines kristalline Cellulose und Lactose umfassenden Kerns mit einer physiologisch aktiven Substanz und einem Arzneistoffträger, davon gefolgt, daß mit einer ein wasserlösliches Polymer umfassenden Überzugsschicht unter Erhalten einer Zusammensetzung beschichtet wird,
- (ii) das Beschichten der sich daraus ergebenden Zusammensetzung mit einer magensaftresistenten Schicht mit Polyethylenglykol und anschließend mit einer magensaftresistenten Schicht mit Triethylcitrat und anschließend davon gefolgt, daß mit Mannit unter Erhalten eines Feingranulats beschichtet wird und
- (iii) das Mischen des sich daraus ergebenden Feingranulats mit einem Additiv, gefolgt vom Ausformen.
- Das Ausformverfahren kann zum Beispiel durch Tablettieren mit einem Druck von 0,5 bis 3 t/cm2, vorzugsweise 1 bis 2 t/cm2 durch Verwenden einer Einstempeltablettiermaschine [Kikusui Seisakusho (Japan)] oder einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps [Kikusui Seisakusho (Japan)] durchgeführt werden, wenn die feste Zubereitung eine Tablette, insbesondere eine oral zerfallende Tablette ist.
- Das Trocknungsverfahren kann durch jede Technik wie etwa Vakuumtrocknen, Wirbelschichttrocknen und dergleichen, die zum Trocknen einer allgemeinen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, durchgeführt werden.
- Das Mischverfahren kann durch jede herkömmliche Mischtechnik wie etwa Vermischen, Kneten, Granulieren und dergleichen durchgeführt werden. Das Mischverfahren wird durch Verwenden einer Apparatur wie etwa eines Vertical Granulator VG10 [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan)], Universal Kneader [hergestellt durch Hata Iron Works Co., Ltd. (Japan)], Wirbelschichtgranulators LAB-1 und FD-3S [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan)], Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator MP-10, MP-400 [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan)] und dergleichen durchgeführt.
- In der vorliegenden Beschreibung bedeutet „Beschichtung" auch das teilweise Beschichten und die Adhäsion oder Adsorption außer dem Beschichten der gesamten Oberfläche eines zu beschichtenden Gegenstands (z. B. Kern).
- „Kugelförmig" bedeutet auch Formen mit einer gebogenen Oberfläche wie etwa Formen mit elliptischen Querschnitten und Formen mit der Gestalt von Auberginen und Tropfen außer Kugeln.
- „Durchschnittlicher Teilchendurchmesser" bedeutet mittlerer Durchmesser mit einer Verteilung auf Volumengrundlage (mittlerer Durchmesser: 50% Teilchendurchmesser aus der kumulativen Verteilung), solange nicht anders angegeben. Er kann zum Beispiel durch ein Laserbeugungs-Teilchenverteilungsmeßverfahren gemessen werden. Konkret veranschaulicht wird ein Verfahren unter Verwenden eines Raiser Diffraction Analyzers, Typ: HEROS RODOS [Handelsbezeichnung; hergestellt durch Sympatec (Deutschland)].
- In der vorliegenden Erfindung weist das „Feingranulat" einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von etwa 400 μm oder weniger auf, damit im Mund keine Rauhigkeit gefühlt wird. Vorzugsweise ist der durchschnittliche Teilchendurchmesser des Feingranulats 300 bis 400 mm.
- Neben dem durchschnittlichen Teilchendurchmesser des vorstehenden „Feingranulats" ist der Teilchendurchmesser hinsichtlich der maximalen Teilchengröße im wesentlichen 425 μm oder weniger und vorzugsweise im wesentlichen 400 μm oder weniger. Vorzugsweise ist der Teilchendurchmesser im wesentlichen 300 bis 425 μm, bevorzugter 300 bis 400 μm.
- In den Ausdrücken „der Teilchendurchmesser ist im wesentlichen 425 μm oder weniger" und „der Teilchendurchmesser ist im wesentlichen 400 μm oder weniger" verwendetes „im wesentlichen" bedeutet, daß die Teilchen eine geringe Menge (etwa 5 Gew.-% oder weniger) Teilchen enthalten können, deren Teilchendurchmesser außerhalb des vorstehend beschriebenen Bereichs liegt, um die unvermeidlichen verunreinigenden Teilchen einzuschließen.
- Die „Zusammensetzung" kann wasserlösliche Polymere, die vorstehenden Bindemittel, Gleitmittel, Arzneistoffträger und dergleichen enthalten, die als pharmazeutische Materialien in allgemeinem Gebrauch sind. Die Menge derartiger wasserlöslicher Polymeren, Bindemittel, Gleitmittel und Arzneistoffträger ist aus den gemeinhin bei der Herstellung von Zubereitungen in allgemeinen Dosierungsformen eingesetzten Mengen ausgewählt.
- Das „wasserlösliche Polymer" schließt zum Beispiel ein wasserlösliches Polymer ein, das in Ethanol löslich ist (z. B. ein ethanollösliches-wasserlösliches Polymer), wie etwa ein Cellulosederivat (z. B. Hydroxypropylcellulose, die hierin nachstehend als „HPC" bezeichnet werden kann), Polyvinylpyrrolidon usw.; ein wasserlösliches Polymer, das in Ethanol unlöslich ist (d. h. ein ethanolunlösliches-wasserlösliches Polymer) wie etwa ein Cellulosederivat (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, die hierin nachstehend als „HPMC" bezeichnet werden kann, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium usw.), Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Natriumalginat und Guargummi usw. ein.
- Wenn derartige wasserlösliche Polymeren verwendet werden, kann das Auflösen von Wirkstoffen (physiologisch aktive Substanzen) durch ihr Einsetzen in Kombination mit dem ethanollöslichen-wasserlöslichen Polymer und ethanolunlöslichen-wasserlöslichen Polymer oder durch ihr Einsetzen in Kombination mit einigen wasserlöslichen Polymeren mit unterschiedlicher Viskosität gesteuert werden.
- In der vorliegenden Erfindung ist das „wasserlösliche Polymer" vorzugsweise ein Cellulosederivat wie etwa HPC, HPMC und Methylcellulose und Polyvinylalkohol. Bevorzugter ist ein Cellulosederivat wie etwa HPC, HPMC.
- Die „HPC" enthält zum Beispiel 53,4 bis 77,5 Gew.-%, bevorzugter etwa 60 bis 70 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen. Die Viskosität einer 2 gew.-%igen wäßrigen HPC-Lösung bei 20°C ist üblicherweise etwa 1 bis 150000 cP (Centipoise). Als vorstehende HPC kann in der Japanischen Pharmakopöe definierte Hydroxypropylcellulose eingesetzt werden. Hierin nachstehend ist jede HPC-Viskosität der Wert einer 2 gew.-%igen wäßrigen Lösung bei 20°C.
- Die „HPMC" ist ein gemischter Ether, der durch eine Methoxygruppe und eine Hydroxypropoxygruppe verbunden ist. Der Methoxygruppengehalt von HPMC ist zum Beispiel etwa 19 bis 30 Gew.-%. Der Hydroxypropoxygruppengehalt ist zum Beispiel etwa 4 bis 12 Gew.-%. Die Viskosität einer 2 gew.-%igen wäßrigen HPMC-Lösung bei 20°C ist üblicherweise etwa 1 bis 40000 Centistoke. Als derartige HPMC kann durch die Japanische Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2208, durch die Japanische Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2906, durch die Japanische Pharmakopöe definierte Hydroxypropylmethylcellulose 2910 und so weiter eingesetzt werden. Hydroxypropylcellulose(n) kann (können) allein oder im Gemisch aus zwei oder mehr davon eingesetzt werden.
- Der Gehalt des wasserlöslichen Polymers wie etwa HPC und/oder HPMC ist üblicherweise etwa 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis 30 Gew.-% gegenüber der die physiologisch aktive Substanz enthaltenden gesamten „Zusammensetzung", um das Auflösen der physiologisch aktiven Substanz in der die physiologisch aktive Substanz enthaltenden Zusammensetzung zu steuern und einen hohen Gehalt an der physiologisch aktiven Substanz zu bewahren.
- In der vorliegenden Erfindung kann das „Feingranulat" zum Beispiel Titanoxid als Maskierungsmittel enthalten.
- Der Durchmesser der „oral zerfallenden Tablette" der vorliegenden Erfindung ist etwa 5 bis 20 mm, vorzugsweise etwa 7 bis 15 mm, bevorzugter etwa 8 bis 13 mm.
- Die „oral zerfallende Tablette" kann gegebenenfalls kein Gleitmittel im Inneren der Tablette enthalten.
- Wenn das „Feingranulat" der vorliegenden Erfindung für eine Tablette außer einer oral zerfallenden Tablette verwendet wird, ist der Durchmesser der Tablette etwa 5 bis 10 mm, vorzugsweise etwa 5 bis 8 mm. Wenn das Feingranulat der vorliegenden Erfindung für eine Kapsel verwendet wird, ist die Größe der Kapsel vorzugsweise eine Kapsel #2 oder kleiner.
- 9) Eigenschaften der rasch zerfallenden, festen Zubereitung
- Die so erhaltene rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung zeigt in der Mundhöhle, Wasser oder dem Magen ein schnelles Zerfallsvermögen oder Auflösungsvermögen und eine geeignete Festigkeit der Zubereitung. Weiter ist bei der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung der kreideartige Geschmack verbessert und sie weist keine Rauhigkeit auf.
- 9-1) Zerfallszeit
- Die orale Zerfallszeit der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung (die Zeit bei gesunden männlichen oder weiblichen Erwachsenen zur völligen Auflösung durch Mundspeichel) ist üblicherweise etwa 5 bis 50 Sekunden, vorzugsweise 5 bis 40 Sekunden, bevorzugter 5 bis 35 Sekunden.
- Die Zerfallszeit im Magen der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung (die Zeit bei gesunden männlichen oder weiblichen Erwachsenen zur völligen Auflösung) ist kürzer als die einer normalen Zubereitung wie etwa einer normalen Tablette.
- Die Zerfallszeit in Wasser der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist üblicherweise 5 bis 40 Sekunden, vorzugsweise 5 bis 30 Sekunden, bevorzugter 5 bis 25 Sekunden.
- 9-2) Festigkeit der Zubereitung
- Die Festigkeit der rasch zerfallenden, festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung (Messung mit einem Tablettenhärtetestgerät) ist üblicherweise 2 bis 20 kg, vorzugsweise 4 bis 15 kg.
- 9-3) Verabreichungsweise
- Die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird insbesondere für eine oral zerfallende Tablette verwendet und kann ohne Wasser oder zusammen mit Wasser verabreicht werden.
- Als Verabreichungsverfahren werden (1) ein Verabreichungsverfahren durch Auflösen oder Zerfallen zusammen mit wenig Wasser oder ohne Wasser und mit Speichel in der Mundhöhle, ohne sie so wie sie ist zu schlucken oder (2) ein Verabreichungsverfahren mit Wasser angeführt, wobei sie so wie sie ist geschluckt wird. Ferner kann die Tablette in Wasser gelöst werden oder darin zerfallen verabreicht werden.
- Die „oral zerfallende Tablette" der vorliegenden Erfindung wird vorteilhafterweise in (a) Fällen, bei denen eine Verabreichung ohne Wasser notwendig ist, (b) Fällen einer Verabreichung an Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben oder (c) Fällen einer Verabreichung an Ältere oder Kinder verwendet, bei denen die Gefahr eines Blockierens der Kehle besteht, falls sie in der üblichen Tablettenform vorliegt.
- Die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann sicher oral an Säuger wie etwa Maus, Ratte, Kaninchen, Katze, Hund, Rind, Pferd, Affe, Mensch und dergleichen verabreicht werden.
- 9-4) Dosis und spezielle Ausführungsformen
- Obschon die Dosismenge der rasch zerfallenden, festen Zubereitung in Abhängigkeit von dem pharmakologisch aktiven Bestandteil, dem Patienten, der Art der Erkrankung und dergleichen schwankt, wird die Dosismenge so gewählt, daß die Dosismenge des pharmakologisch aktiven Bestandteils eine wirkungsvolle Menge sein kann.
- Im Fall von vorstehend (a) wird die oral zerfallende Tablette vorzugsweise für Antipyretika, Analgetika, Entzündungshemmer, Anxiolytika, Antitussiva-Expektorantien und Mittel gegen Bewegungskrankheit, Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Reisekrankheit und dergleichen verwendet.
- Im Fall von vorstehend (b) wird die oral zerfallende Tablette vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes, Bronchialasthma, Hirngefäßerkrankungen und dergleichen verwendet.
- 9-4-1) Lansoprazol
- Wenn zum Beispiel Lansoprazol als pharmakologisch aktiver Bestandteil verwendet wird, ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Ulkus des Verdauungssystems (wie etwa Magengeschwür, Ulcus duodeni, Anastomosengeschwür, Zollfinger-Ellison-Syndrom), Gastritis, Refluxoesophagitis und dergleichen; Eradikation von H. pylori; Unterdrückung einer durch ein Magengeschwür, akuten Stressulkus und hämorrhagische Gastritis verursachten oberen gastrointestinalen Blutung; Unterdrückung einer durch invasiven Stress (wie etwa Stress, der durch eine große Operation, die eine darauffolgende Intensivbehandlung notwendig machte oder eine Hirngefäßerkrankung, Kopfverletzung, Multiorganversagen oder Brandverletzung eines breiten Bereichs, die eine Intensivpflege notwendig macht, verursacht wurde) verursachten oberen gastrointestinalen Blutung; Behandlung und Prophylaxe durch nichtsteroidale Entzündungshemmer verursachten Ulkus; Behandlung und Prophylaxe von Magenhyperazidität und durch postoperativen Stress verursachten Ulkus; Verabreichung vor der Anästhesie und dergleichen brauchbar. Die Dosierungsmenge der Zubereitung je Erwachsener (Körpergewicht: 60 kg) ist 0,5 bis 1500 mg/Tag, vorzugsweise 5 bis 150 mg/Tag als Lansoprazol.
- 9-4-2) Voglibose
- Wenn Voglibose als pharmakologisch aktiver Bestandteil verwendet wird, ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Obesitas, Adipositas, Lipämie, Diabetes mellitus und dergleichen brauchbar. Die Dosierungsmenge der Zubereitung je Erwachsener (Körpergewicht: 60 kg) ist 0,01 bis 30 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 3 mg/Tag als Voglibose. Die rasch zerfallende, feste Zubereitung kann einmal täglich oder 2 bis 3 Mal täglich getrennt verabreicht werden.
- 9-4-3) Manidipine•HCI
- Wenn Manidipinhydrochlorid als pharmakologisch aktiver Bestandteil verwendet wird, ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des Kreislaufsystems wie etwa Bluthochdruck, ischämische Herzerkrankung (z. B. Angina pectoris, Herzinfarkt und dergleichen), Hirn- und periphere Kreislaufstörungen (z. B. Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, Verengung der Nierenarterie und dergleichen) und dergleichen brauchbar. Die Dosierungsmenge der Zubereitung je Erwachsener (Körpergewicht: 60 kg) ist 1 bis 200 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 20 mg/Tag als Manidipinhydrochlorid. Die rasch zerfallende, feste Zubereitung wird üblicherweise einmal täglich nach dem Frühstück verabreicht.
- 9-4-4) Pioglitazon•HCI
- Wenn Pioglitazonhydrochlorid als pharmakologisch aktiver Bestandteil verwendet wird, ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung als die Insulinresistenz verbesserndes Mittel und dergleichen und zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus brauchbar. Die Dosierungsmenge der Zubereitung je Erwachsener (Körpergewicht: 60 kg) ist 7,5 bis 60 mg/Tag, vorzugsweise 15 bis 45 mg/Tag als Pioglitazonhydrochlorid. Die rasch zerfallende, feste Zubereitung kann einmal täglich oder 2 bis 3 Mal täglich getrennt verabreicht werden.
- 9-4-5) Candesartan Cilexetil
- Wenn weiter Candesartan cilexetil als pharmakologisch aktiver Bestandteil verwendet wird, ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Hirnapoplexie, Nierenerkrankungen und dergleichen brauchbar. Die Dosierungsmenge der Zubereitung je Erwachsener (Körpergewicht: 60 kg) ist 1 bis 50 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 30 mg/Tag als Candesartan cilexetil.
- BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele genauer erläutert. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
- Solange nicht anders angegeben bedeutet das folgende „%" Gew.-%.
- Ferner wird der Hydroxypropoxygruppengehalt gemäß den in der Japanischen Pharmakopöe (z. B. 13. Ausgabe) beschriebenen Verfahren gemessen. Die physikalischen Eigenschaften (Härte und Zerfallszeit) der Tabletten wurden durch die folgenden Testverfahren bestimmt.
- (1) Härtetest
- Die Bestimmung wurde mit einem Tablettenhärtetestgerät [hergestellt durch Toyama Sangyo Co., Ltd. (Japan)] durchgeführt. Der Test wurde in 10 Durchläufen ausgeführt und es werden Mittelwerte angegeben.
- (2) Orale Zerfallszeit
- Die Zeit zum vollständigen Zerfall oder Auflösen der Tabletten nur durch Speichel in der Mundhöhle wurde bestimmt.
- Beispiele
- Bezugsbeispiel 1
- Eine 24,1% NaOH, 1,7% Na2CO3, 42,9% Cellulose, 31,8% H2O umfassende alkalische Cellulose wurde durch Eintauchen von Holzstoff in 49%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und sein anschließendes Abpressen erhalten. Ein Reaktor wurde mit 100 Gewichtsteilen der alkalischen Cellulose beschickt. Anschließend wurde ein Stickstoffgasersatz durchgeführt. Nach dem Ersatz wurden 5 Gewichtsteile Propylenoxid in den Reaktor eingetragen und unter Rühren 1 Stunde bei 40°C, 1 Stunde bei 50°C und 1 Stunde bei 70°C unter Liefern von 103 Gewichtsteilen eines Reaktanten umgesetzt.
- Zum anderen wurde ein Kneten mit 2,5 Gewichtsteilen heißem Wasser von 65°C und 0,13 Gewichtsteilen Eisessig (40 Gew.-% gegenüber dem Neutralisationsäquivalent, anfängliche neutralisierte Säure) beschickt und darin wurde 1 Gewichtsteil der sich vorstehend ergebenen alkalischen Cellulose dispergiert. Anschließend wurde die Temperatur zum Lösen eines Teils des Reaktanten auf 30°C eingestellt und 0,20 Gewichtsteile Eisessig (Rest des Neutralisationsäquivalents, vollständige neutralisierte Säure) zum Liefern eines verarbeiteten Faserprodukts, das einen Lösungsteil und einen Absatzteil enthält.
- Das sich daraus ergebende Produkt wurde mit heißem Wasser bei 80°C gewaschen, ablaufen gelassen, getrocknet, mittels einer Walzenprallmühle zerkleinert und mittels eines 100 mesh Siebs unter Liefern eines Pulvers von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 (1-Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm) gesichtet.
- Bezugsbeispiel 2
- Pulver von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-23 mit etwas größerem durchschnittlichem Teilchendurchmesser (Hydroxypropylgruppengehalt: 5,7 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 30,8 μm) wurden auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 erhalten.
- Beispiel 1
- (1) Herstellung von Pulvern mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsbezeichnung) (Teilchendurchmesser: 100 bis 200 μm) beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Luftauslaßtem peratur auf 70°C beziehungsweise 30°C eingeregelt wurden, wurde das Nonpareil durch Sprühen einer zuvor hergestellten Sprühflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet. Anschließend wurde das Trocknen 10 Minuten durchgeführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde durch ein Rundsieb #60 (250 μm) und ein Rundsieb #100 (150 μm) unter Liefern von 2186 g Pulver (150 bis 250 μm) mit einem Kern gesiebt. [Sprühflüssigkeit]
Lansoprazol 927 g Magnesiumcarbonat 309 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 154,5 g (Hydroxypropylgruppengehalt: 8,8 Gew.-%) (durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,57 μm) Hydroxypropylcellulose (Typ SSL) 309 g gereinigtes Wasser 3955 g - (2) Herstellung von filmgrundiertem Pulver mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10] wurde mit 2040 g des vorstehenden Pulvers mit einem Kern beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Luftauslaßtemperatur auf 75°C beziehungsweise 40°C eingeregelt wurden, wurde eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 13 g/min versprüht. Es wurden 2145 g filmgrundiertes Pulver mit einem Kern erhalten. [Grundierungsflüssigkeit]
Hydroxypropylmethylcellulose 264 g (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistoke) gereinigtes Wasser 5016 g - (3) Herstellung eines magensaftresistent beschichteten Pulvers mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10] wurde mit 1710 g des vorstehenden filmgrundierten Pulvers mit einem Kern beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Luftauslaßtemperatur auf 70°C beziehungsweise 40°C eingeregelt wurden, wurde eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 19 g/min versprüht. Anschließend wurde das Trocknen 7 Minuten durchgeführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde durch ein Rundsieb #42 (355 μm) und ein Rundsieb #80 (177 μm) unter Liefern von 2393 g Pulver (177 bis 355 μm) mit einem Kern gesiebt. [Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film]
Eudragit L30D-55 5016,4 g Eudragit NE30D 559,0 g Triethylcitrat 333,7 g Glycerinmonostearat 106,5 g Polysorbat 80 34,8 g rotes Eisenoxid 1,8 g gereinigtes Wasser 2547,1 g - (4) Herstellung von mit Mannit überzogenem, magensaftresistent beschichtetem Pulver mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10] wurde mit 600 g des vorstehenden magensaftresistent beschichteten Pulvers mit einem Kern beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Luftauslaßtemperatur auf 65°C beziehungsweise 32°C eingeregelt wurden, wurde eine zuvor hergestellte Filmbeschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 11 g/min versprüht. Anschließend wurde das Trocknen 7 Minuten durchgeführt. Es wurden 617 g überzogenes, magensaftresistent beschichtetes Pulver mit einem Kern erhalten. [Filmbeschichtungsflüssigkeit]
Mannit 33 g gereinigtes Wasser 297 g - (5) Herstellung von Mannit-granuliertem Pulver
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 800 g Mannit [hergestellt durch Merck Japan Co., Ltd.] beschickt und das Granulieren wurde durchgeführt, während 315 g gereinigtes Wasser versprüht wurden. Das Granulat wurde unter Liefern von 727,3 granuliertem Pulver getrocknet.
- (6) Herstellung eines gemischten Pulvers
- 105 g vorstehendem überzogenem, magensaftresistent beschichtetem Pulver mit einem Kern wurden 97,3 g vorstehendes Mannit-granuliertes Pulver, 15,0 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm), 22,5 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan)], 7,5 g Crospovidon, 1,5 g wasserfreie Citronensäure, 0,45 g Aspartam und 0,75 g Magnesiumstearat zugefügt, die in einem Beutel unter Ergeben eines gemischten Pulvers vermischt wurden.
- (7) Herstellung oral zerfallender Tabletten
- 250 g vorstehendes gemischtes Pulver wurden durch einem Stempel (15R, 11 mm Durchmesser) mittels einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,5 to/cm2 unter Liefern jeweils 500 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 5,9 kg beziehungsweise 30 Sekunden.
- (1) Herstellung eines Granulats mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 900 g Nonpareil 105 (Handelsbezeichnung) (Teilchendurchmesser: 100 bis 200 μm) beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Temperatur der Befüllung auf 65°C beziehungsweise 30°C eingeregelt wurden, wurde das Nonpareil durch Sprühen einer zuvor hergestellten Quellflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min beschichtet. Der Sprühvorgang wurde abgebrochen, als die angegebene Menge von 5661 g Quellflüssigkeit versprüht worden war und das Trocknen wurde in dem Granulator 8 Minuten lang durchgeführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde durch ein Rundsieb #42 (350 μm) und ein Rundsieb #100 (150 μm) unter Liefern von 2074 g Granulat mit einem Kern gesiebt. [Quellflüssigkeit]
Lansoprazol 1080 g Magnesiumcarbonat 360 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%) Hydroxypropylcellulose (Typ 55L) 360 g gereinigtes Wasser 4680 g - (2) Herstellung von filmgrundiertem Granulat mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 2074 g des vorstehenden Granulats mit einem Kern beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Temperatur der Befüllung auf 78°C beziehungsweise 40°C eingeregelt wurden, wurde eine zuvor hergestellte Grundierungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min versprüht. Der Sprühvorgang wurde abgebrochen, als die angegebene Menge von 1980 g Grundierungsflüssigkeit versprüht worden war und das Trocknen wurde in dem Granulator 9 Minuten lang durchgeführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde durch ein Rundsieb #42 (350 μm) und ein Rundsieb #100 (150 μm) unter Liefern von 2555 g filmgrundiertem Granulat mit einem Kern gesiebt. [Grundierungsflüssigkeit]
Hydroxypropylmethylcellulose 252 g (Typ 2910, Viskosität: 3 Centistoke) Titanoxid (TiO2) 108 g sterilisierter Talk (Handelsbezeichnung) 108 g [hergestellt durch Matsumara Sangyo Co. Ltd. (Japan)] niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-32 180 g (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%) Mannit 252 g gereinigtes Wasser 3600 g - (3) Herstellung eines magensaftresistent beschichteten Granulats mit einem Kern
- Ein Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] wurde mit 1320 g des vorstehenden filmgrundierten Granulats mit einem Kern beschickt. Während die Lufteinlaßtemperatur und die Temperatur der Befüllung auf 80°C beziehungsweise etwa 42°C eingeregelt wurden, wurde eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit (A) für einen magensaftresistenten Film der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min versprüht. Es wurde die angegebene Menge von 1638 g Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film versprüht. Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film (A)
Eudragit L30D-55 1219,2 g Eudragit NE30D 134,4 g Polyethylenglykol 6000 40,8 g Glycerinmonostearat 24,0 g Polysorbat 80 7,2 g Eisenoxid 0,24 g Eisenoxid (gelb) 0,24 g Citronensäure wasserfrei 0,48 g gereinigtes Wasser 1693 g - Darauffolgend wurde unter Einregeln der Lufteinlaßtemperatur und der Temperatur der Befüllung auf 76°C beziehungsweise etwa 42°C eine zuvor hergestellte Beschichtungsflüssigkeit (B) für einen magensaftresistenten Film der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min versprüht. Es wurde die angegebene Menge von 6552 g Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film versprüht. Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film (B)
Eudragit L30D-55 4032 g Eudragit NE30D 447,8 g Triethylcitrat 269,3 g Glycerinmonostearat 86,4 g Polysorbat 80 25,9 g Eisenoxid 0,86 g Eisenoxid (gelb) 0,86 g Citronensäure wasserfrei 0,72 g gereinigtes Wasser 2624 g - Darauffolgend wurde unter Einregeln der Lufteinlaßtemperatur und der Temperatur der Befüllung auf 80°C beziehungsweise etwa 42°C eine Beschichtungsflüssigkeit (A) für einen magensaftresistenten Film der vorstehend angeführten Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min versprüht. Es wurde die angegebene Menge von 819 g Beschichtungsflüssigkeit für einen magensaftresistenten Film versprüht.
- (4) Herstellung von magensaftresistent beschichtetem und mit Mannit überzogenem Pulver mit einem Kern
- Auf (3) folgend wurde bei einer auf 85°C und etwa 35°C eingeregelten Lufteinlaßtemperatur beziehungsweise Temperatur der Befüllung eine zuvor hergestellte Filmbeschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung nach dem Tangentialsprühverfahren mit einer Sprührate von 22 g/min unter Verwenden eines Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulators [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), MP-10 (Typ 2)] versprüht. Der Sprühvorgang wurde abgebrochen, als die angegebene Menge von 882 g Filmbeschichtungsflüssigkeit versprüht worden war und das Trocknen wurde in dem Granulator 10 Minuten lang durchgeführt. Das sich daraus ergebende Granulat wurde durch ein Rundsieb #35 (420 μm) und ein Rundsieb #60 (250 μm) unter Liefern von 1964 g magensaftresistent beschichtetem und Mannit-überzogenem Granulat mit einem Kern gesiebt.
- Der durchschnittliche Teilchendurchmesser des erhaltenen Granulats war 333,7 μm. [Filmbeschichtungsflüssigkeit]
Mannit 180 g gereinigtes Wasser 1080 g - (5) Herstellung eines gemischten Pulvers
- 270 g vorstehendem magensaftresistent beschichtetem und Mannit-überzogenem Granulat mit einem Kern wurden 204,0 g Mannit, 3b,0 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%), 30 g kristalline Cellulose [CEOLUS KG-801 (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan)], 15 g Crospovidon, 3 g wasserfreie Citronensäure, 9 g Aspartam, 6 g Magnesiumstearat und 3 g Aroma [STRAWBERRY DURAROME (Handelsbezeichnung), hergestellt durch Nihon Firmenich Co., Ltd.
- (Japan) zugefügt, die in einem Beutel unter Ergeben eines gemischten Pulvers vermischt wurden.
- (6) Herstellung oral zerfallender Tabletten
- 570 g vorstehendes gemischtes Pulver wurden mittels eines Autograph (Handelsbezeichnung; Preßkraftmeßapparatur) mit einem Stempel mit einem abgeschrägten Rand und 13 mm Durchmesser bei einem Tablettierdruck von 1,5 to/cm2 unter Liefern jeweils 570 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 2,6 kg beziehungsweise 20 Sekunden.
- Die Säurebeständigkeit der erhaltenen Tablette war 3,5%.
- Beispiel 3
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 0,6 g Voglibose, 410,4 g Erythrit [hergestellt durch Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)], 120,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm), 30,0 g CEOLUS KG-801 [hergestellt durch Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japan)], 30 g Crospovidon, 6,0 g wasserfreier Citronensäure und 1,2 g Aspartam beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,8 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,0 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 10,7 kg beziehungsweise 26 Sekunden.
- Beispiel 4
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 0,6 g Voglibose, 440,4 g Erythrit [hergestellt durch Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)], 120,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxyprop oxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm), 30,0 g Crospovidon, 6,0 g wasserfreier Citronensäure und 1,2 g Aspartam beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,8 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,0 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 7,1 kg beziehungsweise 20 Sekunden.
- Beispiel 5
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 0,4 g Voglibose, 470,6 g Erythrit [hergestellt durch Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)], 120,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,7 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 30,8 μm), 6,0 g wasserfreier Citronensäure und 1,2 g Aspartam beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,8 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,25 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 4,5 kg beziehungsweise 23 Sekunden.
- Beispiel 6
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 0,4 g Voglibose, 470,6 g Mannit [hergestellt durch Merck Japan Co., Ltd.], 120,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-23 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,7 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 30,8 μm), 6,0 g wasserfreier Citronensäure und 1,2 g Aspartam beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,8 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,25 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 4,3 kg beziehungsweise 27 Sekunden.
- Beispiel 7
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 40,0 g Manidipinhydrochlorid, 460,94 g Erythrit [hergestellt durch Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)], 60,0 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm), 30,0 g Crospovidon, 6,0 g wasserfreier Citronensäure und 1,2 g Aspartam beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers, in dem 0,06 gelbes Eisenoxid gelöst waren, durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,8 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,0 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die Härte und orale Zerfallszeit jeder auf diese Weise erhaltenen Tablette waren 6,0 kg beziehungsweise 21 Sekunden.
- Versuchsbeispiel 1
- Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose LH-30 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 14,6 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,26 μm), LH-31 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 11,0 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 18,18 μm), LH-32 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,57 μm) beziehungsweise LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm) wurden jeweils an 4 Frauen verabreicht und das Auflösungsvermögen und der Geschmack wurden beurteilt.
- Die Ergebnisse werden in [Tabelle 1] dargestellt.
- Wie in [Tabelle 1] dargestellt sind das Auflösungsvermögen und der kalkartige Geschmack verbessert und weiter wurde im Fall der 5,8 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen umfassenden, niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose LH-33 keine Rauhigkeit gefühlt.
- Versuchsbeispiel 2
- Tabletten wurden unter Verwenden von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose LH-30 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 14,6 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,26 μm.), LH-31 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 11,0 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 18,18 μm), LH-32 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 8,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,57 μm) beziehungsweise LH-33 (Hydroxypropoxygruppengehalt: 5,8 Gew.-%, durchschnittlicher Teilchendurchmesser: 17,8 μm) gemäß der folgenden Weise hergestellt.
- Ein Wirbelschichtgranulator [hergestellt durch Powrex Corp. (Japan), LAB-1] wurde mit 398,5 g Erythrit [hergestellt durch Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japan)] und 100 g niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose beschickt und die Granulierung wurde unter Versprühen gereinigten Wassers durchgeführt. Nach dem Trocknen wurden 1,5 g Magnesiumstearat eingearbeitet. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch einen Stempel (abgeschrägter Rand, 10 mm Durchmesser) unter Verwenden einer Tablettiermaschine des Rundlauftyps bei einem Tablettierdruck von 1,0 to/cm2 unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Tabletten tablettiert.
- Die sich daraus ergebenden Tabletten wurden jeweils an 4 Frauen verabreicht und das Auflösungsvermögen und der Geschmack wurden beurteilt.
- Die Ergebnisse werden in [Tabelle 2] dargestellt.
- Wie in [Tabelle 2] dargestellt sind das Auflösungsvermögen und der kalkartige Geschmack verbessert und weiter wurde im Fall der 5,8 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen umfassenden, niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose LH-33 keine Rauhigkeit gefühlt.
- WIRKUNGEN DER ERFINDUNG
- Die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist zur Behandlung und Prophylaxe verschiedener Arten von Krankheiten, insbesondere als oral rasch zerfallende, feste Zubereitung verwendbar, die an Ältere oder Kinder ohne Wasser verabreicht werden kann, da de Zubereitung ein überlegenes Zerfallsvermögen und Auflösungsvermögen aufweist. Sie ist ferner in ihrem Zerfallsvermögen im Magen verbessert.
- Auch weist die rasch zerfallende, feste Zubereitung eine überlegene Langzeitstabilität auf, da die Zubereitung eine geeignete Festigkeit besitzt.
- Weiter ist die rasch zerfallende, feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung im Auflösungsvermögen und kalkartigen Geschmack verbessert und weist keine Rauhigkeit auf.
Claims (17)
- Oral rasch zerfallende, feste Zubereitung, die (i) einen säurelabilen, pharmakologisch aktiven Bestandteil, (ii) einen Zucker und (iii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen umfaßt.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der die orale Zerfallszeit der Zubereitung 5 bis 40 Sekunden ist.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der die Zerfallszeit der Zubereitung in Wasser 5 bis 40 Sekunden ist.
- Zubereitung des Anspruchs 1, die eine Tablette ist.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der der Zucker ein Zuckeralkohol ist.
- Zubereitung des Anspruchs 5, bei der der Zuckeralkohol Mannit oder Erythrit ist.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile der festen Zubereitung vorliegt.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile der festen Zubereitung verwendet wird.
- Zubereitung des Anspruchs 1, bei der der säurelabile, pharmakologisch aktive Bestandteil Lansoprazol ist.
- Zubereitung des Anspruchs 4, die ein Feingranulat umfaßt.
- Zubereitung des Anspruchs 10, bei der der säurelabile, pharmakologisch aktive Bestandteil von dem Feingranulat der festen Zubereitung umfaßt wird.
- Zubereitung des Anspruchs 11, bei der (i) ein Zucker und (ii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen getrennt von dem Feingranulat von der festen Zubereitung umfaßt werden.
- Zubereitung des Anspruchs 12, bei der der Zucker in einer Menge von 5 bis 97 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile des Rests der festen Zubereitung außer dem Feingranulat vorliegt.
- Zubereitung des Anspruchs 12, bei der die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile des Rests der festen Zubereitung außer dem Feingranulat vorliegt.
- Zubereitung gemäß Anspruch 1, die (i) Lansoprazol enthaltendes Feingranulat, wobei das Granulat einen Kern und wenigstens eine den Kern bedeckende Schicht aufweist, (ii) einen Zucker und (iii) eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen umfaßt.
- Verwendung einer niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen zum Herstellen einer oral rasch zerfallenden, festen Zubereitung, die einen säurelabilen, pharmakologisch aktiven Bestandteil und einen Zucker umfaßt.
- Verfahren zum Verbessern des schnellen, oralen Zerfallsvermögens einer festen Zubereitung, die einen säurelabilen, pharmakologisch aktiven Bestandteil und einen Zucker umfaßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß darin eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit 5 Gew.-% oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthalten ist.
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