CA1305492C - Derives, tertiobutyles du benzylidene camphre, leur procede de preparation, leur utilisation en tant qu'agents anti-oxydants et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Derives, tertiobutyles du benzylidene camphre, leur procede de preparation, leur utilisation en tant qu'agents anti-oxydants et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenantInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux dérivés du benzylidène camphre répondant à la formule: <IMG> (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, R1 est un reste alkyle ou alcoxy en C1-C8, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R2 et R3 représente un radical hydroxyle. Les composés de formule (I) sont utiles en tant qu'anti-oxydants, filtres solaires à large bande et médicaments pour le traitement préventif des inflammations et allergies cutanées ainsi que pour la prévention de certains cancers. Outre leurs bonnes propriétés filtrantes et anti-oxydants, les composes selon l'invention présentent un excellent caractère liposoluble ainsi qu'une très bonne stabilité thermlque et photochimique.
Description
~3~}S~C.~Z
La presente invention concerne de nouveaux dérivés tertiobutyles du benzylidène camphre, leur procédé de préparation et leurs utilisations en tant qu'agents anti-oxydants ainsi que dans des compositions cosmétiques à usage quotidien ou anti-solaire et dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement preventif des inflammations et allergies cutanees ou de certaines formes de cancer.
Il est bien connu que la peau est sensible aux radiations solaires qui peuvent provoquer un banal coup de soleil ou erythème mais aussi des brûlures plus ou moins accentuées.
Cependant les radiations solaires ont également d'autres effets nefastes tels qu'une perte d'élasticité de la peau et l'apparition de rides conduisant à un vieillissement premature. On peut même aussi observer parfois des dermatoses. Le cas extrême est la survenance chez certains sujets, de cancers cutanes.
Il est egalement souhaitable d'assurer aux cheveux une bonne protection contre la dégradation photochimique afin d'eviter un changement de nuance, une décoloration ou une dégradation des propriétés mécaniques.
On sait par ailleurs que les constituants entrant dans les preparations cosmétiques ne possèdent pas toujours une stabili-te suffisante à la lumiere et se degradent sous l'ac-tion des radiations lumineuses.
Il est bien connu que la partie la plus dangeureu-se du rayonnement solaire est constituee par les radiations ultraviolettes de longueurs d'onde inferieures à 400 nm. On sait aussi que, de par l'existence de la couche d'ozone de l'atmosphère terrestre qui absorbe une - 1 - ~
l~a~s~2 par-tie du rayonnement solaire, la limite inférieure du rayonnement ultraviolet atteignant la surfac'e' de la terre se situe aux environ de 280 nm.
Par consequent, il parait souhaitable de disposer de composes susceptibles d'absorber les radiations ultraviolettes dans une large bande de longueurs d'onde allant de 280 à 400 nm, c'est-à-dire aussi bien les rayons UV-B de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm jouant un rôle preponderant dans la production de l'erythème solaire, que les rayons ~V-A de longueurs d'onde comprises entre 320 et 400 nm provoquant le brunissement de la peau, mais aussi son vieillissement et favorisant le declenchement de la réaction érythémateuse ou amplifiant cette réaction chez certains sujets ou pouvant même être à l'origine de reactions phototoxiques ou photoallergiques.
Au cours de ses recherches, la Demanderesse vient de découvrir les nouveaux derives du benzylidène camphre ayant la formule suivante:
/ (I) dans laquelle:
R represente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, Pl represente un reste alkyle lineaire ou ramifie en Cl-C8 ou un reste alcoxy lineaire ou ramifie en Cl-C8, ~3~5~2 R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R2 et R3 représente un radical hydroxyle.
Outre leurs bonnes proprietes filtrantes dans la gamme de ]ongueurs d'onde allant de 280 à 380 nm, les composés ci-dessus présentent simultanement, de manière inattendue, d'excellentes proprietes anti-oxydantes vis-à-vis de la peroxydation des lipides polyinsatures et egalement vis-à-vis des substances susceptibles de subir des reactions d'oxydation thermo- ou photoinduites (telle$
que des proteines, des polymères...).
Or, on sait que la peroxydation des lipides implique la formation de radicaux libres intermediaires qui endommagent les membranes cellulaires se composant, entre autres, de phospholipides et sont responsables notamment des phonomènes de vieillissement de la peau (A.L
TAPPEL dans "Federation Proceedings" Vol. 32, No. 8, Août 1973).
Il est extrêmement interessant de disposer de composés presentant à la fois des proprietes filtrantes dans une large bande et des proprietes anti-oxydantes potentialisant l'effet filtre. De tels composes peuvent permettre par exemple de mieux lutter contre le vieillis-sement premature de la peau dû à la peroxydation des lipides cutanes.
Ils peuvent aussi permettre d'assurer une meilleure conservation des compositions cosmetiques comportant une phase grasse en evitant le rancissement des lipides insatures qui y sont contenus et qui peuvent être d'origine animale comme la lanoline, la cetine (blanc de baleine), la cire d'abeille, le perhydrosqualène, l'huile ~3~PS4~Z
de tortue, ou végétale comme l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de mals, l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de karité, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, les huiles de coprah ou de palmiste hydrogénées, des acides gras essentiels comme la vitamine F et certaines huiles essentielles présentes dans les parfums comme l'huile de citron ou de lavande.
La Demanderesse a également découvert de manière extrêmement surprenante que les composés de formule (I) ci-dessus pouvaient être utilisés pour le traitement préventif des inflammations et allergies cutanées et également dans la prévention de certains cancers.
Outre leurs bonnes propriétés filtrantes et anti-oxydantes, les composés selon l'invention présentent un excellent caractère liposoluble ainsi qu'une très bonne stabilité thermique et photochimique.
Ces composés présentent également l'avantage de ne pas être toxiques ou irritants et d'avoir une parfaite innocuité vis-à-vis de la peau.
Ils se répartissent uniformément dans des supports cosmétiques classiques aptes à former un film continu et notamment dans les supports gras et peuvent ainsi être appliqués sur la peau pour constituer un film protecteur efficace.
La présente invention a donc pour objet les nouveaux composés de formule (I) ci-dessus.
Dans cette formule, Rl peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle ou l,1,3,3-tétraméthyl-butyle ou bien un reste méthoxy, éthoxy, propoxy, butox~y, pentyloxy, hexylo~y, heptyloxy ou octyloxy.
~3~'54~2 Parmi les composés preferes de formule generale (I), on peut citer: ~
- le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzylidène-d,1-camphre, - le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzy~dène-d-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-S'-methyl-3-benzylidène-d,l-camphre.
La présente invention a egalement pour objet le procede de préparation des-nouveaux composes de formule (I) ci-dessus.
Le procede selon l'invention consiste essentielle-ment à condenser un aldehyde aromatique de formule:
~C R3 CH/ ~ CH0 (III) Rl dans laquelle R, Rl, R2 et R3 ont les signification precitees, sur le camphre synthetique (d,l-camphre) ou le camphre naturel (d-camphre).
Les aldehydes de formule (III) sont prepares se~on des methodes connues ~34~ 5~
La condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre peut etre effectuée selon lrun des deux procedes suivants:
ler Procede La condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de metal alcalin tel que le méthylate de sodium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le -toluene, a la temperature de reflux du solvant. La condensation peut egalement être effectuée en présence d'une base minerale telle qu'un amidure ou un hydrure de metal alcalin, en présence d'un solvant tel que le diméthoxyéthane, à une température de reflux du solvant.
2ème Procédé
La condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre est effectuée en présence d'un borane de formule (IV) suivante: -\ B - 0 - C - R (IV) dans laquelle R4 représente un reste alkyle en Cl-C6 et R5 represente un reste alkyle en Cl-C4. Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit par L.H. TOPORCER
et al, J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965). Son isolement et sa purification ne sont pas nécessaires pour réaliser la condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre.
La reaction de condensation est effectuée à une temperature de 140-160 C sans solvant.
~3rJs~ 5~Z
L'invention vise également une composition cosmétique comprenant, dans un support cbsmétiquement acceptable contenant au moins une phase grasse, une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (I) ci-dessus.
La composition cosmétique de l'invention peut etre utilisée comme composition protectrice de l'épiderme humain ou des cheveux ou comme composition anti-solaire.
La présente invention a également pour objet un procédé de protection de la peau et des cheveux naturels ou sensibilisés vis-à-vis du rayonnement solaire, consistant a appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité efficace d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus.
On entend par "cheveux sensibilisés" des cheveux ayant subi un traitement de permanente, de coloration ou de décolora-tion.
L'invention a également pour objet une composition cosmétique coloree ou non colorée, stabilisée a la lumière et/ou à l'oxydation, comprenant une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (I) ci-dessus.
Iorsqu'elle est utilisée comme composition destinée à protéger l'épiderme humain contre les rayons ultraviolets, la composition cosmétique selon l'invention peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellemen-t utilisées pour ce type de composition.
Elle peu-t notamment se présenter sous forme de lotions huileuses ou oléoalcooliques, d'émulsions telles qu'une 13~g~Z
crème ou un lait, de gel oléoalcooliques, alcooliques ou hydroalcooliques, de bâtonnets solides ou etre condition-nee en aerosol.
Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques habituellement utilisés dans ce type de composition tels que des épaississants, des adoucissants, des humectants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, des huiles, des cires, de la lanoline, des propulseurs, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosméti-que.
Le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 2~ en poids, par rapport au poids total de la composition cosmétique protectrice de l'épiderme humain.
Comme solvant de solubilisation, on peut utiliser une huile, une cire et de façon générale tout corps gras, un monoalcool ou un polyol inférieur ou leurs mélanges.
Les monoalcools ou polyols plus particulièrement préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol, la glycérine et le sorbitol.
Une forme de réalisation de l'invention est une émulsion sous forme de crème ou de lait protecteurs comprenant en plus du composé de formule (I), des alcools gras, des esters d'acides gras et notamment des triglycé-rides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles ou cires naturelles ou synthétiques et des émulsionnants, en présence d'eau.
~ 3~S ~
Une autre forme de réalisation est constituée par des lotions huileuses à base d'huiles et cires naturelles ou synthétiques, de lanoline, et d'esters d'acides gras, notamment de trigycerides d'acides gras, ou par des lotions oléoalcooliques à base d'un alcool inférieur tel que l'éthanol ou d'un glycol tel que le propyleneglycol et/ou d'un polyol tel que la glycérine et d'huiles, de cires et d'esters d'acides gras tels que les triglycérides d'acides gras.
La composition cosmétique de l'invention peut également etre un gel alcoollque comprenant un ou plusieurs alcools ou polyols inférieurs tels que l'éthanol, le propylèneglycol ou la glycérine et un épaississant tel que la silice. Les gels oléolacooliques contiennent en ou-tre une huile ou une cire naturelle ou synthétique.
Les batonnets solides sont constitués de cires et d'huiles naturelles ou synthétiques, d'alcools gras, d'esters d'acides gras, de lanoline et autres corps gras.
La presente invention vise également les compositions cosmetiques anti-solaires contenant au moins un compose de formule (I) et pouvant contenir d'autres filtres UV-B et/ou UV-A.
Dans ce cas, la quantité de filtre de formule (I) est comprise de préference entre 0,2 et 15% en poids, la quantite totale de filtres présents dans la composition anti-solaire, c'est-à-dire le composé de formule (I) et éventuellement les autres filtres, étant comprise entre 0,5 et 15% en poids par rapport au poids total de la cornposition anti-solaire.
g 13~5~
Dans le cas d'une composition conditionnée en aérosol, on u-tilise les propulseurs classiques tels que les alcanes, les fluoroalcanes et les chlorofluoroalcanes.
Lorsque la composition cosmétique selon l'inven-tion est destinee à protéger des rayons UV les cheveux naturels ou sensibilisés, cette composition peut se présenter sous forme de shampooing, de lotion, gel ou émulsion à rincer, à appliquer avant ou après le shampooing, avant ou après coloration ou décoloration, avant ou après permanente, de lotion ou gel coiffants ou -traitants, de lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, de laque pour cheveux, de composition de permanente, de coloration ou déco~oration des cheveux. Cette composition peut contenir, outre le composé de l'inven-tion, divers adjuvants utilisés dans ce type de composi-tion, tels que des agents--tensio-actifs, des épaissis-sants, des polymeres, des adoucissants, des conservateurs, des stabilisateurs de mousses, des électrolytes, des solvants organiques, des dérivés silicones, des huiles, des cires, des agents anti-gras, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la chevelure ou tout autre ingrédient habituellement utilisé dans le domaine capillaire. Elle contient de preference 0,25 a 2% en poids de composé de formule (I).
La presente invention vise également les composi-tions cosmetiques contenant au moins un composé de formule (I) ci ti-tre d'agent de protection contre les rayons ul-traviolets et agent anti-oxydant, constituees par 39 des compositions capillaires telles que les laques pour cheveux, les lotions de mise en plis eventuellement ~3~154~92 traitantes ou démêlantes, les shampoolngs, les shampooings colorants, les compositions tinctoriales pour~cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les crèmes et huiles de traitement pour l'épiderme, les fonds de teint, les bâtons de rouge à lèvre, les compositions pour les soins de la peau telles que des huiles ou crèmes pour le bain, ainsi que toute autre composition cosmé-tique pouvant présenter du fait de ses constituants, des problèmes de stabilité à la lumière et/ou à lloxydation au cours du stockage.
De telles compositions contiennent de préférence 0,1 à 2% en poids de compose de formule (I).
L'invention vise également un procedé de protection des compositions cosmétiques contre les rayons ultraviolets et l'oxydation, consistant à incorporer à ces compositions une quantité efficace d'au moins un composé
de formule (I).
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en tant qu'agents anti-oxy-dants ainsi que leur utilisation en tant que filtressolaires à large bande absorbant dans la gamme de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm.
L'invention vise également l'application à titre de produits cosmétiques des composés de formule (I).
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la Demanderesse a en outre decouvert au cours de ses recherches, que les composes de formule (I) presentaient une activité
pharmacologique interessante dans le domaine du traitement preventif des inflammations et allergies cutanees et pouvaient être egalement utilises dans la prevention de certains cancers.
13~5~
L'invention a donc pour objet l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant uen quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient actif, dans un support ou un excipient non toxique.
La composition pharmaceutique conforme à
l'invention peut etre administrée par voie orale ou par voie topique.
10Pour la voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirop, de suspensions, de solutions, d'émulsions etc. Pour la voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de solution, de lotion, de gel, spray, suspension, etc.
Cette composition médicamenteuse peut contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants, des antibiotiques, des agents anti-inflammatoires stéroldiens ou non stéroldiens, des caroténoldes, des agents anti-psoriasiques.
Cette composition peut également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conserva-teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de la pression osmotique, des agents émulsionnants, des anesthésiques locaux, des tampons etc.
Elle peut aussi etre conditionnée sous des formes retard ou a libération progressive connues en elles-memes.
13~5~
Le composé de formule (I) conforme à l'invention est présent dans les compositions pharmaceutiques dans des proportions comprises de preference entre 0,01 et 80% en poids, et en particulier entre 0,1 et 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans l'application therapeutique, le traitement est determine par le medecin et peut varier selon l'âge, le poids et la réponse du patient ainsi que la gravité des symptômes.
Lorsque les composes de formule (I) sont administres par voi orale, le dosage est generalement compris entre 0,1 et 50 mg/kg/jour et de preference entre 0,2 et 20 mg/kg/jour. La duree du traitement est varia~le suivant la gravite des symptômes et peut s'etaler entre 1 et 25 semaines, de facon continue ou discontinue.
Les compositions par voie topique contiennent de preference de 0,25% a 4% en poids de compose de formule (I).
Comme support ou excipient de la composition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser tous supports ou excipients conventionnels non toxiques.
Les exemples suivants sont destines a illustrer l'invention sans pour autant presenter un caractere limitatif.
13~54~;~
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1 ~-Préparation du 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthoxy-3-benzylidène-d,l-camphre de formule:
oc~3 OH C~3 3 On dissout 21 g (0,138 mole) de d,l-camphre dans 10 cm3 de diméthoxyethane seche sur tamis moléculaire de 4 A. On ajoute 6,35 g (0,276 mole) d'hydrure de sodium et on chauffe au reflux pendant une heure.
On ajoute goutte a goutte 24 G (0,115 mole) de 3-tert.-butyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde dissous dans 80 cm3 de 1,2-dimethoxyethane. On chauffe au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement, le melange reactionnel est verse dans l'eau. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique ~ 10~. Le precipite forme est filt,e, lave à l'eau et recristallisé dans l'éthanol absolu.
On obtient 12,35 g (31~) de produit attendu possedant les caracteristiques suivantes:
- aspect : cristaux jaunes - point de fusion : 223C
- analyse elementaire : C22H3003 C~ H~ 0 Calcule 77,15 8,83 14,01 13C~5a~2 Trouvé 76,87 8,83 13,88 - Spectre UV (methanol) : -maxl = 297 nm C = 15700 ~ max2 = 365 nm ~ = 10460 - Spectre de RMN H(80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
Preparation du 3'-ter-t.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,l-camphre ~ 3 Ce compose est obtenu selon le mode operatoire decrit à l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-me-thoxybenzaldéhyde est remplacé par le 3-tert.-butyl-2-hydroxy-5-méthylbenzaldéhyde.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- aspec-t : cristaux jaunes - point de fusion : 213&
- analyse elementaire C22H3002 C~ H~ 0~
Calcule 81,18 8,98 9,83 Trouv~ 81,39 9,04 9,92 - Soectre UV (methanol) ~ maxl = 295 nm ~ = 14600 ~ max2 = 335 nm ~ = 8470 13~e;4~Z
- Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + D~ISO d6) :
conforme à la structure attendue~.
E`'EMPLE 3 Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyli-dènecamphre C\c~ -a) lère méthode de synthèse : (derive du camphre naturel) On dissout 50 g (0,32-8 mole) de d-ca~.phre dans 400 cm3 de 1,2-dimethoxy-ethane. On ajoute 17,5 g d'hydrure de sodium (0,73 mole) et on porte au reflux pendant une heure. On ajoute 70 g (0,3 mole) de 3,5-ditert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyde et on chauffe au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilue progressivement par 100 cm d'ethanol, puis par 100 cm3 d'eau. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 10~. Le précipité formé est filtre, lavé à l'eau et seché. Après recristallisation dans l'ether isopropylique puis dans l'ethanol, on obtient 54,5 g (rendement 49~) de produit attendu possedant les caracteristiques suivantes :
- aspect : cristaux blancs - point de fusion : 186C
- analyse elémentaire C25H362 ~3~,54~
C~ H~ 0~
Calculé 81,47 9,84 8,68 Trouvé 81,40 9,87 8,79 - Spectre UV (chloroforme) ~ max : 325 nm ~ = 23000 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 ~ DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
b) 2ème méthode de synthèse : (dérivé du camphre synthétique) A 500 cm3 de solution lM de triethylborane dans l'hexane, on ajoute à 0C, 41 g (0,4 mole) d'acide pivalique. Après 15 nm d'agitation à 0 C, on laisse revenir à temperature ambiante puis on ajoute 28 g (0,19 mole) de d,l-camphre et 44,5 g (0,19 mole) de 3,5-ditert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyde.
L'hexane est distillé et on chauffe à 150-160C
pendant 3 heures. On distille les produits volatils sous pression réduite (1995 Pa.s puis 13 Pa.s).
Le mélange réactionnel est dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éther isopropyli-que, on obtient 50,1 g (rendement 72~) de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- aspect : cristaux blancs - poin-t de fusion : 158C
- analyse élémentaire : C25H3602 C~ H~ 0~
Calculé 81,47 9,84 8,68 Trouvé 81,37 9,84 8,78 !~
- Spec-tre UV (chloroforme) 13~5~caz ~ max = 323 nm ~ = 24200 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) :
conforme a la structure attendue.
~XEMPL~ 4 Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidè-ne-d,l-camphre de formule:
tert.-butyle tert.-butyle Ce compose est obtenu selon le mode opératoire decrit a l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-methoxy-benzaldéhyde est remplace par le 3,5-ditert.-butyl-2-hydroxybenzaldéhyde.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 220C
- Analyse elementaire ; C25H3602 C~ H~ 0~
Calcule 81,47 9,85 8,68 Trouvé 81,29 9,79 8,89 - Spectre UV (dichlorométhane) maxl : 292 nm 1 : 13000 ~ max2 : 330 nm
La presente invention concerne de nouveaux dérivés tertiobutyles du benzylidène camphre, leur procédé de préparation et leurs utilisations en tant qu'agents anti-oxydants ainsi que dans des compositions cosmétiques à usage quotidien ou anti-solaire et dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement preventif des inflammations et allergies cutanees ou de certaines formes de cancer.
Il est bien connu que la peau est sensible aux radiations solaires qui peuvent provoquer un banal coup de soleil ou erythème mais aussi des brûlures plus ou moins accentuées.
Cependant les radiations solaires ont également d'autres effets nefastes tels qu'une perte d'élasticité de la peau et l'apparition de rides conduisant à un vieillissement premature. On peut même aussi observer parfois des dermatoses. Le cas extrême est la survenance chez certains sujets, de cancers cutanes.
Il est egalement souhaitable d'assurer aux cheveux une bonne protection contre la dégradation photochimique afin d'eviter un changement de nuance, une décoloration ou une dégradation des propriétés mécaniques.
On sait par ailleurs que les constituants entrant dans les preparations cosmétiques ne possèdent pas toujours une stabili-te suffisante à la lumiere et se degradent sous l'ac-tion des radiations lumineuses.
Il est bien connu que la partie la plus dangeureu-se du rayonnement solaire est constituee par les radiations ultraviolettes de longueurs d'onde inferieures à 400 nm. On sait aussi que, de par l'existence de la couche d'ozone de l'atmosphère terrestre qui absorbe une - 1 - ~
l~a~s~2 par-tie du rayonnement solaire, la limite inférieure du rayonnement ultraviolet atteignant la surfac'e' de la terre se situe aux environ de 280 nm.
Par consequent, il parait souhaitable de disposer de composes susceptibles d'absorber les radiations ultraviolettes dans une large bande de longueurs d'onde allant de 280 à 400 nm, c'est-à-dire aussi bien les rayons UV-B de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm jouant un rôle preponderant dans la production de l'erythème solaire, que les rayons ~V-A de longueurs d'onde comprises entre 320 et 400 nm provoquant le brunissement de la peau, mais aussi son vieillissement et favorisant le declenchement de la réaction érythémateuse ou amplifiant cette réaction chez certains sujets ou pouvant même être à l'origine de reactions phototoxiques ou photoallergiques.
Au cours de ses recherches, la Demanderesse vient de découvrir les nouveaux derives du benzylidène camphre ayant la formule suivante:
/ (I) dans laquelle:
R represente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, Pl represente un reste alkyle lineaire ou ramifie en Cl-C8 ou un reste alcoxy lineaire ou ramifie en Cl-C8, ~3~5~2 R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R2 et R3 représente un radical hydroxyle.
Outre leurs bonnes proprietes filtrantes dans la gamme de ]ongueurs d'onde allant de 280 à 380 nm, les composés ci-dessus présentent simultanement, de manière inattendue, d'excellentes proprietes anti-oxydantes vis-à-vis de la peroxydation des lipides polyinsatures et egalement vis-à-vis des substances susceptibles de subir des reactions d'oxydation thermo- ou photoinduites (telle$
que des proteines, des polymères...).
Or, on sait que la peroxydation des lipides implique la formation de radicaux libres intermediaires qui endommagent les membranes cellulaires se composant, entre autres, de phospholipides et sont responsables notamment des phonomènes de vieillissement de la peau (A.L
TAPPEL dans "Federation Proceedings" Vol. 32, No. 8, Août 1973).
Il est extrêmement interessant de disposer de composés presentant à la fois des proprietes filtrantes dans une large bande et des proprietes anti-oxydantes potentialisant l'effet filtre. De tels composes peuvent permettre par exemple de mieux lutter contre le vieillis-sement premature de la peau dû à la peroxydation des lipides cutanes.
Ils peuvent aussi permettre d'assurer une meilleure conservation des compositions cosmetiques comportant une phase grasse en evitant le rancissement des lipides insatures qui y sont contenus et qui peuvent être d'origine animale comme la lanoline, la cetine (blanc de baleine), la cire d'abeille, le perhydrosqualène, l'huile ~3~PS4~Z
de tortue, ou végétale comme l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de mals, l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de karité, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, les huiles de coprah ou de palmiste hydrogénées, des acides gras essentiels comme la vitamine F et certaines huiles essentielles présentes dans les parfums comme l'huile de citron ou de lavande.
La Demanderesse a également découvert de manière extrêmement surprenante que les composés de formule (I) ci-dessus pouvaient être utilisés pour le traitement préventif des inflammations et allergies cutanées et également dans la prévention de certains cancers.
Outre leurs bonnes propriétés filtrantes et anti-oxydantes, les composés selon l'invention présentent un excellent caractère liposoluble ainsi qu'une très bonne stabilité thermique et photochimique.
Ces composés présentent également l'avantage de ne pas être toxiques ou irritants et d'avoir une parfaite innocuité vis-à-vis de la peau.
Ils se répartissent uniformément dans des supports cosmétiques classiques aptes à former un film continu et notamment dans les supports gras et peuvent ainsi être appliqués sur la peau pour constituer un film protecteur efficace.
La présente invention a donc pour objet les nouveaux composés de formule (I) ci-dessus.
Dans cette formule, Rl peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle ou l,1,3,3-tétraméthyl-butyle ou bien un reste méthoxy, éthoxy, propoxy, butox~y, pentyloxy, hexylo~y, heptyloxy ou octyloxy.
~3~'54~2 Parmi les composés preferes de formule generale (I), on peut citer: ~
- le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzylidène-d,1-camphre, - le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzy~dène-d-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidène-d,l-camphre, - le 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-S'-methyl-3-benzylidène-d,l-camphre.
La présente invention a egalement pour objet le procede de préparation des-nouveaux composes de formule (I) ci-dessus.
Le procede selon l'invention consiste essentielle-ment à condenser un aldehyde aromatique de formule:
~C R3 CH/ ~ CH0 (III) Rl dans laquelle R, Rl, R2 et R3 ont les signification precitees, sur le camphre synthetique (d,l-camphre) ou le camphre naturel (d-camphre).
Les aldehydes de formule (III) sont prepares se~on des methodes connues ~34~ 5~
La condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre peut etre effectuée selon lrun des deux procedes suivants:
ler Procede La condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de metal alcalin tel que le méthylate de sodium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le -toluene, a la temperature de reflux du solvant. La condensation peut egalement être effectuée en présence d'une base minerale telle qu'un amidure ou un hydrure de metal alcalin, en présence d'un solvant tel que le diméthoxyéthane, à une température de reflux du solvant.
2ème Procédé
La condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre est effectuée en présence d'un borane de formule (IV) suivante: -\ B - 0 - C - R (IV) dans laquelle R4 représente un reste alkyle en Cl-C6 et R5 represente un reste alkyle en Cl-C4. Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit par L.H. TOPORCER
et al, J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965). Son isolement et sa purification ne sont pas nécessaires pour réaliser la condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre.
La reaction de condensation est effectuée à une temperature de 140-160 C sans solvant.
~3rJs~ 5~Z
L'invention vise également une composition cosmétique comprenant, dans un support cbsmétiquement acceptable contenant au moins une phase grasse, une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (I) ci-dessus.
La composition cosmétique de l'invention peut etre utilisée comme composition protectrice de l'épiderme humain ou des cheveux ou comme composition anti-solaire.
La présente invention a également pour objet un procédé de protection de la peau et des cheveux naturels ou sensibilisés vis-à-vis du rayonnement solaire, consistant a appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité efficace d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus.
On entend par "cheveux sensibilisés" des cheveux ayant subi un traitement de permanente, de coloration ou de décolora-tion.
L'invention a également pour objet une composition cosmétique coloree ou non colorée, stabilisée a la lumière et/ou à l'oxydation, comprenant une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (I) ci-dessus.
Iorsqu'elle est utilisée comme composition destinée à protéger l'épiderme humain contre les rayons ultraviolets, la composition cosmétique selon l'invention peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellemen-t utilisées pour ce type de composition.
Elle peu-t notamment se présenter sous forme de lotions huileuses ou oléoalcooliques, d'émulsions telles qu'une 13~g~Z
crème ou un lait, de gel oléoalcooliques, alcooliques ou hydroalcooliques, de bâtonnets solides ou etre condition-nee en aerosol.
Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques habituellement utilisés dans ce type de composition tels que des épaississants, des adoucissants, des humectants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, des huiles, des cires, de la lanoline, des propulseurs, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosméti-que.
Le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 2~ en poids, par rapport au poids total de la composition cosmétique protectrice de l'épiderme humain.
Comme solvant de solubilisation, on peut utiliser une huile, une cire et de façon générale tout corps gras, un monoalcool ou un polyol inférieur ou leurs mélanges.
Les monoalcools ou polyols plus particulièrement préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol, la glycérine et le sorbitol.
Une forme de réalisation de l'invention est une émulsion sous forme de crème ou de lait protecteurs comprenant en plus du composé de formule (I), des alcools gras, des esters d'acides gras et notamment des triglycé-rides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles ou cires naturelles ou synthétiques et des émulsionnants, en présence d'eau.
~ 3~S ~
Une autre forme de réalisation est constituée par des lotions huileuses à base d'huiles et cires naturelles ou synthétiques, de lanoline, et d'esters d'acides gras, notamment de trigycerides d'acides gras, ou par des lotions oléoalcooliques à base d'un alcool inférieur tel que l'éthanol ou d'un glycol tel que le propyleneglycol et/ou d'un polyol tel que la glycérine et d'huiles, de cires et d'esters d'acides gras tels que les triglycérides d'acides gras.
La composition cosmétique de l'invention peut également etre un gel alcoollque comprenant un ou plusieurs alcools ou polyols inférieurs tels que l'éthanol, le propylèneglycol ou la glycérine et un épaississant tel que la silice. Les gels oléolacooliques contiennent en ou-tre une huile ou une cire naturelle ou synthétique.
Les batonnets solides sont constitués de cires et d'huiles naturelles ou synthétiques, d'alcools gras, d'esters d'acides gras, de lanoline et autres corps gras.
La presente invention vise également les compositions cosmetiques anti-solaires contenant au moins un compose de formule (I) et pouvant contenir d'autres filtres UV-B et/ou UV-A.
Dans ce cas, la quantité de filtre de formule (I) est comprise de préference entre 0,2 et 15% en poids, la quantite totale de filtres présents dans la composition anti-solaire, c'est-à-dire le composé de formule (I) et éventuellement les autres filtres, étant comprise entre 0,5 et 15% en poids par rapport au poids total de la cornposition anti-solaire.
g 13~5~
Dans le cas d'une composition conditionnée en aérosol, on u-tilise les propulseurs classiques tels que les alcanes, les fluoroalcanes et les chlorofluoroalcanes.
Lorsque la composition cosmétique selon l'inven-tion est destinee à protéger des rayons UV les cheveux naturels ou sensibilisés, cette composition peut se présenter sous forme de shampooing, de lotion, gel ou émulsion à rincer, à appliquer avant ou après le shampooing, avant ou après coloration ou décoloration, avant ou après permanente, de lotion ou gel coiffants ou -traitants, de lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, de laque pour cheveux, de composition de permanente, de coloration ou déco~oration des cheveux. Cette composition peut contenir, outre le composé de l'inven-tion, divers adjuvants utilisés dans ce type de composi-tion, tels que des agents--tensio-actifs, des épaissis-sants, des polymeres, des adoucissants, des conservateurs, des stabilisateurs de mousses, des électrolytes, des solvants organiques, des dérivés silicones, des huiles, des cires, des agents anti-gras, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la chevelure ou tout autre ingrédient habituellement utilisé dans le domaine capillaire. Elle contient de preference 0,25 a 2% en poids de composé de formule (I).
La presente invention vise également les composi-tions cosmetiques contenant au moins un composé de formule (I) ci ti-tre d'agent de protection contre les rayons ul-traviolets et agent anti-oxydant, constituees par 39 des compositions capillaires telles que les laques pour cheveux, les lotions de mise en plis eventuellement ~3~154~92 traitantes ou démêlantes, les shampoolngs, les shampooings colorants, les compositions tinctoriales pour~cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les crèmes et huiles de traitement pour l'épiderme, les fonds de teint, les bâtons de rouge à lèvre, les compositions pour les soins de la peau telles que des huiles ou crèmes pour le bain, ainsi que toute autre composition cosmé-tique pouvant présenter du fait de ses constituants, des problèmes de stabilité à la lumière et/ou à lloxydation au cours du stockage.
De telles compositions contiennent de préférence 0,1 à 2% en poids de compose de formule (I).
L'invention vise également un procedé de protection des compositions cosmétiques contre les rayons ultraviolets et l'oxydation, consistant à incorporer à ces compositions une quantité efficace d'au moins un composé
de formule (I).
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en tant qu'agents anti-oxy-dants ainsi que leur utilisation en tant que filtressolaires à large bande absorbant dans la gamme de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm.
L'invention vise également l'application à titre de produits cosmétiques des composés de formule (I).
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la Demanderesse a en outre decouvert au cours de ses recherches, que les composes de formule (I) presentaient une activité
pharmacologique interessante dans le domaine du traitement preventif des inflammations et allergies cutanees et pouvaient être egalement utilises dans la prevention de certains cancers.
13~5~
L'invention a donc pour objet l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant uen quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient actif, dans un support ou un excipient non toxique.
La composition pharmaceutique conforme à
l'invention peut etre administrée par voie orale ou par voie topique.
10Pour la voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirop, de suspensions, de solutions, d'émulsions etc. Pour la voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de solution, de lotion, de gel, spray, suspension, etc.
Cette composition médicamenteuse peut contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants, des antibiotiques, des agents anti-inflammatoires stéroldiens ou non stéroldiens, des caroténoldes, des agents anti-psoriasiques.
Cette composition peut également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conserva-teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de la pression osmotique, des agents émulsionnants, des anesthésiques locaux, des tampons etc.
Elle peut aussi etre conditionnée sous des formes retard ou a libération progressive connues en elles-memes.
13~5~
Le composé de formule (I) conforme à l'invention est présent dans les compositions pharmaceutiques dans des proportions comprises de preference entre 0,01 et 80% en poids, et en particulier entre 0,1 et 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans l'application therapeutique, le traitement est determine par le medecin et peut varier selon l'âge, le poids et la réponse du patient ainsi que la gravité des symptômes.
Lorsque les composes de formule (I) sont administres par voi orale, le dosage est generalement compris entre 0,1 et 50 mg/kg/jour et de preference entre 0,2 et 20 mg/kg/jour. La duree du traitement est varia~le suivant la gravite des symptômes et peut s'etaler entre 1 et 25 semaines, de facon continue ou discontinue.
Les compositions par voie topique contiennent de preference de 0,25% a 4% en poids de compose de formule (I).
Comme support ou excipient de la composition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser tous supports ou excipients conventionnels non toxiques.
Les exemples suivants sont destines a illustrer l'invention sans pour autant presenter un caractere limitatif.
13~54~;~
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1 ~-Préparation du 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthoxy-3-benzylidène-d,l-camphre de formule:
oc~3 OH C~3 3 On dissout 21 g (0,138 mole) de d,l-camphre dans 10 cm3 de diméthoxyethane seche sur tamis moléculaire de 4 A. On ajoute 6,35 g (0,276 mole) d'hydrure de sodium et on chauffe au reflux pendant une heure.
On ajoute goutte a goutte 24 G (0,115 mole) de 3-tert.-butyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde dissous dans 80 cm3 de 1,2-dimethoxyethane. On chauffe au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement, le melange reactionnel est verse dans l'eau. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique ~ 10~. Le precipite forme est filt,e, lave à l'eau et recristallisé dans l'éthanol absolu.
On obtient 12,35 g (31~) de produit attendu possedant les caracteristiques suivantes:
- aspect : cristaux jaunes - point de fusion : 223C
- analyse elementaire : C22H3003 C~ H~ 0 Calcule 77,15 8,83 14,01 13C~5a~2 Trouvé 76,87 8,83 13,88 - Spectre UV (methanol) : -maxl = 297 nm C = 15700 ~ max2 = 365 nm ~ = 10460 - Spectre de RMN H(80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
Preparation du 3'-ter-t.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,l-camphre ~ 3 Ce compose est obtenu selon le mode operatoire decrit à l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-me-thoxybenzaldéhyde est remplacé par le 3-tert.-butyl-2-hydroxy-5-méthylbenzaldéhyde.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- aspec-t : cristaux jaunes - point de fusion : 213&
- analyse elementaire C22H3002 C~ H~ 0~
Calcule 81,18 8,98 9,83 Trouv~ 81,39 9,04 9,92 - Soectre UV (methanol) ~ maxl = 295 nm ~ = 14600 ~ max2 = 335 nm ~ = 8470 13~e;4~Z
- Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + D~ISO d6) :
conforme à la structure attendue~.
E`'EMPLE 3 Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyli-dènecamphre C\c~ -a) lère méthode de synthèse : (derive du camphre naturel) On dissout 50 g (0,32-8 mole) de d-ca~.phre dans 400 cm3 de 1,2-dimethoxy-ethane. On ajoute 17,5 g d'hydrure de sodium (0,73 mole) et on porte au reflux pendant une heure. On ajoute 70 g (0,3 mole) de 3,5-ditert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyde et on chauffe au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilue progressivement par 100 cm d'ethanol, puis par 100 cm3 d'eau. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 10~. Le précipité formé est filtre, lavé à l'eau et seché. Après recristallisation dans l'ether isopropylique puis dans l'ethanol, on obtient 54,5 g (rendement 49~) de produit attendu possedant les caracteristiques suivantes :
- aspect : cristaux blancs - point de fusion : 186C
- analyse elémentaire C25H362 ~3~,54~
C~ H~ 0~
Calculé 81,47 9,84 8,68 Trouvé 81,40 9,87 8,79 - Spectre UV (chloroforme) ~ max : 325 nm ~ = 23000 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 ~ DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
b) 2ème méthode de synthèse : (dérivé du camphre synthétique) A 500 cm3 de solution lM de triethylborane dans l'hexane, on ajoute à 0C, 41 g (0,4 mole) d'acide pivalique. Après 15 nm d'agitation à 0 C, on laisse revenir à temperature ambiante puis on ajoute 28 g (0,19 mole) de d,l-camphre et 44,5 g (0,19 mole) de 3,5-ditert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyde.
L'hexane est distillé et on chauffe à 150-160C
pendant 3 heures. On distille les produits volatils sous pression réduite (1995 Pa.s puis 13 Pa.s).
Le mélange réactionnel est dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éther isopropyli-que, on obtient 50,1 g (rendement 72~) de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- aspect : cristaux blancs - poin-t de fusion : 158C
- analyse élémentaire : C25H3602 C~ H~ 0~
Calculé 81,47 9,84 8,68 Trouvé 81,37 9,84 8,78 !~
- Spec-tre UV (chloroforme) 13~5~caz ~ max = 323 nm ~ = 24200 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) :
conforme a la structure attendue.
~XEMPL~ 4 Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidè-ne-d,l-camphre de formule:
tert.-butyle tert.-butyle Ce compose est obtenu selon le mode opératoire decrit a l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-methoxy-benzaldéhyde est remplace par le 3,5-ditert.-butyl-2-hydroxybenzaldéhyde.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 220C
- Analyse elementaire ; C25H3602 C~ H~ 0~
Calcule 81,47 9,85 8,68 Trouvé 81,29 9,79 8,89 - Spectre UV (dichlorométhane) maxl : 292 nm 1 : 13000 ~ max2 : 330 nm
2 : 7500 13~5~
- Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) conforme à la structure attendue.
Préparation du 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,l-camphre de formule:
] ~ tert.-octyle O OH
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-mé~hoxy-benzaldéhyde est remplacé par le
- Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 + DMSO d6) conforme à la structure attendue.
Préparation du 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,l-camphre de formule:
] ~ tert.-octyle O OH
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 dans lequel le 3-tert.-butyl-2-hy-droxy-5-mé~hoxy-benzaldéhyde est remplacé par le
3-tert.-octyl-2-hydroxy-5-méthyle-benzaldéhyde.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 176C
- Analyse elémentaire : C26H3802 C~ H~ 0~
Calculé 81,62 10,01 8,36 Trouvé 81,84 9,95 8,51 - Spectre ~V (dichloromethane) maxl : 293 nm ~1 : 12000 ~max2 : 335 nm ~2 : 6~60 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 ~ DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
~3(}54~
EXEMPLES D'APPLICATION
Exemple 1 - Huile an-ti-solaire -On melange les ingrédients suivants en chauffant eventuellement à 40-45C pour homogénéiser:
- Compose de l'exemple 3 . 0,6 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 30,0 g - Huile de Tournesol 20,0 g - Parfum 1,0 g 10- Dimethyl polysiloxane cyclique vendu sous la marque de commerce VOLATILE SILICONE 7207 par ~NION CARBIDE qsp 100 g On peut remplacer le compose de l'exemple 3 par celui de l'exemple 4.
Exemple 2 - Gel protecteur de la peau On prepare le gel suivant:
- Compose de l'exemple 3 0,12 g - Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel vendu sous la marque de commerce CARBOPOL 934 par la Societe GOODRICH 0,8 g - Glycerine 12,0 g - Ethanol 15,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,2 g - Triethanolamine qs pH 5,3 - Eau demineralisee qsp 100 g On dissout le filtre dans le melange ethanol-gly-cerine; on ajoute l'eau, les conservateur et parfum. Dans cette phase aqueuse, on disperse le Carbopol de faSon homogène et on ajoute le pH a 5,3 par la triéthanolamine.
~3(I549z Exemple 3 - Stick anti-solaire On prépare le bâtonnet solide suivant - Composé de l'exemple 3 1,0 g - Ozokérite vendu sous la marque de commerce SP 1020 par STRAHL
& PITSCH 20,0 g - Cire d'abeilles 7,0 g - Alcool oléique 12,0 g - Lanoline hydrogénée vendue sous la marque de commerce HYDROLAN H par ONYX
CHEMICAL 8,0 g - Huile de lanoline vendue sous la marque de comrnerce ARGONOL 60 par WESTBROOK LANOLIN 8,0 g - Cire de carnauba 1,0 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 17,0 g - Octaméthylcyclotétrasiloxane vendu sous la marque de commerce ABIL K4 par GOLDSCHMIDT 3,0 g - Huile de vaseline qsp 100 g On fond les différents composés vers 70-75 C de façon à obtenir une phase liquide dans laquelle on dissout le fil-tre. On coule cette solution dans des moules et on laisse refroidir.
Exemple 4 - Lait anti-solaire - Cornposé de l'exemple 3 0,25 g - Benzylidene camphre 2,0 g - Melange d'esters d'acides gras, d'esters polyglyceroles et de tensio-actifs ~3~;4~2 silicones vendu sous la marque de commerce ABIL WS08 par GOLDSCHMIDT ~ 5,0 g - Vaseline blanche 2,0 g - Cire d'abeilles 2,5 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 19,0 g - Glyce~rine 5,0 g - Chlorure de sodium 2,0 g - Parfum 0,4 g - Conservateur 0,2 g - Eau déminéralisee qsp 100 g Il s'agit d'une émulsion eau-dans-l'huile. On dissout les filtres dans les corps gras et l'émulsionnant et on chauffe à 70-30C; on chauffe à la même température la phase aqueuse constituée- par l'eau, le chlorure de sodium et la glycerine; on ajoute sous vive agitation la phase aqueuse à la phase grasse, puis on laisse refroidir sous agitation modérée et vers 40C, on ajoute parfum et conservateur.
Exemple 5 - Lait anti-solaire - Compose de l'exemple 3 1,5 g - p-méthoxycinnamate de 2-éthylhexyle vendu sous la marque de commerce PARSOL
~ICX par GIVAUDAN 3,5 g - 2-hydroxy-4-methoxybenzophénone (UVINUL M40; marque de commerce) 1,0 g - Alcool cétylique 1,0 g - Ælcool oléoce~ylique a 30 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la marque de commerce MERGITAL OC 30 par HENKEL 5,0 g 13~54~2 - Alcool stéarylique 4,0 g - Huile de synthèse de formule: ~
15 3lcoocH2-clH-cH2ocH2-cH-c4H9 2,0 g - Melange 90/10 de 2-ethyl-hexanoate de cetostearyle et de myristate d'isopropyle (CERAMOLL (Creations Aromatiques); marque de commerce) 2,0 g - Huile de vaseline 8,0 g - Propylene glycol 4,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,4 g - Eau déminéralisée qsp 100 g Il s'agit d'une émulsion huile-dans-l'eau. On dissout les filtres dans les corps gras vers 70-80C; on chauffe à la même temperatuEe la phase aqueuse constituée par l'eau, le propylène glycol et l'émulsionnant et on ajoute sous vive agitation la phase grasse à la phase aqueuse puis on laisse refroidir sous agitation modérée et on ajoute conservateur et parfum vers 40C.
Exemple 6 - Crème anti-solaire On prépare de la même façon que dans l'exemple 5 la crème suivante constituant une émulsion huile-dans-l'eau dont la phase aqueuse est constituée d'eau, de sorbitol, de lactate de sodium et de l'émulsionnant et dans laquelle on dissout le méthylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)mé-thyl] phényl triméthylammonium:
- Compose de l'exemple 3 0,5 g - Methylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)-methyl] phenyl trimethylammonium 4,0 ~ g - Lactate de sorlium à 60~ 1,0 g 13(~'S9~Z
~ Mélange d'alcool cétylstearylique et d'alcool cetylstearylique oxyethylene à
33 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous la marque de commerce SINNOWAX AO par HENKEL 7,5 g - Alcool cetylique 1,0 g - Alcool myristique vendu sous la marque de commerce SIPOL C14 par KENKEL 0,6 g - Sorbitol à 70?~ 3,0 g - Palmitate d'isopropyle 10,0 g - Huile de vaseline 7,0 g - Conservateur 0,2 g - parfum 0,6 g - ~au demineralisee qsp 100 g Exemple 7 - Huile anti-solaire On melange les ingredients suivants en chauffant eventuellement à 40-45C pour homogéneiser:
- Compose de l'exemple 2 0,2 g - p-methyl-benzylidène camphre 2 g - parfum qs - ~yristate d'isopropyle qsp 100 g On peut remplacer le compose de l'exemple 2 par celui de l'exemple 5.
Dans les exemples 8 et 9 ci-après, les composes de l'invention sont utilises comme anti-oxydants pour eviter le rancissement des compositions.
Exemple 8 - Crème de soin On prepare de la même façon que dans l'exemple 4 la crème suivante constituant une emulsion eau-dans-l'huile dont la phase aqueuse comprend l'eau, l'acide ascorbique, l'EDTA, le glutathion et l'acide citrique:
- Lanolate de magnesium 14,4 g 13~54~2 - Alcool de lanoline 3,6 g - Huile de tournesol -40,0 g - Myristate d'isopropyle 8,0 g - Ozokérite 4,0 g - Vitamine F 2,0 g - Acide ascorbique 0,5 g - Lécithine de soja 5 g - Composé de l'exemple 3 0,25 g - Palmitate d'ascorbyle 1,0 g - Glu.athion 0,1 g - N-acétyl-cystéine 0,05 g - Acide citrique 0,05 g - Acide éthylenediamine tétracétique (EDTA) 0,15 g - Parfum 0,8 g - Parahydroxybenzoate de méthyle0,3 g - Eau - qsp 100 g Exemple 9 - Huile pour le visage et le corps On mélange les ingrédients suivants en chauffant éventuellement a 40-45C pour homogénéiser:
- Huile de karité 2,0 g - Huile de tournesol 31,8 g - Vitamine F 2,0 g - Huile de soja 32,0 g - Composé de l'exemple 1 0,1 g - Acide citrique 0,05 g - Palmitate d'ascorbyle 1,0 g - N-acétyl cystéine 0,1 g - Acide éthylenediamine ~étracétique (EDTA) 0,15 g - Lécithine de soja 0,1 g - Huile d'arachide qsp 100 ! g ~3~ 32 Compositions pharmaceutiques utilisees par voie topique:
Exemple 10 - Onguent apaisant (A appliquer su une peau irritee pour calmer) - Composé de l'exemple 3 2,00 g - Huile de vaseline fluide9,10 g - Silice vendue par la société DEGUSSA sous la marque de commerce AEROSIL 200 9,20 g - Myristate d'isopropyle qsp100 g Exemple 11 - Crème (huile-dans-l'eau) anti-inflammatoire 10 - Composé de l'exemple 4 3,00 g - Dodecyl sulfate de sodium0,80 g - Glycerol 2,00 g - Alcool stéarylique 20,00 g - Triglycerides d'acides caprique/caprylique vendus sous la marque de commerce MIGLYOL ~12 par la Societé DYNAMIT NOBEL20,00 g - Conservateurs qs - Eau demineralisee qsp 100 g Exemple 12 - Gel apaisant 20 - Compose de l'exemple 5 1,00 g - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la marque de commerce KLUCEL HF par la Societe HERCULES 2,00 g - Ethanol 70,00 g - Eau qsp 100 g
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 176C
- Analyse elémentaire : C26H3802 C~ H~ 0~
Calculé 81,62 10,01 8,36 Trouvé 81,84 9,95 8,51 - Spectre ~V (dichloromethane) maxl : 293 nm ~1 : 12000 ~max2 : 335 nm ~2 : 6~60 - Spectre RMN H (80 MHz) (CDC13 ~ DMSO d6) :
conforme à la structure attendue.
~3(}54~
EXEMPLES D'APPLICATION
Exemple 1 - Huile an-ti-solaire -On melange les ingrédients suivants en chauffant eventuellement à 40-45C pour homogénéiser:
- Compose de l'exemple 3 . 0,6 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 30,0 g - Huile de Tournesol 20,0 g - Parfum 1,0 g 10- Dimethyl polysiloxane cyclique vendu sous la marque de commerce VOLATILE SILICONE 7207 par ~NION CARBIDE qsp 100 g On peut remplacer le compose de l'exemple 3 par celui de l'exemple 4.
Exemple 2 - Gel protecteur de la peau On prepare le gel suivant:
- Compose de l'exemple 3 0,12 g - Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel vendu sous la marque de commerce CARBOPOL 934 par la Societe GOODRICH 0,8 g - Glycerine 12,0 g - Ethanol 15,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,2 g - Triethanolamine qs pH 5,3 - Eau demineralisee qsp 100 g On dissout le filtre dans le melange ethanol-gly-cerine; on ajoute l'eau, les conservateur et parfum. Dans cette phase aqueuse, on disperse le Carbopol de faSon homogène et on ajoute le pH a 5,3 par la triéthanolamine.
~3(I549z Exemple 3 - Stick anti-solaire On prépare le bâtonnet solide suivant - Composé de l'exemple 3 1,0 g - Ozokérite vendu sous la marque de commerce SP 1020 par STRAHL
& PITSCH 20,0 g - Cire d'abeilles 7,0 g - Alcool oléique 12,0 g - Lanoline hydrogénée vendue sous la marque de commerce HYDROLAN H par ONYX
CHEMICAL 8,0 g - Huile de lanoline vendue sous la marque de comrnerce ARGONOL 60 par WESTBROOK LANOLIN 8,0 g - Cire de carnauba 1,0 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 17,0 g - Octaméthylcyclotétrasiloxane vendu sous la marque de commerce ABIL K4 par GOLDSCHMIDT 3,0 g - Huile de vaseline qsp 100 g On fond les différents composés vers 70-75 C de façon à obtenir une phase liquide dans laquelle on dissout le fil-tre. On coule cette solution dans des moules et on laisse refroidir.
Exemple 4 - Lait anti-solaire - Cornposé de l'exemple 3 0,25 g - Benzylidene camphre 2,0 g - Melange d'esters d'acides gras, d'esters polyglyceroles et de tensio-actifs ~3~;4~2 silicones vendu sous la marque de commerce ABIL WS08 par GOLDSCHMIDT ~ 5,0 g - Vaseline blanche 2,0 g - Cire d'abeilles 2,5 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque de commerce FINSOLV TN par FINETEX 19,0 g - Glyce~rine 5,0 g - Chlorure de sodium 2,0 g - Parfum 0,4 g - Conservateur 0,2 g - Eau déminéralisee qsp 100 g Il s'agit d'une émulsion eau-dans-l'huile. On dissout les filtres dans les corps gras et l'émulsionnant et on chauffe à 70-30C; on chauffe à la même température la phase aqueuse constituée- par l'eau, le chlorure de sodium et la glycerine; on ajoute sous vive agitation la phase aqueuse à la phase grasse, puis on laisse refroidir sous agitation modérée et vers 40C, on ajoute parfum et conservateur.
Exemple 5 - Lait anti-solaire - Compose de l'exemple 3 1,5 g - p-méthoxycinnamate de 2-éthylhexyle vendu sous la marque de commerce PARSOL
~ICX par GIVAUDAN 3,5 g - 2-hydroxy-4-methoxybenzophénone (UVINUL M40; marque de commerce) 1,0 g - Alcool cétylique 1,0 g - Ælcool oléoce~ylique a 30 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la marque de commerce MERGITAL OC 30 par HENKEL 5,0 g 13~54~2 - Alcool stéarylique 4,0 g - Huile de synthèse de formule: ~
15 3lcoocH2-clH-cH2ocH2-cH-c4H9 2,0 g - Melange 90/10 de 2-ethyl-hexanoate de cetostearyle et de myristate d'isopropyle (CERAMOLL (Creations Aromatiques); marque de commerce) 2,0 g - Huile de vaseline 8,0 g - Propylene glycol 4,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,4 g - Eau déminéralisée qsp 100 g Il s'agit d'une émulsion huile-dans-l'eau. On dissout les filtres dans les corps gras vers 70-80C; on chauffe à la même temperatuEe la phase aqueuse constituée par l'eau, le propylène glycol et l'émulsionnant et on ajoute sous vive agitation la phase grasse à la phase aqueuse puis on laisse refroidir sous agitation modérée et on ajoute conservateur et parfum vers 40C.
Exemple 6 - Crème anti-solaire On prépare de la même façon que dans l'exemple 5 la crème suivante constituant une émulsion huile-dans-l'eau dont la phase aqueuse est constituée d'eau, de sorbitol, de lactate de sodium et de l'émulsionnant et dans laquelle on dissout le méthylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)mé-thyl] phényl triméthylammonium:
- Compose de l'exemple 3 0,5 g - Methylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)-methyl] phenyl trimethylammonium 4,0 ~ g - Lactate de sorlium à 60~ 1,0 g 13(~'S9~Z
~ Mélange d'alcool cétylstearylique et d'alcool cetylstearylique oxyethylene à
33 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous la marque de commerce SINNOWAX AO par HENKEL 7,5 g - Alcool cetylique 1,0 g - Alcool myristique vendu sous la marque de commerce SIPOL C14 par KENKEL 0,6 g - Sorbitol à 70?~ 3,0 g - Palmitate d'isopropyle 10,0 g - Huile de vaseline 7,0 g - Conservateur 0,2 g - parfum 0,6 g - ~au demineralisee qsp 100 g Exemple 7 - Huile anti-solaire On melange les ingredients suivants en chauffant eventuellement à 40-45C pour homogéneiser:
- Compose de l'exemple 2 0,2 g - p-methyl-benzylidène camphre 2 g - parfum qs - ~yristate d'isopropyle qsp 100 g On peut remplacer le compose de l'exemple 2 par celui de l'exemple 5.
Dans les exemples 8 et 9 ci-après, les composes de l'invention sont utilises comme anti-oxydants pour eviter le rancissement des compositions.
Exemple 8 - Crème de soin On prepare de la même façon que dans l'exemple 4 la crème suivante constituant une emulsion eau-dans-l'huile dont la phase aqueuse comprend l'eau, l'acide ascorbique, l'EDTA, le glutathion et l'acide citrique:
- Lanolate de magnesium 14,4 g 13~54~2 - Alcool de lanoline 3,6 g - Huile de tournesol -40,0 g - Myristate d'isopropyle 8,0 g - Ozokérite 4,0 g - Vitamine F 2,0 g - Acide ascorbique 0,5 g - Lécithine de soja 5 g - Composé de l'exemple 3 0,25 g - Palmitate d'ascorbyle 1,0 g - Glu.athion 0,1 g - N-acétyl-cystéine 0,05 g - Acide citrique 0,05 g - Acide éthylenediamine tétracétique (EDTA) 0,15 g - Parfum 0,8 g - Parahydroxybenzoate de méthyle0,3 g - Eau - qsp 100 g Exemple 9 - Huile pour le visage et le corps On mélange les ingrédients suivants en chauffant éventuellement a 40-45C pour homogénéiser:
- Huile de karité 2,0 g - Huile de tournesol 31,8 g - Vitamine F 2,0 g - Huile de soja 32,0 g - Composé de l'exemple 1 0,1 g - Acide citrique 0,05 g - Palmitate d'ascorbyle 1,0 g - N-acétyl cystéine 0,1 g - Acide éthylenediamine ~étracétique (EDTA) 0,15 g - Lécithine de soja 0,1 g - Huile d'arachide qsp 100 ! g ~3~ 32 Compositions pharmaceutiques utilisees par voie topique:
Exemple 10 - Onguent apaisant (A appliquer su une peau irritee pour calmer) - Composé de l'exemple 3 2,00 g - Huile de vaseline fluide9,10 g - Silice vendue par la société DEGUSSA sous la marque de commerce AEROSIL 200 9,20 g - Myristate d'isopropyle qsp100 g Exemple 11 - Crème (huile-dans-l'eau) anti-inflammatoire 10 - Composé de l'exemple 4 3,00 g - Dodecyl sulfate de sodium0,80 g - Glycerol 2,00 g - Alcool stéarylique 20,00 g - Triglycerides d'acides caprique/caprylique vendus sous la marque de commerce MIGLYOL ~12 par la Societé DYNAMIT NOBEL20,00 g - Conservateurs qs - Eau demineralisee qsp 100 g Exemple 12 - Gel apaisant 20 - Compose de l'exemple 5 1,00 g - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la marque de commerce KLUCEL HF par la Societe HERCULES 2,00 g - Ethanol 70,00 g - Eau qsp 100 g
Claims (42)
1. Procédé de préparation des dérivés de benzylidène camphre répondant à la formule:
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, R1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié
en C1-C8 ou un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R2 et R3 représente un radical hydroxyle, caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser un aldéhyde aromatique de formule:
(III) dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont les significations précitées sur le camphre synthétique (d,1-camphre)ou le camphre naturel (d camphre).
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, R1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié
en C1-C8 ou un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des radicaux R2 et R3 représente un radical hydroxyle, caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser un aldéhyde aromatique de formule:
(III) dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont les significations précitées sur le camphre synthétique (d,1-camphre)ou le camphre naturel (d camphre).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant, à la température de reflux du solvant.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'alcoolate de métal alcalin est le méthylate de sodium.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'alcoolate de métal alcalin est le tert.-butylate de potassium.
5. Procédé selon les revendications 2, 3 ou 4, caractérisé par le fait que le solvant est le toluène.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre est effectuée en présence d'une base minérale et d'un solvant, à la température de reflux du solvant.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la base minérale est un amidure ou un hydrure de métal alcalin.
8. Procédé selon les revendications 6 ou 7, caractérisé par le fait que le solvant est le diméthoxy-éthane.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation de l'aldéhyde de formule (III) sur le camphre est effectuée en présence d'un borane de formule:
(IV) dans laquelle R4 représente un reste alkyle en C1-C6 et R5 représente un reste alkyle en C1-C4, à une température de 140-160°C sans solvant.
(IV) dans laquelle R4 représente un reste alkyle en C1-C6 et R5 représente un reste alkyle en C1-C4, à une température de 140-160°C sans solvant.
10. Les dérivés de benzylidène camphre répondant à la formule:
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, R1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié
en C1-C8 ou un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des symboles R2 et R3 représente un radical hydroxyle.
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un reste tert.-butyle, R1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié
en C1-C8 ou un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, sous réserve que l'un au moins des symboles R2 et R3 représente un radical hydroxyle.
11. Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait que R1 désigne un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle ou 1,1,3,3-tétraméthylbutyle ou bien un reste méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy ou octyloxy.
12. Le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthoxy-3-benzyli-dène-d,1-camphre.
13. Le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzyli-dène-d,1-camphre.
14. Le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d-camphre.
15. Le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre.
16. Le 3',5'-ditert-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre.
17. Le 3'-tert.-octyl-2'hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidè-ne-d,1-camphre.
18. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 10, dans un support cosmétiquement acceptable contenant au moins une phase grasse.
19. Composition cosmétique selon la revendication 18, caractérisée par le fait qu'elle comprend à titre de composé de formule (I) au moins l'un des composés choisis dans le groupe constitué par le 3'-tert.-butyl-2'-hy-droxy-5'-méthoxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3'-5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre et le 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzy-lidène-d,1-camphre.
20. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion huileuse ou oléoalcoolique, émulsion, gel oléoalcoolique, alcoolique ou hydroalcoolique, bâtonnet solide ou aérosol.
21. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant cosmétique choisi dans le groupe constitué par les épaississants, les adoucissants, humectants, les tensio-actifs, les conservateurs, les anti-mousses, les parfums, les huiles, les cires, la lanoline, les monoalcools et polyols inférieurs, les propulseurs, les colorants et les pigments.
22. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition protectrice de l'épiderme humain et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,1 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
23. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de composition anti-solaire et que le compose de formule (I) est présent dans une proportion de 0,2 à 15%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
en poids, par rapport au poids total de la composition.
24. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de composition anti-solaire et qu'elle contient en outre au moins un agent filtrant les rayons UV-B et/ou UV-A, la quantité totale de filtres présents étant comprise entre 0,5 et 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.
25. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, destinée à être appliquée sur les cheveux, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de shampooing, lotion, gel ou émulsion à rincer, lotion ou gel coiffants ou traitants, lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, laque pour cheveux, composition de permanente, de décoloration ou de coloration, et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,25 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
26. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, se présentant sous forme d'une composition cosmétique colorée ou non, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition capillaire, un produit de maquillage ou une composition pour les soins ou le traitement de la peau, et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,1 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
27. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) constitue un agent anti-oxydant.
28. Composition cosmétique selon les revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) constitue un filtre solaire à large bande absorbant dans la gamme de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm.
29. Procédé de protection de la peau et des cheveux naturels ou sensibilisés contre le rayonnement ultravio-let, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité efficace d'une composition cosmétique telle que. définie dans les revendications 18 ou 19.
30. Procédé de protection d'une composition cosmétique contre les rayons ultra-violets et l'oxydation, caracté-risé par le fait qu'il consiste à incorporer à cette composition une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 10.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthoxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3',5'-ditert-butyl-2'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre et le 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,1-camphre.
32. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 10, dans un support ou excipient non toxique.
33. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,01 et 80%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
en poids, par rapport au poids total de la composition.
34. Composition pharmaceutique selon la revendication 33, caractérisée par le fait que la proportion de composé
de formule (I) est comprise entre 0,1 et 20% en poids.
de formule (I) est comprise entre 0,1 et 20% en poids.
35. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, destinée à être administrée par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de crème, onguent, pommade, solution, gel, lotion, spray ou suspension.
36. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, destinée à être administrée par voie orale, caractéri-sée par le fait qu'elle se présente sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou d'émulsions.
37. Composition pharmaceutique selon les revendica-tions 32, 35 ou 36, caractérisée par le fait qu'elle comprend à titre de composé de formule (I) au moins l'un des composés choisis dans le groupe constitué par le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthoxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzyli-dène-d,1-camphre, le 3'-5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-ben-zylidène-d-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-d,1-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-2'-hy-droxy-3-benzylidène-d,1-camphre et le 3'-tert.-octyl-2'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-d,1-camphre.
38. Composition pharmaceutique selon la revendication 35, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,25 et 4%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
en poids, par rapport au poids total de la composition.
39. Composition pharmaceutique selon la revendication 36, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est administré à des doses comprises entre 0,1 et 50 mg/kg/jour.
40. Composition pharmaceutique selon la revendication 39, caractérisée par le fait que le dosage est compris entre 0,2 et 20 mg/kg/jour.
41. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement préventif des inflammations et allergies cutanées.
42. Composition pharmaceutique selon la revendication 32, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement préventif de certains cancers.
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