CN100519525C - 芳香砜类及其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物：其中A、B分别表示-(CH2)m-及-(CH2)n-；R1表示氢或C1-6烷基；R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pOC3-6环烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环；R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；R4表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6环烷基；R5、R6独立地表示氢、C1-6烷基或与其相连的氮原子或其它原子形成氮杂环烷基环或氧代氮杂环烷基环；Z表示-(CH2)rX-，其中-(CH2)r-基团与R3相连，或表示-X(CH2)r-，其中X与R3相连，其中任何一个-CH2-基团可任选被一或多个C1-6烷基取代；X表示氧、-NR7或-CH2-，其中-CH2-基团可任选被一或多个C1-6烷基取代；R7表示氢或C1-6烷基；m和n独立地表示选自1和2的整数；p独立地表示选自0、1、2及3的整数；q独立地表示选自1、2及3的整数；r独立地表示选自0、1及2的整数；或其可药用盐或溶剂合物。该类化合物可用于治疗，特别是用作抗精神病药物。

Description

芳香砜类及其医疗用途
本发明涉及新型化合物、包括该类化合物的药物组合物及其治疗应用，特别是用作抗精神病药物。
国际专利申请WO 01/62737公开了为神经肽Y亚型5受体的配体的氨基吡唑衍生物，据悉可用于治疗与该受体相关的不适或疾病，尤其包括肥胖、焦虑、抑郁、疼痛及精神分裂症。
国际专利申请WO 01/85695公开了用作生长激素促分泌剂的四氢异喹啉类似物。据悉这些类似物也用于治疗不适或疾病，尤其包括肥胖、精神分裂症、抑郁及阿耳茨海默(氏)病。
现今，我们发现了一组苯磺酰基化合物，其可特别用作抗精神病药物。
本发明提供了通式(I)的化合物：
Figure C03817585D00061
其中
A和B分别表示-(CH2)m-及-(CH2)n-；
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pOC3-6环烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环；
R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
R4表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6环烷基；
R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基或与其相连的氮原子或其它原子形成氮杂环烷基环或氧代氮杂环烷基环；
Z表示-(CH2)rX-，其中-(CH2)r基团与R3相连，或表示-X(CH2)r，其中X与R3相连，其中任何一个-CH2-基团可任选被一或多个C1-6烷基取代；
X表示氧、-NR7或-CH2-，其中-CH2-基团可任选被一或多个C1-6烷基取代；
R7独立地表示氢或C1-6烷基；
m和n独立地表示选自1和2的整数；
p独立地表示选自0、1、2及3的整数；
q独立地表示选自1、2及3的整数；
r独立地表示选自0、1及2的整数；
或其可药用盐或溶剂合物。
应当理解为，本发明涵盖了上述具体及优选的基团的所有组合。
此处所述的术语“烷基”指包括指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基指包括至少1个至多6个碳原子的直链或支链烷基。此处所述的“烷基”的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基或1，1-二甲基丙基。
此处所述的术语“烷氧基”指包括指定数目碳原子的直链或支链烷氧基团。例如，C1-6烷氧基指包括至少1个至多6个碳原子的直链或支链烷氧基团。此处所述的“烷氧基”的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基，戊氧基或己氧基。
此处所述的术语“C1-6氟烷氧基”指包括指定数目碳原子的直链或支链烷氧基，其中的任何碳原子可被一或多个氟原子取代。
此处所述的术语“环烷基”指包括指定数目碳原子的非芳香烃环。例如，C3-7环烷基指包括至少3个至多7个环碳原子的非芳香环。此处所述的“环烷基”的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选C6-7环烷基。
此处所述的术语“卤素”指元素氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氟、氯及溴。
此处所述的术语“芳基”指苯基或萘基。
此处所述的术语“杂芳基”指5员或6员杂芳环或稠合的双环杂芳环系。
此处所述的术语“杂环”指3～7员饱和单环，该环包括至少一个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。合适的杂环实例包括，但不限于哌啶及吗啉。
此处所述的术语“5员或6员杂芳环”指包括至少一个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的不饱和单环。合适的5员或6员杂芳环包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基，异噻唑基及异噁唑基。
此处所述的术语“稠合的双环杂芳环系”指包括一个6员不饱和环与一个5员或6员不饱和或饱和环彼此稠合的环系，该环系包括至少一个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。合适的稠合双环杂芳环系包括，但不限于吲哚基、苯并呋喃基，喹啉基及苯并噻吩基。其它实例包括但不限于异喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘基、异吲哚基、中氮茚基、引唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、亚甲二氧基苯基、二氢苯并二氧杂环己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)等。
此处所述的术语“氮杂环烷基环”指4～7员饱和单环，该环包括一个氮原子。合适的氮杂环烷基的实例包括，但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶及氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(azepine)。
此处所述的术语“氧代氮杂环烷基”指被一个氧代基团取代的上述氮杂环烷基环。合适的氧代氮杂环烷基的实例包括，但不限于氮杂环丁酮、吡咯烷酮、哌啶酮及氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
酮。
当Z表示-(CH2)rX-，其中-(CH2)r-基团与R3相连时，Z的实例包括-O-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-NR7-、-CH2N R7、-(CH2)2NR7-、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3-、-NH-、-CH2NH-、-(CH2)2NH、-CH2N(C1-6烷基)及-(CH2)2N(C1-6烷基)。
当Z表示-(CH2)rX-，其中X与R3相连时，Z的实例包括-O-、-OCH2、-O(CH2)2、-NR7、-N R7CH2、-NR7(CH2)2、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3-、-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2、-N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)CH2-及-N(C1-6烷基)(CH2)2-。
此处所述的术语“取代”指以提及的单个或多个取代基取代，除另有所指以外可有多重取代。
此处所述的术语“溶剂合物”指由溶质(本发明的通式(I)化合物或其盐)与溶剂形成的不定比例的复合物。用于发明目的的溶剂不影响溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇及乙酸。最优选使用的溶剂为水，该溶剂合物也可称作为水合物。
应当理解为，在药物中应用时，通式(I)的盐应当是生理上可接受(可药用)。合适的生理上可接受的盐对本领域技术人员是显而易见的，例如包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸，硝酸或磷酸；及与有机酸，如琥珀酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、乙酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。其它生理上不能接受的盐，如草酸盐可用于例如通式(I)化合物的分离，也包括在本发明的范围内。通式(I)化合物的溶剂合物或水合物也包括在本发明范围内。
通式(I)的一些化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明范围包括其所有可能的化学计量或非-化学计量形式。
通式(I)的一些化合物可以立体异构体形式存在(例如，其可包括一或多个不对称碳原子)。本发明范围包括每一个立体异构体(对映异构体或非对映异构体)及其混合物。本发明也包括通式(I)化合物的单个异构体与其异构体的混合物，其中具有一或多个翻转的手性中心。同样地，应当理解，通式(I)化合物可以通式没有提及的互变异构体存在，该互变异构体也在本发明的保护范围内。
基团R2、R3-Z-及R4可以处于其相应苯环的任意位置。
当R2表示任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环，任选的取代基可以独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-CONR5R6及-NR5COR6，其中R5及R6具有上述任何含义。
当R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环，任选的取代基可以独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基及C1-4烷氧基C1-4烷基。
优选地，R1表示氢或C1-4烷基。更优选地，R1表示氢、甲基、乙基，正丙基或异丙基。甚至更优选地，R1表示甲基。
优选地，R2表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或二C1-6烷基氨基。更优选地，R2表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或二C1-6烷基氨基。甚至更优选地，R2表示甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或异丙氧基。
同等优选地，R2表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。更优选地，R2表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。甚至更优选地，R2表示氢、甲氧基或溴。
优选地，当R2表示任选取代的芳环、任选取代的杂芳环，或任选取代的杂环，任选的取代基独立地选自氯、氟、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-甲基、-CONH2及NHCOMe。
优选地，R3表示苯基、吡啶基(例如2-，4-或5-吡啶基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、呋喃基(例如2-或3-呋喃基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、苯并呋喃基(例如1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基或5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-或3-苯并噻吩基)、萘基(例如2-萘基)、苯并二氧杂环己二烯基(例如2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基或2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基)或苯并二氧戊环基(例如1，4-苯并二氧戊环基)或亚甲基二氧基苯基(例如3，4-亚甲基二氧基苯基)，其均可以被任选取代。最优选地，R3表示苯基或任选取代的苯基。
优选地，当R3表示任选取代的苯基、任选的取代基独立地选自氯(例如4-氯)、氟(例如4-氟)、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及S-甲基。更优选地，任选的取代基选自氯及氟。
同等优选地，当R3表示任选取代的苯基，任选的取代基独立地选自氯(例如4-氯、2，4-、3，4-、2，6-二氯)、氟(例如3-或4-氟、2，3-、2，4-或3，4-二氟)、甲基(例如4-甲基)、甲氧基(例如2-，3-或4-甲氧基、3，4-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基)、溴(例如4-溴)、三氟甲基(例如3-或4-三氟甲基)、异丙基(例如4-异丙基)、氰基(例如5-氰基)、二甲基氨基(例如3-二甲基氨基)、甲氧基亚甲基(例如4-甲氧基亚甲基)、乙酰基(例如4-乙酰基)或其任何组合(例如2-氯-4-氟)。
优选地，当R3表示任选取代的吡啶基，任选的取代基为甲基(例如6-甲基)。
优选地，当R3表示任选取代的异噁唑基，任选的取代基为甲基(例如5-甲基)。
优选地，当R3表示任选取代的噻吩基，任选的取代基独立地选自甲基(例如5-甲基)或氯(例如5-氯)。
优选地，当R3表示任选取代的呋喃基，任选的取代基独立地选自甲基(例如5-甲基或4，5-二甲基)、三氟甲基(例如2-三氟甲基或乙基(例如2-乙基)。
优选地，当R3表示任选取代的苯并噻吩基，任选的取代基独立地选自甲基(例如3-甲基)或氯(例如5-氯)。
当Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，优选地，X为-O-或-NR7。更优选地，X为-O-或-N(Me)-。
当Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，优选r为0或1。
当Z表示-(CH2)rO-，优选地，r为0或1。
更优选地，当Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r，X为-O-或-NR7-及r为0或1。甚至更优选地，当Z为-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，X为-O-或-N(Me)-及r为0或1。
优选地，Z表示-CH2O-、-OCH2-、-NHCH2-、CH2NH-、-O-或-N(Me)-。更优选地，Z表示-O-或-CH2O-。甚至更优选地，Z表示-CH2O-。
优选地，当r表示0或1，R3表示苯基或任选取代的苯基。
优选地，当r表示0或1，R3表示苯基或任选取代的苯基时，苯环上任选的取代基独立地选自氯、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基。
优选地，R4表示氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基。更优选地，R4表示氢，甲基或甲氧基。甚至更优选地，R4表示氢。
优选地，R5及R6独立地表示氢或C1-4烷基。更优选地，R5及R6独立地表示氢或甲基。
优选地，R7表示氢或C1-4烷基。更优选地，R7表示氢。
优选地，p表示0。
在本发明第一个实施方案中，R2基团位于基团B的对位，即通式(IA)的化合物
Figure C03817585D00121
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团A、B、Z及R1～R4具有上述任何的含义。
当R2位于对位时，即通式(IA)的化合物，R2优选氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或二甲基氨基。
在本发明另一个实施方案中，Z为位于砜基团的间位，即通式(IB)的化合物
Figure C03817585D00122
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团A、B、Z及R1～R4具有上述任何含义。
当R3-Z-基团位于间位时，即通式(IB)的化合物，且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，r优选为0或1，R3优选为苯基或任选取代的苯基。当R3-Z基团位于间位，且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，r为0或1，R3为苯基或任选取代的苯基，优选地，苯环上任选的取代基独立地选自氯或氟。
当R3-(CH2)rO-位于间位时，且Z为-(CH2)rO-，r优选为0或1及R3优选苯基或任选取代的苯基。当R3-(CH2)rO-位于间位，r为0或1及R3为苯基或任选取代的苯基，优选地，苯环上任选的取代基独立地选自氯或氟。
在本发明另一个实施方案中，R3-Z-基团位于砜基团对位时，即通式(IC)的化合物
Figure C03817585D00123
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团A、B、Z及R1～R4具有上述任何的含义。
当R3-Z-基团位于对位，即通式(IC)的化合物，且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，r优选为0或1及R3优选为苯基或任选取代的苯基。当R3-Z-基团位于对位，及Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-，r优选为0或1及R3优选为苯基或任选取代的苯基，优选地，苯环上任选的取代基为氯或氟。
当R3-(CH2)rO-位于对位及Z为-(CH2)rO-，r优选为0或1及R3优选为苯基或任选取代的苯基。当R3-(CH2)rO-位于间位，r为0或1及R3为苯基或任选取代的苯基，优选地，苯环上任选的取代基独立地选自氯或氟。
在本发明另一个实施方案中，R3-Z-基团位于砜基团的间位，R2基团位于基团B的对位，即通式(ID)的化合物
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团A、B、Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，R3-Z-基团位于砜基团对位，R2基团位于基团B对位，即通式(IE)的化合物
Figure C03817585D00132
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团A、B、Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为1及n为1，本发明为通式(IF)的化合物
Figure C03817585D00141
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为2及n为1，本发明为通式(IG)的化合物
Figure C03817585D00142
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为1及n为2，本发明为通式(IH)的化合物
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为2及n为2，本发明为通式(IJ)的化合物
Figure C03817585D00144
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为2及n为2，R2基团位于基团B的对位，R3-Z-基团位于砜基团间位，本发明为通式(IK)的化合物
Figure C03817585D00151
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，m为2及n为2，R2基团位于基团B的对位，R3-Z-基团位于砜基团的对位，本发明为通式(IL)的化合物
Figure C03817585D00152
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明一个优选实施方案中，对于通式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、及(IL)的化合物，Z为-(CH2)rO-。
在本发明另一个实施方案中，Z为-(CH2)rX-其中X为氧，并提供了通式(IM)的化合物：
Figure C03817585D00153
其中A及B分别表示基团-(CH2)m-及-(CH2)n；
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)p C3-6环烷基、-(CH2)pOC3-6环烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环；
R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
R4表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6环烷基；
R5及R6皆独立地表示氢、C1-6烷基，或者，与其连接的氮原子或其它原子一起形成氮杂环或氧代基团取代的氮杂环；
m及n独立地表示选自1及2的整数；
p独立地表示选自0、1、2及3的整数；
q独立地表示选自1、2及3的整数；
r独立地表示选自0、1、及2的整数；
或其可药用盐或溶剂合物。
在本发明另一个实施方案中，R2基团位于基团B的间位，本发明为通式(IN)的化合物：
Figure C03817585D00161
或其可药用盐或溶剂合物，其中基团Z、A、B及R1～R4具有上述任何的含义。
在本发明另一个实施方案中，提供了通式(IP)的化合物：
其中A及B分别表示基团-(CH2)m-及-(CH2)n；
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pOC3-6环烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环；
R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
R4表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6环烷基，-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6环烷基；
R5及R6皆独立地表示氢、C1-6烷基，或者，与其连接的氮原子或其它原子一起形成氮杂环或氧代基团取代的氮杂环；
Z表示-(CH2)rX-，其中-(CH2)-基团与R3连接，或-X(CH2)r-，其中X与R3连接，其中任何一个-CH2-基团可以任选被一或多个C1-6烷基取代；
X表示氧、-NR7或-CH2-，其中-CH2-基团可以任选被一或多个C1-6烷基取代；
R7表示氢或C1-6烷基；
m及n独立地表示整数1及2；
p独立地表示选自0、1、2及3的整数；
q独立地表示选自1、2及3的整数；
r独立地表示选自0、1、及2整数；
或其可药用盐或溶剂合物。
本发明的具体化合物包括表1～7所包括的那些化合物，及后述具体列举命名的那些化合物，包括，但不限于：
7-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)；
7-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00172
7-(3-苄氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00173
7-[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00174
(4-氟-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00175
-7-磺酰基)-苯基]-胺；
[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00176
-7-磺酰基)-苯基]-苯基-胺；
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00177
4-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00178
-7-磺酰基)-苄基]-胺；
7-[4-(4-氟苄基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
7-[4-(3-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，及
5-甲氧基-2-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚；
(2-甲氧基-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-胺；
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00183
[4-(8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00184
-7-磺酰基)-苄基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；
{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基}-二甲基-胺；
6-乙氧基-7-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐；
(3-甲氧基-苄基)-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-苯基]-甲基-胺盐酸盐；
7-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐；及
3-甲基-7-{(4-(2-甲氧基苄氧基)-苯磺酰基)-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00186
本发明化合物可以是其游离碱或其生理上可接受盐，特别是其单盐酸盐或单甲磺酸盐，或可药用衍生物的形式。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(A)，该方法包括：将通式(II)化合物
Figure C03817585D00187
与通式(III)化合物反应
Figure C03817585D00191
其中L为离去基团基团，如氟、氯、烷氧基或芳氧基，M为金属，如锂或镁，及R1′～R4′表示上述的R1-R4或为易于转变为R1～R4的基团，且Z、A及B如上定义。
该通用方法(A)易于操作，在合适的溶剂如四氢呋喃中将两种组分在优选的-70℃～室温的范围内混合10分钟～18小时。一些R1′保护基团，如三氟乙酰基也可在该过程中同时脱除。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(B)，该方法包括：将通式(IV)化合物
Figure C03817585D00192
与通式(V)化合物反应
R3’——(CH2)r—Y     (V)
其中W为OH或NHR7，Y为离去基团，如溴、碘、氯、氟、羟基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基；或Y为OH、NHR7、CHO、MgBr或ZnCl及W为离去基团，如氟、氯、溴或三氟甲磺酸基，且r、A、B及R7如上定义，R1′-R4′表示上述定义的R1～R4或为易于转变为R1～R4的基团。
通用方法(B)的实例包括：
a)W为OH，Y为Br及r为1
可方便地按下述方法进行制备：在如碳酸钾或氢化钠的碱性条件下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中加热两种反应物，任选在如100℃高温下反应。
b)W为OH，Y为OH及r为1
可方便地按下述方法进行制备：在Mitsunobu条件下，在三苯基膦及二异丙基偶氮二羧酸酯的四氢呋喃中室温反应。
c)W为NHR7，Y为CHO及r为0
可方便地按下述方法进行制备：在室温还原性烷基化条件下，即三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷中反应。
d)W为F，Y为OH及r为1
可方便地按下述方法进行制备：在例如氢化钠存在的碱性条件下，在二甲基亚砜中任选在高温反应。
e)W为F，Y为OH及r为0
可方便地按下述方法进行制备：在如氢化钠存在的碱性条件下，在二甲基亚砜中任选在高温反应。
f)W为F，Y为NHR7及r为1
任选在惰性溶剂，如二甲基亚砜中高温加热反应物进行制备。
g)W为F，Y为NH R7及r为0
可方便地按下述方法进行制备：在如氢化钠或六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)存在的碱性条件下，在惰性溶剂中室温反应。
h)W为Br，Y为ZnCl及r为1
可方便地在四(三苯基膦)钯存在下的惰性溶剂，如四氢呋喃中，任选在如60℃的高温下反应。
i)W为NH R7，Y为Br及r为0
方便地在惰性溶剂中使用根据文献中的Buchwald(J.Org.Chem.1997，1264)公开的铂催化的条件进行反应。
j)W为OTf，Y为NHR7及r为0
方便地在惰性溶剂中使用根据文献中的Buchwald(J.Org.Chem.1997，1264)公开的铂催化的条件进行反应。
k)W为NHR7，Y为Br及r为1
可方便地按下述方法进行制备：在如碳酸钾或氢化钠的碱性条件下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中任选在如100℃高温下加热两种反应物。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(C)，该方法包括：将通式(VI)化合物
与通式(VII)化合物反应
R3’——Y      (VII)
其中W为OH、NHR7或CHO，Y为离去基团，如溴、碘、氯、氟、羟基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基，或Y为OH或NH R7，r、A、B及R7如上述，R1′-R4′表示上述的R1～R4或为易于转变为R1～R4的基团。
通用方法(C)的实例包括：
a)W为OH，r为1及Y为OH
可方便地按下述方法进行制备：在Mitsunobu条件下，在三苯基膦及二异丙基偶氮二羧酸酯存在的四氢呋喃中室温反应。
b)W为OH，r为1及Y为F
可方便地按下述方法进行制备：采用标准的芳香亲核取代条件，如在碱如氢化钠存在的条件下在惰性溶剂中反应。
c)W为CHO，r为0及Y为NHR7
可方便地利用还原烷基化条件进行制备：如室温下利用三乙酰氧基硼氢化钠在二氯乙烷中反应。
d)W为Br，r为1及Y为OH
可方便地按下述方法进行制备：在如碳酸钾或氢化钠的碱性条件下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中任选在如100℃高温下加热两种反应物。
e)W为Br，r为1及Y为NHR7
可方便地按下述方法进行制备：在如碳酸钾或氢化钠的碱性条件下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中任选在如100℃高温下加热两种反应物。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(D)，该方法包括：将通式(VIII)化合物
Figure C03817585D00221
与通式(IX)化合物反应
Figure C03817585D00222
其中L为离去基团，如氟、氯、烷氧基或芳氧基，M为金属，如锂或镁，或M为氢，Z、A及B如上述且R1′-R4′表示上述的R1～R4或为易于转变为R1～R4的基团。该通用方法(D)易于按照下述方法方便地操作：在合适的溶剂，如四氢呋喃或醚中将两种组分优选地在-70℃～室温的范围内混合10分钟～18小时。或者，M为H，该通用方法可方便地在合适的溶剂中通过将(VIII)及(IX)与Lewis酸以Friedel-Crafts条件高温进行处理。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(E)，该方法包括：将通式(X)化合物
Figure C03817585D00223
与通式(XI)化合物反应
Figure C03817585D00224
其中L为离去基团，如卤素(例如氟或溴或碘)或三氟甲磺酸基，j为0、1或2，Z、A及B如上述及R1′-R4′表示上述的R1～R4或为易于转变为R1～R4的基团。该通用方法(E)可按下述方法方便地进行：在合适的溶剂，如二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠及碘化铜存在下，在高温如120℃下搅拌两种组分，或按照如Tetrahedron 2001，3069所述的铂催化交联反应进行，其中必要的时候，氧化中间体硫或亚砜。
本发明也提供了一种制备通式(I)化合物的通用方法(F)，该方法包括：将通式(XII)化合物
Figure C03817585D00231
与通式(XIII)化合物反应
Figure C03817585D00232
其中L为离去基团基团，如卤素(例如氟或溴或碘)或三氟甲磺酸，j为0、1或2，Z、A及B如上述及R1′-R4′表示上述的R1～R4或为易于转变为R1～R4的基团。根据Tetrahedron 2001，3069所述的铂催化交联反应，方便地进行该通用方法(F)操作，其中必要的时候氧化中间体硫或亚砜。
当通式(I)的一个化合物为通式(I)的另一个化合物的中间前体时，或者在合成过程的终点更易于引入一个更复杂或具有反应活性的取代基时，可进行R1′～R5′中的一个基团向R1～R4中的相应的基团相互转换。
例如，将R1′从叔丁氧羰基(BOC)转换为氢是通过室温下以氯化氢的乙醇或二噁噁烷溶液处理N-BOC保护的化合物。
将R1′从氢转换为烷基是通过以合适醛的二氯乙烷溶液在诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下处理NH化合物，或者在标准烷基化条件下(碳酸钾在DMF中，60℃反应)以诸如碘甲烷的烷基卤化合物处理NH化合物。
通式(II)化合物为文献已知或可以已知方法制备，例如使用氯磺酸氯磺化芳香环。必要时，可通过在氟化钾的乙腈混合物中室温反应制备磺酰氟。R1′保护基的合适实例为三氟乙酰基或叔丁氧羰基(BOC)基团。
式(III)化合物已商品化或可以已知方法制备，例如，用例如叔丁基锂将相应的溴苯在四氢呋喃中在低温锂化，或从适当的溴苯形成格林雅试剂。
通式(IV)化合物可以通用方法A类似的方法，使用合适功能的格林雅试剂或有机锂试剂，其中必要的时候，必须将官能团W进行保护或进行相互转换。例如，其中W为4-NH2的通式(IV)化合物，可经相应的4-氟类似物被三氟乙酰胺的阴离子取代，然后水解，或者水解保护的氨的官能团，如双(三甲基甲硅烷硅基)N。其中W为OH的式(IV)化合物，可通过水解相应的叔丁基二甲基甲硅烷醚而进行制备。
通式(V)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制备。
通式(VI)化合物可以类似于通用方法A的方法进行制备，使用合适的功能化格林雅试剂或有机锂试剂，其中必要的时候利用保护的或相互转换的官能团W。例如，其中W为CHO及r为0的式(VI)化合物可通过水解相应的二乙基缩醛得到。其中r为1且W为OH的式(VI)化合物可以NaBH4还原相应的醛制备。其中r为1且W为Br的式(VI)化合物以CBr4及三苯基膦处理由相应的醇制备。
通式(VII)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制备。
通式(VIII)化合物可以通过卤化(如碘化或溴化)通式(VIII)化合物然后形成锂盐或格林雅试剂制备，其中M为H。
通式(IX)化合物可以氯磺化芳环，或氧化相应的硫醇或二硫化合物制备。必要时，可通过与氟化钾在乙腈中室温反应制备磺酰氟。
通式(X)化合物可以还原通式(II)化合物制备，如氢化锂铝在四氢呋喃中反应制备硫醇，或者使用亚硫酸氢钠及碳酸氢钠在四氢呋喃/水系统中生成亚磺酸。
通式(XI)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制备。
通式(XII)化合物可以通过卤化(如碘化或溴化)通式(XII)化合物，其中L为H，或者使用标准方法将L为OH转变为三氟甲磺酸酯进行制备。
通式(XIII)化合物可以还原通式(IX)化合物进行制备，如利用氢化锂铝在四氢呋喃中反应制备硫醇，或者使用亚硫酸氢钠及碳酸氢钠在四氢呋喃/水系统生成亚磺酸。
通式(I)化合物具有拮抗5-羟色胺5-HT2C、5-HT2A及5-HT6受体的活性。这些性质可产生抗精神疾病的活性(例如改善认知障碍)，且具有降低锥体束外副作用(eps)，和/或抗焦虑/抗抑郁的活性。这些可包括，但不限于通过阻断5-HT6受体降低认知症状(参见Reavill，C.and Rogers，D.C.，2001，Investigational Drugs 2，104-109，通过阻断5-HT2C受体降低焦虑(例如，参见Kennett等，Neuropharmacology 1997 Apr-May；36(4-5)：609-20)、对抗EPS(Reavill等，Brit.J.Pharmacol.，1999；126：572-574)及产生抗抑郁活性(Bristow等，Neuropharmacology 39：2000；1222-1236)。
已发现一些通式(I)的化合物对多巴胺受体，特别是D3及D2受体显示亲和力，可用于治疗需要调节这些受体的疾病状态，如精神疾病。也已发现，通式(I)的许多化合物对多巴胺D3受体的亲和力大于对D2受体的亲和力。现有抗精神病药物(神经松弛剂)据悉通常通过阻断D2受体产生作用；然而，该机制也被认为是许多神经松弛剂具有eps的原因。不希望囿于理论，暗示阻断D3受体可产生有利的抗精神病活性，而没有显著的eps(例如，参见Sokoloff等，Nature，1990；347：146-151；及Sschwartz等，ClinicalNeuropharmacology，Vol 16，No.4,295-314，1993)。
通式(I)化合物对上述没有提及的其它受体也显示了亲和力，产生有益的抗精神疾病的活性。
通式(I)化合物用作抗精神病药物，例如用于治疗精神分裂症、情感分裂型疾病、精神分裂症样疾病、精神病样抑郁、躁狂、急性躁狂，偏执及妄想病。此外，其可用于辅助治疗帕金森病，特别是使用诸如L-DOPA的化合物及可能的多巴胺能激动剂时，以降低长期使用这些治疗时发生的副作用(例如参见Sschwartz等，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。从D3受体的定位，也可以看出该类化合物也具有治疗物质滥用的作用，已表明D3受体与物质滥用有关(例如参见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。物质滥用的实例包括酒精、可卡因、海洛因及尼古丁的滥用。可以该类化合物治疗的其它疾病包括运动障碍性疾病如帕金森病、神经松弛剂物诱导的震颤麻痹及动作迟缓；抑郁；焦虑；激动；紧张；精神病患者社交或情感淡漠；认知缺损，包括记忆力疾病，如阿耳茨海默(氏)病；神经退行性病变中有关的精神疾病状态，如阿耳茨海默(氏)病，饮食疾病；肥胖；性功能障碍；睡眠障碍；呕吐；运动障碍；强迫症；遗忘症；攻击；孤独；眩晕；痴呆；昼夜节律紊乱；抽搐；癫痫症；及胃蠕动疾病，如IBS。
因而，本发明提供了一种前述的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物用于治疗。
本发明也提供了一种前述的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物，用于治疗需要调节多巴胺受体的疾病。
本发明也提供了一种前述的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物，用于治疗精神疾病、精神分裂症、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑、认知缺损、进食障碍疾患(eatingsisorders)、肥胖、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫症、遗忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、昼夜节律紊乱及胃蠕动疾病(gastric motilitydisorders)。
本发明提供了一种前述的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物用于制备治疗巴胺受体疾病药物。
发明提供了一种前述的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物用于制备药物，该药物用于治疗精神疾病、精神分裂症、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑、认知缺损、进食障碍疾患、肥胖、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫症、遗忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、昼夜节律紊乱及胃蠕动疾病。
本发明提供了一种治疗需要调节多巴胺受体的疾病的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物使用有效量的前述通式(I)的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明提供了一种治疗下述疾病的方法：精神疾病、精神分裂症、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑、认知缺损、进食障碍疾患、肥胖、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫症、遗忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、昼夜节律紊乱及胃蠕动疾病，该方法包括向需要其的哺乳动物使用有效量的前述通式(I)的化合物或其可药用盐或其溶剂合物。
根据本发明的多巴胺拮抗剂，优选用于治疗精神疾病、精神分裂症、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍(bipolardisorder)、焦虑及认知缺损。
＂治疗＂包括预防，适用于相关疾病。
本领域技术人员应当理解为，本发明化合物可便利地联用其它一或多种治疗药物，例如，不同的抗抑郁药物，如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药物、多巴胺类抗抑郁药物、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥剂。
可联用本发明化合物的合适5HT3拮抗剂包括，例如奥坦西隆、格拉司琼、甲氧氯普胺。
可联用本发明的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马普坦、异育亨宾碱、育亨宾、甲氧氯普胺。
可联用本发明化合物的合适SSRIs包括，例如氟西汀、西酞普兰、安索西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。
可联用本发明化合物的合适SNRIs包括文拉法辛及瑞波西汀。
可联用本发明化合物的合适三环抗抑郁药物包括丙米嗪、阿米替林、chlomipramine及nortriptiline。
可联用本发明化合物的合适多巴胺类抗抑郁药物包括丁氨苯丙酮及阿米庚酸。
可联用本发明化合物的合适抗惊厥剂包括例如双丙戊酸钠、卡巴米嗪及安定。
应当理解为，联用或组合物的化合物可同时(以相同或不同药学制剂)、分别或依次给药。
当用作药物时，本发明化合物通常以标准药物组合物施用。因而，本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包括前述通式(I)的化合物或其可药用盐(即生理上可接受)及可药用载体(即生理上可接受)。药物组合物可用于治疗任何上述疾病。
通式(I)化合物可以任何便利的方法施用，例如，口服、非肠胃(例如静脉)给药，颊膜(buccal)、舌下、鼻腔、直肠或透皮给药，药物组合物应当作相应改变。
前述活性的通式(I)化合物或其可药用盐以口服给药时，可制成液体或固体，例如糖浆、悬液或乳剂、片剂，胶囊及锭剂。
液体制剂通常由化合物或其可药用盐在合适液体载体，例如水溶性溶剂，如水，乙醇或甘油，或非水溶剂，如聚乙二醇或油的悬液或溶液组成。制剂也可包括助悬剂、防腐剂，矫味剂或着色剂。
片剂组合物可使用任何制备常规固体制剂的合适药学载体制备。该类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖及纤维素。
胶囊组合物可使用常规包囊的方法进行制备。例如，包含活性成分的药片(pellet)可以标准的载体制备，然后充填于硬明胶胶囊中；或者，分散体或悬浮液可以任何合适的药学载体的制备，例如水溶胶、纤维素，硅酸盐或油，然后，将分散体或悬浮体充填于软明胶胶囊中。
典型的非肠胃给药组合物由化合物或其可药用盐在无菌的水溶性载体或可肠胃给药的油，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中形成的溶液或悬浮液组成。或者，先将溶液冻干，在用药前在用合适的溶剂进行重构(reconstitute)。
鼻腔给药组合物可便利地制成气雾剂、滴剂、凝胶及粉剂。气雾剂制剂典型地包括活性物质在可药用水溶性溶剂或非水溶剂中的溶液或细分悬液，通常以无菌的单剂量或多剂量密封于容器中，容器为筒装或用雾化装置反复充填。或者，密封容器可以是单一的调剂装置，如单剂量鼻腔吸入器或配有计量阀的气雾剂分配器，装置计量阀便于一旦容器内容物用尽后的处理。该剂型包括一个气雾剂分配器，抛射剂为压缩气体或压缩的空气，或有机抛射剂，如氟氯烷烃。气雾剂剂型也可采用泵式喷雾器的形式。
合适的颊膜或舌下用药的组合物包括片剂、锭剂、及软锭剂(pastilles)，其中活性成分与载体，如蔗糖、阿拉伯胶、黄芪胶或明胶以及甘油一起制剂。
直肠给药的组合物可方便地采用栓剂形式，包括传统栓剂使用的基质，如可可油。
合适的透皮给药的组合物包括软膏，凝胶及膜剂。优选地，组合物为单位剂量形式，如片剂、胶囊或安瓿。
口服给药的剂量单位包括，优选包括1～250mg(对非肠胃给药优选0.1～25mg)通式(I)化合物或其可药用盐，皆以游离碱的形式计算。
本发明可药用化合物可一般地每日剂量方案(成年患者)给药，如口服剂量为1mg～500mg，优选10mg～400mg，如10～250mg，或静脉、皮下或肌肉内给药0.1mg～100mg，优选0.1mg～50mg，如1～25mg通式(I)化合物或其可药用盐，以游离碱的形式计算，化合物每日给药1～4次。持续给予化合物一段时间，如一周或更长时间是合适的。
按照上述剂量范围给药本发明化合物，无毒性结果产生/可能产生。
生物学测试方法
对克隆的多巴胺受体(如D 2 及D 3 )的结合试验
化合物选择性结合人D2/D3多巴胺受体的能力可以通过检测其结合克隆的受体证实。化合物取代[125I]-lodosulpride与表达在人CHO细胞上的D2/D3受体结合的抑制常数(Ki)的测试如下。已表明这些细胞系免受细菌、真菌及支原体污染物的感染，该材料冻藏于液氮中。培养细胞长成单层或悬浮于标准的细胞培养基中。通过刮擦(从单层)或离心(从培养基悬液)获得细胞，将细胞悬浮于磷酸缓冲盐水中然后离心收集洗涤2或3次。细胞沉淀于-80℃冻藏。以高速离心机匀浆制备粗细胞膜，然后以放射配体结合确定克隆受体的特征。
CHO细胞膜的制备：将细胞沉淀室温温和地融化，然后重新悬浮于20倍体积的冰冷萃取缓冲液中；5mMEDTA、50mM Trizma pre-set crystals(pH7.4@37℃)、1mM MgCl2，5mM KCl及120mM NaCl。将悬液以Ultra-Turrax全速匀浆15秒钟。匀浆在4℃以Sorvall RC5C离心机18,000r.p.m速度离心15分钟。弃去上清液，将匀浆重新悬于萃取缓冲液中，然后重复离心。终沉淀再悬于50mM Trizma pre-setcrystals(pH7.4@37℃)中，-80℃储存于1ml等分试管中(D2＝3.0E+08细胞、D3＝7.0E+07细胞及D4＝1.0E+08细胞)。使用BCA方法测定蛋白质含量，以牛血清白蛋白作为标准(Smith，PK.，等，Measurement of protein using bicinchoninic acid.Anal.Biochem.150，76-85(1985))。
结合试验：
将粗D2/D3细胞膜与0.03nM[125I]lodosulpride(-2000Ci/mmol；Amersham，U.K.及测试化合物在缓冲液中温育，缓冲液包括50mM Trizmapre-set crystals(pH 7.4@；37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2，0.3％(w/v)牛血清白蛋白。总体积为0.2ml，于37℃水浴温育40分钟，温育后，以Canberra Packard Filtermate将样品过滤于GF/B Unifilters上，并以冰冷的50mM Trizmapre-set crystals(pH 7.4@；37℃)洗涤4次。滤纸上的放射活性以Canberra Packard Topcount SClntillation counter测定。非特异结合以10μM SKF-1O2161(YM-09151)确定。竞争曲线使用了冷冻药物的10个连续的对数浓度(稀释范围：10μM-10pM)。使用Inflexion分析竞争曲线，Inflexion为Excel里一迭代拟合程序。结果表示为pKi值，其中pKi＝-log10[Ki]。
列举的化合物对多巴胺D3受体的pKi值在6.3-8.9之间。
列举的化合物对多巴胺D2受体的pKi值在5.6-8.5之间。
对克隆的5-HT 6 受体的结合试验
化合物能够以WO98/27081列出的方法测试。
列举的化合物对5-羟色胺5-HT6受体的pKi值在7.2-10.0之间。
对克隆的5-HT 2A 及5-HT 2C 受体的结合试验
化合物能够以WO94/04533列出的方法测试。
列举的化合物对5-羟色胺5-HT2C受体的pKi值为7.0-9.9，对5-羟色胺5-HT2A受体的pKi值为7.5-9.9。
本发明以下述非限制性实施例进一步阐述：
描述1
3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰氟(D1)
Figure C03817585D00301
a)3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00302
-7-磺酰氯
在0℃下，将3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00303
(参见W002/40471)(20g，80mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)滴加到氯磺酸(33mL，240mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中。所得溶液无需冷却地搅拌18小时后，倒入冰中(250g)。所得有机层以盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到白色固体的小标题化合物(23g)。
b)3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氟
将3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氯(23g，67mmol)、氟化钾(12g，200mmol)，18-冠-6(0.1g)及乙腈(100ml)混合物搅拌过夜。加入水(200mL)及乙酸乙酯(200mL)，有机层以盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到白色固体的目标化合物D1(21g)。
1H NMR δ(DMSO-d6)3.2(4H，m)，3.7(4H，m)，7.6(1H，m)，8.0(2H，m)。
描述2
3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00306
-7-磺酰氟(D2)
Figure C03817585D00311
a)3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
在0℃下，将三氟乙酸酐(3.5mL，26mmol)滴加入7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
盐酸盐(参见EP285287)(5.1g，25mmol)及三乙胺(8.4mL，60mmol)的二氯甲烷混合物(100mL)中。所得溶液无需冷却地搅拌2小时后，然后以饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)及水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到白色固体的目标化合物(5.5g)。
b)3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00313
-7-磺酰氯
使用描述1(a)的方法从3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00314
制备，产率85％。
c)3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00315
-7-磺酰氟
使用描述1(b)的方法从3-三氟乙酰基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00316
-7-磺酰氯制备，产率80％。
1H NMR δ(DMSO-d6)3.1(4H，m)，3.7(4H，m)，4.0(3H，s)，7.3(1H，2s，旋转异构体)，7.8(1H，2s，旋转异构体)。
描述3
7-(3-羟基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00317
(D3)
a)7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00319
使用实施例1的方法从3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰氟及3-叔丁基二甲基硅氧基溴苯制备，产率80％。
b)7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D003110
将7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00321
(5.0g，12mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液以焦碳酸二叔丁酯(2.7g，12mmol)处理。30分钟后，浓缩溶液，硅胶柱层析纯化，以10～50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到小标题化合物(5.4g)。
c)7-(3-羟基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
将7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(5.4g，10.5mmol)溶于四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(15mL，1M，15mmol)中。所得溶液搅拌1小时后，乙酸乙酯稀释(100mL)，以饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。硅胶柱层析纯化，以包含0.1M氨水的0～10％甲醇二氯甲烷混合物洗脱，得到目标化合物D3(3.5g)。
描述4
8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰氟(D4)
Figure C03817585D00322
a)7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00323
将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00324
盐酸盐(参见EP285287)(25g，125mmol)及37％福尔马林(25mL)的二氯乙烷(250mL)混合物以三乙酰氧基硼氢化钠(30g，250mmol)处理，内温保持在20℃以下。搅拌2小时后，加入水，以50％的氢氧化钠溶液调节pH到10。分离有机层，硫酸钠干燥，浓缩至干得到产物(23g)。
b)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00325
-7-磺酸
将步骤(a)的产物(23g)溶于三氟乙酸(125mL)中，然后于冰浴中搅拌的同时滴加入氯磺酸(16.5mL，250mmol)。搅拌溶液30分钟，浓缩至干得到目标磺酸，直接用于下一步反应。
c)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00326
-7-磺酰氯
将步骤(b)的磺酸溶于氯化亚砜(75mL)中，然后回流30分钟。冷却后，将溶液浓缩至干得到目标产物磺酰氯，直接用于下一步。
d)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00327
-7-磺酰氟
将步骤(c)的磺酰氯溶于乙腈(500mL)及氟化钾(37g，625mmol)的混合物中，加入18-冠-6(1粒晶体)。将混合物搅拌18小时，然后加入碳酸氢盐溶液结束反应直至pH＝8。以乙酸乙酯萃取混合物2次，以碳酸氢钠溶液洗涤后，再以盐水洗涤，干燥，浓缩得到磺酰氟D4(25g)。
描述5
7-(4-氟-苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00331
(D5)
Figure C03817585D00332
将描述4的磺酰氟D4(25g)溶于干燥的四氢呋喃(250mL)中，在冰浴冷却下，15分钟内加入4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃(2.5当量)溶液，在加入的初期有明显的放热现象。无需冷却，搅拌过夜后，10分钟内，搅拌条件下将其加入至四水酒石酸钾钠(250g)的水(450mL)溶液中。加入乙醚(400mL)，分离有机层，干燥，浓缩，以乙醚重结晶得到晶体状的氟苯基砜D517g(51％)。
描述6
8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00333
-7-醇氢溴酸盐(D6)
Figure C03817585D00334
将D5(300mg，0.86mmol)于48％HBr水溶液(10mL)在120℃加热反应过夜。将混合物冷却至室温，以甲苯共沸除去溶剂。向残渣中加入乙醚得化合物D6的氢溴酸盐(340mg)。
MH+336。
1H NMR δ(DMSO-d6)2.75(3H，d)，2.88-3.25(6H，m)，3.50-3.66(2H，m)，7.35-7.50(2H，t)，7.76(1H，s)，7.90-8.03(2H，m)，9.85(1H，br.s)，10.80(1H，br.s)。
描述7
1，1，1-三氟甲磺酸8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00341
-7-基酯(D7)
Figure C03817585D00342
将三乙胺(0.29mL，2.1mmol)加入冰浴冷却的D6(340mg，0.82mmol)的丙酮(10mL)溶液中，然后加入三氟甲磺酰氯(0.13mL，1.2mmol)。室温搅拌混合物反应2小时。除去溶剂，将残渣分配于二氯甲烷及饱和的碳酸氢钠混合物中。分出有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得到固体的化合物D7(270mg)。
MH+468。
1H NMR δ(CDCl3)2.42(3H，s)，2.55-2.70(4H，m)，2.95-3.15(4H，m)，7.09(1H，s)，7.15-7.24(2H，t)，7.93-8.04(3H，m)。
描述8
7-(4-氟-苯磺酰基)-3，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D8)
以氩气给D7(100mg，0.21mmol)的干燥四氢呋喃(2mL)脱气10分钟。向溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg)、甲基氯化锌(0.22mL，0.43mmol)，然后加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，加入水结束反应。二氯甲烷萃取后，以SCX、硅胶柱层析纯化得到胶状的目标化合物D8(56mg)。
MH+334。
1H NMR δ(CDCl3)2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.47-2.66(4H，m)，2.90-3.05(4H，m)，6.96(1H，s)，7.10-7.20(2H，t)，7.83-7.92(3H，m)。
描述9
2，2，2-三氟-N-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00351
-7-磺酰基)-苯基]-乙酰胺(D9)
Figure C03817585D00352
将2，2，2-三氟乙酰胺(9当量，51.6mmol，5.83g)溶解入干燥二甲基亚砜(50mL)中，0℃下，缓慢加入氢化钠(1.01当量，52.1mmol，2.1g)；将混合物室温搅拌反应直至观察不到气泡。如前述将4-氟砜D5(2g，5.73mmol)溶于干燥的二甲基亚砜(20mL)，然后室温加入至三氟乙酰胺混合物；所得反应混合物升温至145℃反应30小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水(400mL)中；得到的混合物以乙酸乙酯(300mLx3)萃取。有机层以水(300mLx2)及盐水(200mLx2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤及浓缩溶剂得到3.5g粗品D9。
MH+444。
描述10
4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00353
-7-磺酰基)-苯基胺(D10)
Figure C03817585D00354
将粗三氟乙酰胺中间体D9(3.5g)溶解于甲醇(25mL)中，室温下加入NaOH(2N溶液)(28.5mmol，14.3mL)。反应混合物室温搅拌反应14小时后，倒入盐水中，水液以乙酸乙酯萃取(200mLx3)；有机层以Na2SO4干燥、过滤及浓缩溶剂得到2.6g黄色固体粗品。硅胶层析纯化，以0-10％甲醇-NH3-DCM洗脱得到1.3g淡黄色固体的目标化合物D10(66％)。
MH+347.
描述11
4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00361
-7-磺酰基)-苯甲醛(D11)
在氩气氛围下搅拌镁屑(1.4g)及四氢呋喃(10mL)，以4-溴苯甲醛二乙基缩醇(15.5g)的四氢呋喃(60mL)处理。搅拌混合物4小时后，加入磺酰氟D4(5.46g)，搅拌混合物60小时。将混合物倒入酒石酸钠钾的水溶液中，乙酸乙酯萃取。残渣以柱层析纯化，0-10％甲醇(包括0.5％氨水)-二氯甲烷洗脱，所得产品以盐酸(10mL)的四氢呋喃溶液(100mL)处理18小时。将溶液碱化，二氯甲烷萃取，浓缩溶剂得白色固体的目标化合物D11。
1H NMR：δ CDCl3 2.38(3H，s)，2.6(4H，m)，2.9(4H，m)，3.73(3H，s)6.65(1H，s)，7.86(1H，s)，8.02(2H，d)8.12(2H，d)，10.12(1H，s)。
描述12
[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰基)-苯基]-甲醇(D12)
Figure C03817585D00364
将D11(2.7g)、四氢呋喃(50mL)及甲醇(25mL)的溶液以硼氢化钠(0.76g)处理。搅拌溶液1小时后以稀盐酸(20mL)处理。将混合物碱化后，以二氯甲烷萃取，浓缩，残渣柱层析，以0-10％甲醇(包括0.5％氨水)-二氯甲烷洗脱纯化得到白色固体的目标化合物D12(1.13g)。
1H NMR：δ CDCl3 2.36(3H，s)，2.55(4H，m)，2.93(4H，m)，3.73(3H，s)，4.77(2H，s)6.63(1H，s)，7.47(2H，d)，7.84(1H，s)7.94(2H，d)。
描述13
7-(4-溴苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3苯并氮杂
Figure C03817585D00371
(D13)
Figure C03817585D00373
在-78℃氩气氛围下，10分钟内将丁基锂(1.25mL，2.5M己烷溶液，3.10mmol，2.2当量)滴加入1，4-二溴苯(0.665g，2.82mmol，2.0当量)的干燥四氢呋喃(7mL)中。再反应30分钟后，分次加入磺酰氟D4(0.385g，1.41mmol，1.0当量)悬液。所得混合物升至室温后，搅拌反应2小时。加入水(40mL)结束反应，然后以乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取2次。有机层先后以水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，然后以MgSO4干燥，浓缩至干。Biotage层析纯化，以包括0.5％ NH3的1-6％甲醇-CH2Cl2洗脱得到预期的D13固体0.289g(50％)。
MH+411。
1H NMR δ(CDCl3)2.37(3H，s)，2.55(4H，m)，2.93(4H，m)，3.75(3H，s)，6.65(1H，s)，7.60(2H，d)，7.80(3H，m)。
描述14
7-乙氧基-8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00374
(D14)
Figure C03817585D00375
a)7-乙氧基-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00376
将氢化钠(60％，分散于油中，1.5g)加入至7-羟基-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(10g，38mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，搅拌所得混合物0.5小时。加入碘乙烷(3.6mL，45mmol)，将混合物于70℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，以乙醚(200mL)及水(200mL)稀释，分出有机层，水层以乙醚(200mL)萃取，合并有机层，以盐水(200mL)及氢氧化钠溶液(2N，200mL)洗涤后，浓缩得黄色油状物。
b)7-乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00377
盐酸盐
步骤(a)的产物以乙醇(100mL)调成糊状后，加入浓盐酸(10mL)，搅拌混合物1小时后真空除去溶剂，残渣以甲醇(10mL)处理后，再以乙醚(300mL)处理，所得沉淀过滤干燥(6.7g)。
c)7-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00381
将步骤(b)的物质溶于福尔马林水溶液(37％，60mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10g)，搅拌混合物2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，混合物以二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。浓缩有机层，将残渣柱层析纯化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱。
d)7-乙氧基-8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
目标化合物D14以类似于描述4及5的方法从步骤(c)的产物制备。
描述15
7-乙硫基-8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00382
(D15)
Figure C03817585D00383
将乙酸钯(22mg，0.1mmol)、BINAP(92mg，0.15mmol)及磷酸钾(312mg，1.5mmol)的1，4-二噁烷(4.0mL)悬液超声30分钟得到深红色混合物。加入描述7的芳基三氟甲磺酸酯D7(458mg，1.0mmol)及乙硫醇(0.25mL，xs)，混合物以微波技术(Emrys Optimizer)在160℃加热反应30分钟。产物以乙酸乙酯(50mL)稀释后转入分液漏斗中，先后以水(50mL)及饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。有机层然后以硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗制的黄色胶状物。将得到的胶状物应用到硅胶40S biotage柱上，并利用乙酸乙酯～20％甲醇/乙酸乙酯的梯度溶液洗脱进行纯化得到黄色油状的标题化合物D15(265mg)。MH+380。
描述16
2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮(D16)
Figure C03817585D00384
a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将37％甲醛溶液(27.5mL，1.1当量)加入至搅拌的3-甲氧基苯乙胺(50.4g，0.33mol，1.0当量)的水(40mL)悬液中，再继续搅拌20分钟。加入浓HCl(80mL)，并将混合物加热回流1小时。冷却至室温后浓缩至干。残渣以丙酮重结晶，得到预期的白色固体产物(60.1g，90％)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。MH+164。
b)2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
将三氟乙酸酐(19.5mL)加入至冰浴冷却的、步骤a)制备的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(23g，115.2mmol)及三乙胺(48mL)的二氯甲烷(400mL)混合物中。在加入饱和碳酸氢钠溶液结束反应前，室温搅拌溶液反应1小时。分出有机层，干燥(MgSO4)，以硅胶柱层析纯化，10％乙酸乙酯/己烷～30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到透明油状的目标化合物D16(7.75g)。
MH+260。
1H NMR δ(CDCl3)2.88-2.98(2H，t)，3.74-3.90(5H，m)，4.63-4.75(2H，d)，6.65-6.84(2H，m)，7.01-7.10(1H，m)。
描述17
6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯(D17)
Figure C03817585D00391
将D16(0.5g，1.39mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入至冰浴冷却的氯磺酸(1.3mL)的二氯甲烷(7.7mL)溶液中。室温搅拌混合物反应2小时后，分散于水及二氯甲烷中。分出有机层，干燥(MgSO4)、浓缩得到目标化合物D17(0.62g)。
MH-356。
1H NMR δ(CDCl3)2.97-3.07(2H，m)，3.80-3.94(2H，m)，4.70-4.80(2H，d)，5.29(3H，s)，6.85-6.95(1H，d)，7.70-7.80(1H，d)。
描述18
6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氟(D18)
Figure C03817585D00401
将氟化钾(3.45g，59.4mmol)及1晶体18-冠-6加入至D17(4.06g，11.3mmol)的干燥乙腈(46mL)溶液中，混合物室温搅拌反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液(46mL)调pH8。以乙酸乙酯萃取混合物，合并有机层，再以饱和的碳酸氢钠洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩得到棕色固体的目标化合物D18。
MH-340。
1H NMR δ(CDCl3)2.97-3.08(2H，m)，3.82-3.95(2H，m)，4.01(3H，s)，4.74-4.78(2H，d)，6.88-6.90(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)
描述19
7-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(D19)
Figure C03817585D00402
将4-氟苯基溴化镁(42mL，1M四氢呋喃溶液)滴加入冰浴冷却的D18(2.8g，8.4mmol)的干燥四氢呋喃(30mL)溶液中。室温搅拌混合物反应过夜后，滴加入四水酒石酸钠钾(35g，溶于93mL水中)结束反应。加入乙醚(60mL)，轻轻振摇混合物。水相用乙醚萃取，合并有机层，先以盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、浓缩。粗混合物以硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷～10％甲醇/NH3/二氯甲烷洗脱得到固体的目标化合物D19(0.94g)。
MH+322。
1H NMR δ(CDCl3)2.73-2.84(2H，t)，3.08-3.17(2H，t)，3.72(3H，s)，4.01(2H，s)，6.61(1H，s)，7.05-7.18(2H，t)，7.80(1H，s)，7.92-8.03(2H，m)。
描述20
7-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D20)
Figure C03817585D00411
将D19(0.94g，2.93mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液滴加入冰浴冷却的焦碳酸二叔丁酯(0.64g，2.93mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中。室温搅拌混合物反应3小时后浓缩至干，并将浓缩物分散于二氯甲烷及盐水中。分出有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得到固体的目标化合物D2O(0.9g)。
MH+322。
1H NMR δ(CDCl3)1.53(9H，s)，2.78-2.87(2H，t)，5.57-3.66(2H，m)，3.74(3H，s)，4.57(2H，s)，6.65(1H，s)，7.10-7.19(2H，t)，7.87(1H，s)，7.94-8.02(2H，m)。
描述21
7-[4-(3-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D21)
Figure C03817585D00412
将氢化钠(34mg，0.83mmol)加入至3-氟苄醇(150mg，1.18mmol)的干燥二甲基亚砜(2mL)溶液中。室温搅拌混合物反应1小时后，加入D20(250mg，0.59mmol)。所得混合物80℃加热反应过夜后分散于乙酸乙酯及水中。分出有机层，干燥(MgSO4)，硅胶柱层析纯化，以己烷～50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到油状的目标化合物D21(174mg)。
MH+428。
1H NMR δ(CDCl3)1.49(9H，s)，2.79-2.84(2H，t)，3.60-3.65(2H，t)，3.74(3H，s)，4.56(2H，s)，5.05-5.10(2H，d)，6.65(1H，s)，6.94-7.19(5H，m)，7.30-7.43(1H，m)，7.83-7.94(3H，m)。
描述22
4-甲氧基邻苯二甲酸(D22)
Figure C03817585D00421
将4-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯(20g，89mmol)溶液在10％氢氧化钠(85mL)水溶液中加热回流1小时。混合物冷至室温后，以浓盐酸酸化至pH1。过滤所得沉淀，以水洗涤，真空干燥得到目标化合物D22(13.61g)。
MH-195。
1H NMR δ(DMSO-d6)3.83(3H，s)，7.05-7.10(3H，m)，7.72(1H，d)。
描述23
5-甲氧基-异吲哚-1，3-二酮(D23)
Figure C03817585D00422
将D22(13.61g，69mmol)及脲(8.3g，139mmol)混合物于乙二醇(150mL)中180℃加热反应3小时。混合物冷至室温，过滤所得沉淀，水洗涤后干燥得到目标化合物D23(6.78g)。
MH-176。
1H NMR δ(DMSO-d6)3.92(3H，s)，7.27-7.38(2H，m)，7.71-7.76(1H，d)。
描述24
5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚(D24)
Figure C03817585D00431
将BH3-THF(100mL，1M四氢呋喃溶液)滴加至D23(6.14g，35mmol)的干燥四氢呋喃(25mL)悬液中后，加热回流过夜。将混合物冷却至0℃后，滴加入甲醇(10mL)结束反应。室温搅拌反应20分钟，加入5M HCl(10mL)，混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，加入2M NaOH(58mL)将pH调至pH10，以二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有机层、浓缩，浓缩后以SCX纯化得到油状的目标化合物D24(1.76g)。MH+150.
1H NMR δ(CDCl3)3.80(3H，s)，4.17(2H，s)，4.20(2H，s)，6.75-6.83(2H，m)，7.13(1H，d)。
描述255-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚(D25)
室温下，将37％甲醛水溶液(20mL，过量)加入至D24(1.76g，11.8mmol)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液中。剧烈搅拌反应5分钟后，用5分钟分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(7g，过量)，所得溶液再搅拌反应2小时。将反应物以饱和的碳酸氢钠及二氯甲烷分散。有机层分别以水、盐水洗涤及干燥(MgSO4)。浓缩溶液至干，以SCX纯化得到油状的目标化合物D25(1.69g)。
MH+164。
1H NMR δ(CDCl3)2.57(3H，s)，3.78(3H，s)，3.84(2H，s)，3.87(2H，s)，6.71-6.74(2H，m)，7.07(1H，d)。
描述26
6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-磺酰氟(D26)
Figure C03817585D00441
将氯磺酸(0.11mL)加入至冰浴冷却的D25(0.12g，0.74mmol)的三氟乙酸(0.8mL)溶液中。室温搅拌混合物反应2小时。浓缩除去溶剂后，加入氯化亚砜(1mL)，加热回流混合物1小时。将所得混合物浓缩后再溶解于加有KF(1g)的乙腈中(6mL)。室温搅拌混合物反应过夜。加入饱和的碳酸氢钠及乙酸乙酯，分出有机层，干燥(MgSO4)及浓缩至干得到固体的目标化合物D26(110mg)。
MH+246。
1H NMR δ(CDCl3)2.59(3H，s)，3.89(2H，s)，3.95(2H，s)，3.99(3H，s)，6.94(1H，s)，7.73(1H，s)。
描述27
5-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚(D27)
Figure C03817585D00442
将4-氟苯基溴化镁(27mL，1M四氢呋喃)加入至冰浴冷却的D26(2.36g，9.6mmol)的干燥四氢呋喃(30mL)悬液中。混合物室温搅拌反应过夜后，滴加入四水酒石酸钠钾(35g溶于93mL水中)。加入乙醚(60mL)后，轻轻振摇混合物。水层再以乙醚萃取，合并有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩。粗混合物以硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯～5％甲醇/NH3/乙酸乙酯洗脱得到目标化合物D27的固体(720mg)。
MH+322.
1H NMR δ(CDCl3)2.57(3H，s)，3.74(3H，s)，3.89(4H，s)，6.75(1H，s)，7.10-7.20(2H，t)，7.90-8.03(3H，m)。
描述28
[8-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-基]-二甲基-胺(D28)
Figure C03817585D00451
a)7-氨基-8-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00452
-3-羧酸叔丁基酯
将苄基三甲基铵碘化二氯化物(benzyl trimethylammonium iodinedichloride)(6.6g，3.8mmol)及碳酸钙(2.9g)加入至7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00453
-3-羧酸叔丁基酯(5g，3.8mmol)(参见WO 98/30560)的二氯甲烷/甲醇(300/150ml)溶液中。室温搅拌混合物反应30分钟后真空浓缩。残渣分散于乙醚(100ml)及5％亚硫酸钠溶液(200ml)中，将有机层分出，浓缩得到小标题化合物(6.2g)。MH+389。
b)7-二甲基氨基-8-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00454
-3-羧酸叔丁基酯
将7-氨基-8-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁基酯采用类似实施例E2的方法进行甲基化制备得到此步化合物。MH+417。
c)(4-溴-苯基硫基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-3-羧酸叔丁基酯
在氩气氛围下，搅拌7-二甲基氨基-8-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-3-羧酸叔丁基酯(100mg，0.24mmol)、碘化铜(1)(2.3mg)及磷酸钾(102mg)的乙二醇(3ml)混合物。加入4-溴硫酚(68mg)，以微波反应器加热混合物，160℃下反应30分钟。混合物以碳酸氢钠溶液处理后，以二氯甲烷(2 x 50ml)萃取，合并的有机层以焦碳酸二乙酯及三乙胺处理使任何脱保护的物质呈保护形式。以碳酸氢钠/以二氯甲烷(125mg)处理得目标产物。MH+478.
d)(4-溴-苯磺酰基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00456
-3-羧酸二甲基-乙基酯
在0℃下，将(4-溴-苯基硫基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00457
-3-羧酸叔丁基酯(2.8g，6.0mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物滴加入六水单过氧邻苯二甲酸镁(monoperoxyphthalate hexahydrate，MMPP)(7.4g，80％)的二氯甲烷(20ml)及甲醇(3ml)溶液中。加毕，混合物升至室温，搅拌反应1小时后再加一部分MMPP(1g)，然后再搅拌反应1小时。加入亚硫酸钠溶液(10％，300ml)后，充分搅拌混合物30分钟)。然后加入水(3L)及二氯甲烷(400ml)，分出有机层，以碳酸氢钠溶液(500ml)、水(2x1L)及盐水(500ml)分别洗涤后，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.22g小标题化合物。MH+510。
e)[8-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-基]-二甲基-胺(D28)
采用类似描述D14b及D14c的方法将(4-溴-苯磺酰基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00461
-3-羧酸二甲基-乙基酯转变为小标题化合物D28。MH+424。
描述29
7-(4-氟-苯磺酰基)-8-异丙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00462
(D29)
Figure C03817585D00463
将苯酚(D6)(1.1g)、三苯基膦(1.7g)及异丙醇(0.5mi)溶于四氢呋喃中，冷至0℃后，滴加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.3ml)，室温搅拌混合物反应1小时。混合物通过SCX柱，然后以硅胶柱层析纯化，以4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到目标化合物D29(870mg)。MH+365
描述30
[8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00464
-7-基]-二甲基-胺(D30)
Figure C03817585D00465
a)7-二甲基氨基-8-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸二甲基-乙基酯
在氩气下，将碘化物(D28b)(7g)及4-氟苯磺酰基氟(6g)的四氢呋喃(80ml)溶液冷却至-78℃。滴加入正丁基锂(2.5M，14ml)，并在-78℃搅拌混合物1小时，然后，加入水(20ml)及二氯甲烷(30ml)结束反应。分出有机层，浓缩得粗产物。硅胶柱层析，以7-20％乙酸乙酯/戊烷洗脱得到小标题化合物(5.6g)。MH+449。
b)[8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-基]-二甲基-胺
采用类似描述D14b及D14c的方法将7-二甲基氨基-8-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-3-羧酸二甲基-乙基酯转变为目标化合物D30。MH+349。
描述31
6-乙氧基-7-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(D31)
Figure C03817585D00471
a)3-乙氧基-苯甲醛
先后将无水碳酸钾(33g，239mmol)及碘乙烷(17mL，211mmol)加入至2-羟基苯甲醛(20g，163mmol)的丙酮(250mL)溶液中。加热回流混合物12小时。冷至室温后，加入乙酸乙酯。分出有机层，以MgSO4干燥，浓缩至干得到黄色油状的小标题化合物(22.10g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.40-1.50(3H，t)，4.02-4.15(2H，q)，7.13-7.22(1H，m)，7.36-7.48(3H，m)，9.97(1H，s)。
b)1-乙氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯
将硝基甲烷(0.36mL，6.7mmol)、3-乙氧基-苯甲醛(1g，6.7mmol)及甲醇(1.4mL)混合物冷至-10℃。向混合物中滴加入氢氧化钠(0.28g，1mL水溶液)。加入过程中温度保持在10℃左右。1小时后形成黄色沉淀，加入水(5mL)。将所得溶液加入至HCl(4M，3mL)中。过滤所得沉淀，以水洗涤，硅胶柱层析纯化，以1～15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到黄色固体的小标题化合物(0.49g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.40-1.48(3H，t)，4.01-4.13(2H，q)，6.97-7.06(2H，m)，7.09-7.15(1H，d)，7.30-7.40(1H，t)，7.53-7.62(1H，d)，7.91-8.00(1H，d)。
c)2-(3-乙氧基-苯基)-乙胺
将1-乙氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯(0.5g，2.6mmol)的THF(8mL)溶液滴加入LiAIH4(1M的THF溶液，13mL)溶液中。混合物回流2小时后冷却，加入罗谢尔钾盐(rochelles salt)。混合物以乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩至干得到黄色油状物，硅胶柱层析纯化，以3～15％甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脱，得到黄色油状的小标题化合物(0.23g)。
MH+166。
1H NMR δ(CDCl3)1.31-1.43(3H，t)，2.66-2.76(2H，t)，2.90-3.00(2H，t)，3.96-4.10(2H，q)，6.70-6.80(3H，m)，7.15-7.26(1H，m)。
d)6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在100℃下加热搅拌2-(3-乙氧基-苯基)-乙基胺(7.0g，42mmol)及37％甲醛水溶液(3.5mL)的混合物30分钟。停止搅拌，以吸液管去除上面水层。加入(5.25mL)水及浓HCl(10.5mL)后，100℃加热反应30分钟。冷却至室温后，将混合物浓缩至干，以丙酮重结晶得到膏状固体的小标题化合物(2.73g)。
MH+178。
1H NMR δ(DMSO)1.27-1.35(3H，t)，2.88-3.03(2H，t)，3.18-3.40(2H，br.t)，3.95-4.08(2H，q)，4.10-4.22(2H，m)，6.74-6.85(2H，m)，7.05-7.15(1H，m)，9.33-9.55(2H，br.s)。
e)1-(6-乙氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃下，将三氟乙酸酐(2.4mL，17mmol)滴加入6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(2.52g，14.2mmol)及三乙基胺(6mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。室温搅拌混合物反应1小时后，以饱和的碳酸氢钠洗涤。分出有机层，硫酸钠干燥，浓缩至干。所得油状物以硅胶柱层析纯化，10～30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到透明油状的小标题化合物(2.50g)。
MH+274。
1H NMR δ(CDCl3)1.35-1.45(3H，t)，2.84-2.95(2H，m)，3.75-3.89(2H，m)，3.96-4.10(2H，q)，3.65-3.77(2H，d)，3.65-3.83(2H，m)，6.97-7.08(1H，t)。
f)6-乙氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯
在0℃下，将1-(6-乙氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.39g，1.43mmol)溶液滴加入氯磺酸(0.48mL)的二氯甲烷溶液(5mL)中。室温搅拌混合物反应过夜后，分散于水及二氯甲烷中。分出有机层，硫酸钠干燥、过滤及浓缩至干得到透明油状的小标题化合物(0.34g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.46-1.63(3H，t)，2.95-3.06(2H，m)，3.80-3.95(2H，m)，4.18-4.32(2H，m)，4.69-4.80(2H，d)，6.84-6.93(1H，d)，7.70-7.79(1H，d)。
g)6-乙氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氟
将氟化钾(0.28g，4.8mmol)及18-冠-6(1粒晶体)加入至6-乙氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯(0.34g，0.92mmol)的乙腈(3.8mL)溶液中。室温搅拌混合物反应过夜后，加入碳酸氢钠调至pH8。所得混合物以乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥及浓缩至干得到白色固体的小标题化合物(0.29g)。
MH-354。
1H NMR δ(CDCl3)1.43-1.53(3H，t)，2.95-3.07(2H，m)，3.80-3.93(2H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.70-4.80(2H，d)，6.82-6.90(1H，d)，7.68-7.75(1H，d)。
h)6-乙氧基-7-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-氟苯基溴化镁(18.3mL，18.3mmol)滴加入冰浴冷却的6-乙氧基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氟(1.30g，3.66mmol)的THF(13mL)溶液中。室温搅拌混合物反应过夜后，加入四水酒石酸钠钾水溶液(13g)。水溶液以乙醚萃取二次后，合并有机层，干燥及浓缩至干，将得到的油状物以硅胶柱层析纯化，1～10％甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脱得到固体的目标化合物D31(700mg)。
MH+336。
1H NMR δ(CDCl3)1.22-1.37(3H，t)，2.74-2.91(2H，m)，3.08-3.19(2H，t)，4.01(2H，s)，4.13-4.25(2H，m)，6.58(1H，s)，7.06-7.20(2H，m)，7.83(1H，s)，7.91-8.01(2H，m)。
描述32
(4-溴-苯基)-(3-甲氧基-苄基)-甲基-胺(D32)
Figure C03817585D00491
a)N-(4-溴-苯基)-甲酰胺
将甲酸(7mL，186mol)及乙酸酐(14.1mL，150mmol)混合物于55℃加热反应2小时。混合物冷至室温，加入THF(110mL)，然后加入4-溴苯胺(10g，58mmol)的THF(20mL)溶液。室温搅拌混合物反应3小时浓缩至干。研碎固体得到淡棕色固体的小标题化合物(8.22g)。
MH-198/200。
1H NMR δ(CDCl3)6.93-7.04(2H，d)，7.24(2H，s)，8.59-8.70(1H，d)。
b)(4-溴-苯基)-甲基-胺
将BF3.Et2O(8.2mL，61mol)加入至N-(4-溴-苯基)-甲酰胺D32a(8.2g，41mmol)的干燥THF(100mL)溶液中。混合物加热回流，滴加入BH3.THF(103mL，103mol)，再加热混合物2小时。冷却至室温后，加入浓HCl(100mL)，搅拌混合物1小时。以浓NaOH将混合物的pH调至pH 13。以醚萃取，MgSO4干燥，浓缩得到淡棕色油状的小标题化合物(7.58g)。
MH+186/188。
1H NMR δ(CDCl3)2.81(3H，s)，3.63-3.78(1H，br.s)，6.43-6.52(2H，d)，7.22-7.30(2H，d)。
c)(4-溴-苯基)-(3-甲氧基-苄基)-甲基-胺
将间甲氧基苯甲醛(0.39mL，3.2mmol)加入至D32b(300mg，1.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中。室温搅拌反应10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(678mg，3.2mmol)。室温搅拌反应混合物过夜后，加入饱和的碳酸氢钠结束反应。反应粗品以二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，0～20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到透明油状的目标化合物(D32)(300mg)。
MH+308/306。
1H NMR δ(CDCl3)3.00(3H，s)，3.76(3H，s)，4.47(2H，s)，6.53-6.64(2H，d)，6.72-6.84(3H，m)，7.18-7.32(3H，m)。
描述33
7-[4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-1，2，3，4四氢异喹啉(D33)
Figure C03817585D00511
在-78℃氩气氛围下，将丁基锂(12.0ml，2.5M己烷溶液，30.2mmol，5.2当量)滴加入(4-溴苄氧基)叔丁基二甲基硅烷(8.74g，29.0mmol，5.0当量)[按照Boaz等，J.Org.Chem.；1993，58，3042-3045的方法制备]的THF(50ml)溶液中。-78℃反应30分钟后，滴加入磺酰氟D18(1.98g，5.80mmol，1.0当量)的THF(15ml)溶液。将得到的红色溶液再搅拌反应1小时后，在-78℃先后加入冰乙酸(4ml)及水(50ml)结束反应，反应物升至室温。以饱和的碳酸氢钠调pH7，然后以乙酸乙酯(2 x 100ml)萃取溶液。有机层以水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，浓缩至干。Biotage层析，用含0.2％ NH3的5-10％甲醇-CH2Cl2洗脱得到白色固体的期望产物(2.46g，84％)。
MH+448。
1H NMR：δ CDCl3 0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.79(2H，t)，3.12(2H，t)，3.71(3H，s)，4.02(2H，s)，4.78(2H，s)，6.60(1H，s)，7.42(2H，d)，7.81(1H，s)，7.91(2H，d)。
描述34
7-[4-(叔二甲基硅氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D34)
Figure C03817585D00512
室温下，将三乙胺(0.70g，6.92mmol，1.4当量)及固体(Boc)2O(1.29g，5.92mmol，1.2当量)加入D33(2.21g，4.94mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(45ml)中。室温反应16小时后，加入水(100ml)，分出水层。水层以二氯甲烷(50ml)萃取，合并有机层，盐水(100ml)洗涤、MgSO4干燥，浓缩至干。以biotage层析纯化，30-50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到白色固体的期望产物D34(2.56g，95％)。没有观察到MH+。
1H NMR：δ CDCl3 0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，1.50(9H，s)，2.82(2H，t)，3.63(2H，t)，3.73(3H，s)，4.58(2H，s)，4.79(2H，s)，6.64(1H，s)，7.43(2H，d)，7.90(1H，s)，7.92(2H，d)。
描述35
7-(4-羟基甲基-苯磺酰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(D35)
Figure C03817585D00521
搅拌下，将Bu4NF(5.0ml 1M THF溶液，5.00mmol，1.1当量)加入至硅醚D34(2.49g，4.55mmol，1.0当量)的THF(30ml)溶液中。室温反应30分钟后，加入水(50ml)及乙酸乙酯(50ml)，分出水层。有机层以盐水(50ml)洗涤、MgSO4干燥，浓缩至干，所得固体在己烷中研碎洗涤三次以除去叔丁基二甲基氟化硅，然后真空干燥得到白色固体(1.90g，96％)，其无需进一步纯化。没有观察到MH+。
1H NMR：δ CDCl3 1.50(9H，s)，2.82(2H，t)，3.63(2H，t)，3.73(3H，s)，4.58(2H，s)，4.78(2H，s)，6.64(1H，s)，7.47(2H，d)，7.88(1H，s)，7.94(2H，d)。
描述36
7-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D36)
在0℃氩气氛围下，滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(88ul，0.449mmol，1.1当量)至搅拌的醇D35(0.177g，0.408mmol，1.0当量)、三苯基膦(0.118g，0.449mmol，1.1当量)及4-氯苯酚(0.058g，0.449mmol，1.0当量)的THF(3ml)溶液中。加毕，混合物升至室温，搅拌反应3小时，加入水(20ml)及乙酸乙酯(20ml)，分出水层。水层再以乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机层并以盐水(40ml)洗涤、MgSO4干燥，浓缩至干。Biotage柱层析纯化，以30-50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到无色油状的期望产物(0.179g，81％)。
M-Boc+444。
1H NMR：δ CDCl3 1.50(9H，s)，2.83(2H，t)，3.63(2H，t)，3.73(3H，s)，4.58(2H，s)，5.09(2H，s)，6.65(1H，s)，6.87(2H，d)，7.24(2H，d)，7.52(2H，d)，7.89(1H，s)，7.98(2H，d)。
描述37
3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂(D37)
Figure C03817585D00532
a)3-三氟乙酰基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00533
-7-磺酰氟
在0℃下，分次加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.9g，25mmol)至3-三氟乙酰基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00534
-7-磺酰氟(D1)(5.3g，17mmol)的三氟甲磺酸(30ml)溶液中。无需冷却搅拌所得溶液1小时后，倾入含亚硫酸钠(1g)的饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中，乙酸乙酯(100ml)萃取，所得有机层以盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。硅胶柱层析，以3:1己烷:乙酸乙酯洗脱得到白色固体的小标题化合物(5.2g)。
b)7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
将4-氟苯基氯化镁(50ml，1M的四氢呋喃溶液，50mmol)加入至3-三氟乙酰基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰氟(5.2g，11.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。所得溶液无需冷却地搅拌18小时后倾入饱和的酒石酸钾钠的水溶液(150ml)中，乙醚(100ml)萃取，所得有机层盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSsO4)，及浓缩。以SsCX柱分离，乙醚重结晶晶体得到白色固体的小标题化合物(2.4g)。
c)3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00541
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.5mmol)及福尔马林(1ml，37％，12mmol)加入至7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(2.4g，5.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。无需冷却搅拌混合物2小时后倾入水(100mol)中，再以二氯甲烷(100ml)萃取。所得有机层以盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到白色泡沫的小标题化合物(2.4g)。
d)3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00542
将3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00543
(0.9g，2mmol)、苯基硼酸(0.4g，3mmol)、碳酸钾(1.6g，12mol)、乙醇(6ml)、水(6ml)及甲苯(25ml)的混合物脱气后，加入四(三苯基膦)钯(0)(100mg)，混合物60℃加热18小时。冷却后，将混合物倾入水(50ml)中，再以乙酸乙酯(50ml)萃取。所得有机层以盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。先以SCX柱分离，再以硅胶柱层析纯化，含0.1M氨水的0～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫的目标化合物(0.6g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.2(3H，s)，2.5(4H，m)，2.8(2H，m)，3.1(2H，m)，7.2(2H，m)，7.4(5H，m)，7.6(1H，s)，7.8(1H，s)及8.1(2H，m)。
实施例1
7-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00544
盐酸盐(E1)
在-78℃下，以叔丁基锂(6mL，1.7M的戊烷溶液，10.2mmol)处理3-苯氧基-溴苯(1.5g，6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。-78℃反应20分钟后，加入D2(0.53g，1.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，继续在无需冷却的条件下搅拌反应30分钟，加入水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)。有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩。硅胶柱层析，用含0.5％氨水的6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到目标化合物E1(0.2g)，最终从醚分离为盐酸盐。
MH+409。
1H NMR δ(CDCl3)2.93(8H，s)，3.70(3H，s)，6.45(1H，s)，7.02(2H，d)，7.20(2H，m)，7.38(3H，m)，7.64(2H，m)，7.80(1H，s)。
实施例2
7-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
盐酸盐(E2)
Figure C03817585D00551
将E1的盐酸盐(0.2g，0.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)，甲醛水溶液(0.5mL，37％)及1，2-二氯乙烷(10mL，包含0.5mL三乙胺)混合物搅拌反应18小时后，以二氯甲烷(50mL)稀释，饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)，浓缩得到盐酸盐形式的目标化合物E2(0.3g)。
MH+423。
1H NMR δ(CDCl3)2.39(3H，s)，2.60(4H，m)，2.97(4H，m)，3.70(3H，s)，6.65(1H，s)，6.99(2H，d)，7.20(2H，m)，7.38(3H，m)，7.63(2H，m)，7.81(1H，s)。
实施例3
7-(3-苄氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
盐酸盐(E3)
Figure C03817585D00552
a)7-(3-苄氧基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00553
在0℃下，以60％氢化钠(40mg)溶液处理D3(270mg，0.67mmol)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)后，升至室温。加入溴苄(137mg，0.8mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)，溶液搅拌过夜。然后将混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。合并有机层，盐水洗涤，干燥，浓缩。硅胶柱层析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到产物(200mg)。MH+494.
b)7-(3-苄氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00561
盐酸盐
将E3a(200mg)的醚(1mL)溶液以HCl的二噁烷溶液(12mL；4M)处理2小时后，加入醚，过滤沉淀，干燥得到目标化合物E3(186mg)。MH+394。
实施例4-30以实施例1、2及3类似的方法制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐的形式。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例31
7-[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00562
盐酸盐(E31)
Figure C03817585D00563
将氢化钠(分散于油中，含量60％)(2.52g，63mmol)悬浮于干燥的二甲基亚砜(30mL)中，15分钟内，以注射器加入4-氯苄醇(12g，84mmol)的干燥二甲基亚砜溶液(30mL)，保持温度低于30℃(内温)。搅拌溶液15分钟后得到灰色透明溶液。10分钟内，分次加入固体氟砜D5(15g)，保持温度低于35℃，搅拌至温度开始下降(约10分钟)。然后将溶液升温至40℃，在该温度下搅拌反应1.5小时，以LC及MS监测反应。然后将反应混合物倾入2MHCl(600mL)中，乙酸乙酯(400mLx1及250mLx2)萃取[将萃取液滗入分液漏斗，将沉淀在锥形烧瓶里的油状物及一些水留在瓶中]。乙酸乙酯萃取物以水200mL、盐水20mL及2M HCl 10mL的混合物洗涤。合并的水层冷却后，以12.5M氢氧化钠碱化，乙酸乙酯(400mLx1及250mLx2)萃取，盐水洗涤及硫酸钠干燥。除去溶剂得到膏状有色固体的目标化合物E31(游离碱)(18.24g)。合并35.6g游离碱，以乙醇重结晶(然后加入氯化氢的乙醚溶液)得到目标化合物E31的盐酸盐30.6g。
MH+471。
1H NMR δ(DMSO)2.78(3H，s)，2.9-3.2(4H，m)，3.2-3.6(4H，m)，3.73(3H，s)，5.19(2H，s)，7.08(1H，s)，7.18(2H，d)，7.47(4H，s)，7.79-7.83(3H，m)。
实施例32-74、161及162采用类似实施例31的方法自D5(或合适的R4取代的D5)及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1HNMR与所示的结构一致。
实施例75-80采用类似实施例31的方法自D8及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例81-84及163-181采用类似实施例31的方法自D14及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例85-87采用类似实施例31的方法自D15及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例144-149采用类似实施例31的方法自D29及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例150-160采用类似实施例31的方法自D30及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例88
(4-氟-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00571
-7-磺酰基)-苯基]-胺盐酸盐(E88)
将苯胺D10(0.867mmol，300mg)溶于1，2-二氯乙烷(15mL)中，加入4-氟苯甲醛(7.6当量，6.6mmol，0.818g)。室温搅拌混合物反应30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.2当量，2.77mmol，0.588g)，搅拌14小时。将反应混合物倾入NaHCO3(饱和的溶液)(50mL)中，剧烈搅拌10分钟，分出有机层，Na2SO4干燥，过滤及浓缩溶剂至干得到450mg粗产物淡黄色固体。硅胶柱层析，0-10％甲醇-NH3-DCM洗脱得到300mg目标化合物E88(76％)，再转变为盐酸盐，分离得白色固体。MH+455。
实施例89-103及185采用类似实施例88的方法自苯胺D10及合适的醛制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例104
[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00582
-7-磺酰基)-苯基]-苯基-胺盐酸盐(E104)
Figure C03817585D00583
在-70℃下，将正丁基锂(1.0mL，1.6M己烷溶液，1.6mmol)加入至苯胺(185mg，2.0mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)中。加入氟砜D5(180mg，0.5mmol)，无需冷却搅拌溶液18小时，加入水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)，将有机层干燥(MgSO4)后浓缩。所得残渣硅胶柱层析，0～10％甲醇的二氯甲烷混合物洗脱得到目标化合物，自乙醚(55mg，24％)中分离为盐酸盐。MH+423。
实施例105-106及197采用类似实施例104的方法自氟砜D5及合适的苯胺制备，任选采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。
实施例198采用类似实施例104的方法自氟砜D14及合适的苯胺制备，并采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。
实施例199及201-203采用类似实施例104的方法自氟砜D29及苯胺制备，并采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。
实施例200采用类似实施例104的方法自氟砜D30及苯胺制备，并采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。
产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例107
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00591
盐酸盐(E107)
将[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1-H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00593
-7-磺酰基)-苯基]-甲醇D12(0.12g)、4-氯酚(0.042g)、三苯基膦(0.087g的四氢呋喃溶液(5mL)以二异丙基偶氮二羧酸酯(0.066g)处理。搅拌溶液反应18小时后浓缩溶剂，残渣以硅胶柱层析纯化，0-10％甲醇(含0.5％氨水)-二氯甲烷洗脱得到目标化合物E107，将其再转变为盐酸盐。
1H NMR：δ CDCl3 2.36(3H，s)，2.55(4H，m)，2.94(4H，m)，3.73(3H，s)，5.08(2H，s)6.64(1H，s)，6.87(2H，d)，7.22(2H，d)，7.50(2H，d)7.84(1H，s)7.98(2H，d)。质谱MH+472
实施例108及110采用类似实施例107的方法自D12及合适的苯酚制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例109
4-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苄基]-胺盐酸盐(109)
Figure C03817585D00601
将4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1-H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯甲醛D11(0.12g)、4-氯苯胺(0.050g)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液以三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g)处理。搅拌溶液反应18小时后，加入稀氢氧化钠溶液。分出有机层，浓缩溶剂，残渣以硅胶柱层析纯化，用0-10％甲醇(包括0.5％氨水)-二氯甲烷洗脱。产物再以氯化氢的乙醚溶液处理得到白色固体的目标化合物E109。
1H NMR：δ DMSO 2.6(3H，d)，3.0-3.3(6H，m)，3.56(2H，m)，3.58(H，s)4.35(2H，s)，6.51(2H，d)，7.04(2H，d)，7.08(1H，s)7.53(3H，m)7.84(3H，m)，10.95(1H，br)。
质谱数据MH+471.
实施例111
7-[4-(4-氟苄基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00602
(E111)
Figure C03817585D00603
将4-氟苄基氯化锌(0.72mL，0.5M四氢呋喃溶液，0.358mmol，1.5当量)加入至搅拌的溴化物D13(98mg，0.239mmol，1.0当量)的干燥四氢呋喃(1mL)溶液中。混合物以氩气脱气5分钟。然后加入Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol，0.05当量)。氩气下50℃加热混合物2小时后，冷至室温。向混合物中加入饱和的NH4Cl水溶液(1mL)结束反应，以水(10mL)稀释后，以乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并有机层，以水(10mL)及盐水(10mL)洗涤后，MgSO4干燥，浓缩至干。Biotage层析纯化，以包括0.5％NH3的1-5％甲醇-CH2Cl2洗脱得到固体的期望产物63mg(60％)。
MH+440。
1H NMR δ(CDCl3)2.36(3H，s)，2.55(4H，m)，2.93(4H，m)，3.73(3H，s)，3.99(2H，s)，6.63(1H，s)，6.95(2H，t)，7.08(2H，m)，7.23(2H，m)，7.87(3H，m)。
实施例213采用类似实施例111的方法自合适的苄基锌试剂及D13制备。
实施例212采用类似描述D4、D13及实施例111的方法利用D14c制备。
实施例207采用类似实施例111的方法自合适的苄基锌试剂及D28制备。
实施例115
7-[4-(3-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(E115)
Figure C03817585D00611
将氢氯酸(2mL，4M的1，4-二噁烷溶液)加入至D21(174mg，0.33mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。搅拌混合物过夜。浓缩至干后，再以在醚中研碎洗涤得到固体的目标化合物E115(105mg)。
MH+428。
1H NMR δ(DMSO)3.00-3.05(2H，t)，3.31-3.37(2H，t)，3.72(3H，s)，4.29(2H，s)，5.22(2h，s)，7.03(1H，s)，7.12-7.33(5H，m)，7.38-7.52(1H，m)，7.75-7.82(2H，d)，7.88(1H，s)，9.30(1H，br.s)。
实施例112-114及实施例116-127采用类似描述D21以及实施例115的方法自D20及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1HNMR与所示的结构一致。
实施例131
5-甲氧基-2-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐(E131)
Figure C03817585D00621
将氢化钠(17mg，0.43mmol)加入3-(三氟甲基)苄醇(109mg，0.62mmol)的干燥二甲基亚砜(2mL)溶液中。室温搅拌混合物反应1小时后，加入D27(100mg，0.31mmol)。所得混合物60℃加热3小时后冷却，分散于乙酸乙酯及水中。分出有机层、干燥(MgSO4)，以SCX纯化后硅胶柱层析，二氯甲烷～10％甲醇/NH3/二氯甲烷洗脱得到固体目标化合物(75mg)。将目标化合物溶于二氯甲烷，以1M HCl的乙醚溶液处理，除去溶剂，再以在醚中研碎洗涤得到盐酸盐。
MH+478。
1H NMR δ(CDCl3)2.57(3H，s)，3.73(3H，s)，3.89(4H，s)，5.14(2H，s)，6.74(1H，s)，6.95-7.05(2H，d)，7.45-7.70(4H，m)，7.85-7.96(3H，m)。
实施例128-130及实施例132-143采用类似实施例131的方法自D27及合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例182
(2-甲氧基-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-胺(E182)
Figure C03817585D00631
目标化合物E182采用类似D9、D10及实施例E88的方法自D14制备，使用2-甲氧基苯甲醛作最终的偶联反应。MH+481
实施例E183及184采用类似实施例E182方法自氟化合物D14制备。
实施例E187从E182制备，采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。
实施例E186-E196采用类似E182及E187的还原甲基化操作自合适的8-取代的苯并氮杂如D10及合适的苯甲醛制备。
实施例204
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00633
(E204)
Figure C03817585D00634
目标化合物E204采用类似描述D4、D11及D12及实施例E109的方法自D14c制备，使用4-氯酚作最终偶联反应。
MH+487
实施例110及205采用类似实施例183的方法自合适的酚制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例206
[4-(8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苄基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(E206)
Figure C03817585D00641
目标化合物E205采用类似描述D4、D11及实施例E109的方法自D14c制备，使用2-甲氧基苯胺作最终偶联反应。MH+481。
实施例214及215采用类似实施例206的方法自合适的苯胺制备，采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例208
{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-基}-二甲基-胺(E208)
Figure C03817585D00642
a)4-(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00643
-7-磺酰基)-苯甲醛
在氩气氛围下，将[8-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D00644
-7-基]-二甲基-胺(D28)(1.4g，3.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液冷却至-78℃。滴加入正丁基锂(1.6ml，2.5M)，搅拌混合物2分钟。加入二甲基甲酰胺(300mg)，混合物冷至室温后，加入饱和的氯化铵溶液(50ml)，产物以乙酸乙酯(2 x 50ml)萃取。浓缩有机层，硅胶柱层析，0-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到小标题化合物。MH+373.
b)[4-(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-甲醇
将4-(8-二甲基氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯甲醛(880mg)溶于甲醇(10ml)中，加入(98mg)硼氢化钠，搅拌混合物20分钟。反应物以二氯甲烷(30ml)及水(30ml)处理并进行硅胶柱层析，0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到小标题化合物(423mg)。MH+375。
c){8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-基}-二甲基-胺
使用4-氟酚及类似实施例E107的方法将[4-(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-甲醇转变为目标化合物208。MH+469。
实施例209-211采用类似实施例208的方法自合适的酚制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例E216-E229采用类似实施例E109的方法制备，任选采用类似实施例2的方法进行还原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的还原反应(例如使用硼烷-THF)。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例230
6-乙氧基-7-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(E230)
Figure C03817585D00651
将NaH(45mg，1.12mol)加入至4-氟苄醇(169mg，1.34mmol)的干燥DMSO(1.2mL)溶液中。室温搅拌混合物反应30分钟后，加入D31(150mg，0.45mmol)。60℃搅拌混合物1小时。向混合物中加入水结束反应，乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干。以SCX纯化后硅胶柱层析，1～10％甲醇/NH3的二氯甲烷洗脱。将化合物溶于二氯甲烷，加入1.05当量的HCl乙醚溶液使游离碱转变为盐酸盐。浓缩至干得到目标化合物，为微有颜色的固体(52mg)。
MH+442。
1H NMR δ(CDCl3)1.25-1.37(3H，t)，2.71-2.85(2H，t)，3.07-3.17(2H，t)，3.88-4.07(4H，m)，5.06(2H，s)，6.53(1H，s)，6.95-7.15(6H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.77(1H，s)，7.85-7.95(2H，d)。
实施例231及232采用类似实施例230的方法自合适的醇制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例233
(3-甲氧基-苄基)-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-苯基]-甲基-胺盐酸盐(E233)
Figure C03817585D00661
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M，0.4mL，1mmol)滴加入搅拌D32(300mg，0.98mmol)的THF(1.7mL)溶液中。-78℃下搅拌混合物30分钟，然后加入D18(112mg，0.33mmol)的THF(0.5mL)溶液。所得混合物于-78℃搅拌2小时后，于-78℃向混合物加入乙酸结束反应。向反应物中加入水，以饱和的碳酸氢钠调pH7。乙酸乙酯萃取后，硅胶柱层析，3～15％甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脱。将化合物溶于二氯甲烷，加入1.05当量的HCl乙醚溶液使游离碱转变为盐酸盐。浓缩至干得到目标化合物，为微有颜色的固体(70mg)。
MH+453。
1H NMR δ(CDCl3)2.73-2.83(2H，t)，3.06-3.17(5H，m)，3.70-3.75(6H，m)，4.00(2H，s)，4.56(2H，s)，6.55-6.83(6H，m)，7.17-7.22(1H，d)，7.73-7.81(3H，m)。
实施例234-238采用类似实施例233的方法自D32中的合适醛制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例239-242采用类似实施例233的方法利用根据D32制备的合适芳基溴制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例243
7-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(E243)
Figure C03817585D00671
在室温氩气氛围下，搅拌下将4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2ml)加入至D36的干燥1，4-二噁烷(3ml)溶液中。室温搅拌混合物反应16小时后，浓缩至干得到白色固体的期望产物E243(0.146g，100％)。
MH+444。
1H NMR：δ DMSO-d6 3.04(2H，t)，3.34(2H，m)，3.71(3H，s)，4.30(2H，s)，5.22(2H，s)，7.03(3H，m)，7.33(2H，d)，7.64(2H，d)，7.89(3H，m)，9.49(2H，br.s)。
实施例244-247采用类似实施例243的方法利用描述D36中的合适酚制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
实施例248
3-甲基-7-{(4-(2-甲氧基苄氧基)-苯磺酰基}-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(E248)
Figure C03817585D00681
将2-甲氧基苄醇(140mg，1mmol)的DMSO(2ml)溶液以氢化钠(30mg，60％，分散于油中，0.75mmol)处理后，再以3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585D0008085234QIETU
(D37)(100mg，0.25mmol)的DMSO溶液(1ml)处理。40℃加热反应1小时后，冷却溶液，以SCX柱分离产物后，再进行硅胶柱层析，以含0.1M氨水的0～10％甲醇二氯甲烷混合物洗脱得到目标化合物E248)，乙醚处理后得到白色固体的盐酸盐(65mg)。
MH+514。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.8(3H，d)，3.0-3.6(8H，m)，3.7(3H，s)，3.9(3H，s)，5.2(2H，s)，6.9(1H，t)，7.0(1H，d)，7.2(2H，d)，7.3-7.5(7H，m)，7.6(1H，s)，7.9(1H，s)，及8.1(2H，d)。
实施例249-265采用类似实施例248的方法，以合适醇、酚、胺及苯胺与合适取代的D37类似物反应制备。产物最终分离为游离碱或盐酸盐。所有1H NMR与所示的结构一致。
列于下表1中的所有化合物涉及通式(IA)、(IB)、(ID)、(IJ)、(IK)及(IM)的化合物，其中Z表示-(CH2)rO-：
Figure C03817585D00682
表1
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
4 H H Ph H 0 380
5 Me H Ph H 0 394
6 Me H Ph H 1 408
7 H H 4-ClPh H 0 414
8 Me H 4-ClPh H 0 428
9 H MeO 4-ClPh H 0 444
10 Me H Ph H 1 408
11 H H 4-FPh H 0 398
12 Me H 4-FPh H 0 412
13 H MeO 4-FPh H 0 428
14 Me MeO 4-FPh H 0 442
15 Me MeO Ph H 1 438
16 Me MeO 4-FPh H 1 456
17 Me MeO 4-ClPh H 1 472
列于下表2中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)、(IL)及(IM)的化合物，其中Z表示-(CH2)rO-：
表2
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
18 H H Ph H 0 380
19 Me H Ph H 0 394
20 H MeO Ph H 0 410
21 Me MeO Ph H 0 424
22 H H Ph H 1 394
23 Me H Ph H 1 408
24 H MeO 4-ClPh H 0 444
25 Me MeO 4-ClPh H 0 458
26 H MeO 4-FPh H 0 437
27 Me MeO 4-FPh H 0 442
28 H MeO Ph H 1 424
29 Me MeO Ph H 1 438
30 Me MeO 4-FPh H 1 456
31 Me MeO 4-ClPh H 1 472
32 Me MeO 4-MePh H 1 452
33 Me MeO 4-CF3Ph H 1 522
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
34 Me MeO 4-BrPh H 1 517
35 Me MeO 4-iPrPh H 1 480
36 Me MeO 3-CF3Ph H 1 506
37 Me MeO 2，4-二ClPh H 1 507
38 Me MeO 3，4-二ClPh H 1 507
39 Me MeO 2-Cl-4-FPh H 1 490
40 Me MeO 2，6-二ClPh H 1 507
41 Me MeO 2-MeOPh H 1 468
42 Me MeO 4-MeOPh H 1 468
43 Me MeO 3，4-二FPh H 1 474
44 Me MeO 2，4-二FPh H 1 474
45 Me MeO 2，3-二FPh H 1 474
46 Me MeO 3-FPh H 1 456
47 Me MeO 4-CF3Ph H 1 506
48 Me MeO 4-FPh 2-Me 1 470
49 Me MeO 4-FPh 3-Me 1 470
50 Me MeO 4-ClPh 3-Me 1 486
51 Me MeO 4-ClPh 3-F 1 490
52 Me MeO 6-甲基-2-吡啶基 H 1 453
53 Me MeO 4-吡啶基 H 1 439
54 Me MeO 2-吡啶基 H 1 439
55 Me MeO 3-吡啶基 H 1 439
56 Me MeO 5-甲基-异噁唑-3-基 H 1 443
57 Me MeO 2-噻吩基 H 1 444
58 Me MeO 5-甲基-2-噻吩基    H 1 458
59 Me MeO 3-甲基-2-噻吩基 H 1 458
60 Me MeO 5-氯-2-噻吩基 H 1 479
61 Me MeO 2-呋喃基 H 1 428
62 Me MeO 4，5-二甲基-2-呋喃基         H 1 456
63 Me MeO 5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基  H 1 510
64 Me MeO 5-乙基-2-呋喃基 H 1 456
65 Me MeO 2-噻唑基 H 1 445
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
66 Me MeO 2-苯并呋喃基 H 1 478
67 Me MeO 5-二氢-1-苯并呋喃基 H 1 480
68 Me MeO 3-苯并噻吩基 H 1 494
69 Me MeO 2-苯并噻吩基 H 1 494
70 Me MeO 5-氯-3-苯并噻吩基 H 1 529
71 Me MeO 3-甲基-2-苯并噻吩基 H 1 508
72 Me MeO 3，4-亚甲基二氧基苯基         H 1 482
73 Me MeO 2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基 H 1 496
74 Me MeO 2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基 H 1 496
75 Me Me 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 490
76 Me Me 3，4-二FPh H 1 458
77 Me Me 3-FPh H 1 440
78 Me Me 4-FPh H 1 440
79 Me Me 4-FPh H 0 426
80 Me Me 4-ClPh H 1 456
81 Me EtO 3-FPh H 1 470
82 Me EtO 4-FPh H 0 456
83 Me EtO 4-FPh H 1 470
84 Me EtO 4-ClPh H 1 487
85 Me EtS 4-FPh H 0 472
86 Me EtS 3-FPh H 1 486
87 Me EtS 4-ClPh H 1 503
144 Me iPrO 4-ClPh H 1 501
145 Me iPrO 4-FPh H 0 470
146 Me iPrO 4-ClPh H 0 487
147 Me iPrO 4-MePh H 0 466
148 Me iPrO 3，4-FPh H 0 488
149 Me iPrO 2，4-FPh H 0 488
150 Me Me<sub>2</sub>N 4-ClPh H 1 486
151 Me Me<sub>2</sub>N 4-FPh H 0 455
152 Me Me<sub>2</sub>N 4-MePh H 0 451
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
153 Me Me<sub>2</sub>N 4-ClPh H 0 472
154 Me Me<sub>2</sub>N 3，4-FPh H 0 473
155 Me Me<sub>2</sub>N 2，4-FPh H 0 473
156 Me Me<sub>2</sub>N 4-ClPh H 1 469
157 Me Me<sub>2</sub>N 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 519
158 Me Me<sub>2</sub>N 3，4-FPh H 1 487
159 Me Me<sub>2</sub>N 2，4-FPh H 1 487
160 Me Me<sub>2</sub>N 2，3-FPh H 1 487
161 Me MeO 4-FPh 3-Cl 0 476
162 iPr MeO 4-ClPh H 1 501
163 Me EtO 3，4·FPh H 0 474
164 Me EtO 2，4-FPh H 0 474
165 Me EtO 4-ClPh H 0 473
166 Me EtO 4-FPh 3-Cl 0 491
167 Me EtO 4-MePh H 0 452
168 Me EtO 2，5-FPh H 0 474
169 Me EtO 2，4-ClPh H 0 507
170 Me EtO 2-Cl，4-MeOPh H 0 503
171 Me EtO 2-Cl，4-FPh H 0 491
172 Me EtO 3-CI，4-FPh H 0 491
173 Me EtO 4-Cl，3-FPh H 0 491
174 Me EtO 4-F，2-MeOPh H 0 486
175 Me EtO 4-F，2-MePh H 0 470
176 Me EtO 4-F，3-MePh H 0 470
177 Me EtO 4-Cl，2-MePh H 0 487
178 Me EtO 4-Cl，3-MePh H 0 487
179 Me EtO 3，4-ClPh H 0 507
180 Me EtO 3-CF3，4-ClPh H 0 541
181 Me EtO 2-F，4-ClPh H 0 491
列于下表3中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)及(IL)的化合物，其中Z表示-(CH2)rNR7-：
表3
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r NR<sup>7</sup> MH<sup>+</sup>
88 Me MeO 4-FPh H 1 NH 455
89 Me MeO 4-MeOPh H 1 NH 467
90 Me MeO 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 NH 505
91 Me MeO 2-MeOPh H 1 NH 467
92 Me MeO 3-FPh H 1 NH 455
93 Me MeO 4-ClPh H 1 NH 471
94 Me MeO 3，4-二FPh H 1 NH 473
95 Me MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 NH 505
96 Me MeO 4-MeOCH<sub>2</sub>Ph H 1 NH 481
97 Me MeO 4-MeCOPh H 1 NH 479
98 Me MeO 4-FPh H 1 NMe 469
99 Me MeO 5-Me-2-噻吩基 H 1 NH 457
100 Me MeO 5-Cl-2-噻吩基 H 1 NH 477
101 Me MeO 3-苯并噻吩基 H 1 NH 493
102 Me MeO 2-苯并呋喃基 H 1 NH 477
103 Me MeO 2-苯并噻吩基 H 1 NH 493
104 Me MeO Ph H 0 NH 423
105 Me MeO Ph H 0 NMe 437
106 Me MeO 4-FPh H 0 NH 441
182 Me EtO 4-FPh H 1 NH 469
183 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481
184 Me EtO 4-MeOPh H 1 NH 481
185 Me MeO 4-CNPh H 1 NH 462
186 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485
187 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483
188 Me i-PrO 4-FPh H 1 NMe 497
189 Me Me<sub>2</sub>N   4-FPh H 1 NMe 482
190 Me Me<sub>2</sub>N   4-MeOPh H 1 NMe 494
191 Me Me<sub>2</sub>N   4-ClPh H 1 NMe 498
192 Me MeO 3，4-二Cl H 1 NMe 520
193 Me MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 NMe 519
194 Me MeO 3-Cl-4-FPh H 1 NMe 503
195 Me MeO 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 NMe 519
196 Me MeO 4-CF<sub>3</sub>OPh H 1 NMe 534
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r NR<sup>7</sup> MH<sup>+</sup>
197 Me MeO 4-ClPh H 0 NH 457
198 Me EtO 4-FPh H 0 NMe 469
199 Me i-PrO 4-FPh H 0 NMe 483
200 Me Me<sub>2</sub>N   4-FPh H 0 NMe 468
201 Me i-PrO 4-ClPh H 0 NMe 499
202 Me i-PrO 3-ClPh H 0 NMe 499
203 Me i-PrO 3，4-二FPh H 0 NMe 501
列于下表4中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)及(IL)的化合物，其中Z表示-(CH2)r-：
Figure C03817585D00751
表4
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r X MH<sup>+</sup>
107 Me MeO 4-ClPh H 1 O 472
108 Me MeO 4-FPh H 1 O 456
109 Me MeO 4-ClPh H 1 NH 471
110 Me EtO 4-FPh H 1 O 470
111 Me MeO 4-FPh H 0 CH<sub>2</sub> 440
204 Me EtO 4-ClPh H 1 O 487
205 Me EtO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 O 520
206 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481
207 Me Me<sub>2</sub>N 4-FPh H 0 CH<sub>2</sub> 453
208 Me Me<sub>2</sub>N 4-FPh H 1 O 469
209 Me Me<sub>2</sub>N 4-ClPh H 1 O 486
210 Me Me<sub>2</sub>N 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 O 51g
211 Me Me<sub>2</sub>N 2-Cl，4-FPh     H 1 O 504
212 Me EtO 4-FPh H 0 CH<sub>2</sub> 454
213 Me MeO 3-FPh H 0 CH<sub>2</sub> 440
214 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483
215 Me EtO 4-ClPh H 1 NMe 500
216 Me MeO 4-FPh H 1 NH 455
217 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485
218 Me MeO 3-ClPh H 1 NH 471
219 Me MeO 2-MeOPh H 1 NH 467
220 Me MeO 4-MeOPh H 1 NH 467
221 Me MeO 4-MeOPh H 1 NMe 481
222 Me MeO 4-i-PrPh H 1 NH 479
223 Me MeO 2-Me-4-ClPh     H 1 NH 485
224 Me MeO 4-CF<sub>3</sub>OPh H 1 NH 521
225 Me MeO 2，4-二ClPh H 1 NH 506
226 Me MeO 3，4-二ClPh H 1 NH 506
227 Me MeO 2-Cl-4-FPh    H 1 NH 489
228 Me MeO 4-FPh H 1 NMe 469
229 Me MeO 3-ClPh H 1 NMe 485
列于下表5中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IG)及(IM)的化合物，其中Z表示-(CH2)rO-：
表5
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
112 H MeO 3-ClPh H 1 444
113 H MeO 4-FPh H 0 415
114 H MeO 4-FPh H 1 428
115 H MeO 3-FPh H 1 428
116 H MeO 3，4-二FPh H 1 446
117 H MeO 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 478
118 H MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 477
119 H MeO 2-苯并呋喃基 H 1 450
120 H MeO 5-Cl-2-噻吩基 H 1 450
121 H MeO 3-Me<sub>2</sub>NPh H 1 453
122 H MeO 2-苯并噻吩基 H 1 466
123 H MeO 3-MeOPh H 1 440
124 H MeO 3-CNPh H 1 435
125 H MeO 3，4-二MeOPh H 1 470
126 H MeO 3，4，5-三MeOPh H 1 500
127 H MeO 2-萘基 H 1 460
231 H OEt 3-FPh H 1 442
232 H OEt 4-MeOPh H 1 454
列于下表6中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IF)及(IM)的化合物，其中Z表示-(CH2)rO-：
表6
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r MH<sup>+</sup>
128 Me MeO 4-ClPh H 1 444
129 Me MeO 4-FPh H 0 414
130 Me MeO 3，4-二FPh H 1 446
131 Me MeO 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 478
132 Me MeO 4-FPh H 1 428
133 Me H 4-ClPh H 1 415
134 Me H 3-CF<sub>3</sub>Ph H 1 448
135 Me MeO 2-CF<sub>3</sub>Ph H 1 478
136 Me MeO 3-MeOPh H 1 440
137 Me MeO 3-ClPh H 1 444
138 Me MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 478
139 Me MeO 3-Me<sub>2</sub>NPh H 1 453
140 Me MeO 5-Cl-2-噻吩基 H 1 450
141 Me MeO 1-苯并呋喃-2 H 1 450
142 Me MeO 3-CNPh H 1 435
143 Me MeO 2-萘基 H 1 460
列于下表7中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)及(IG)的化合物，其中Z表示-(CH2)rNR7-：
表7
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r NR<sup>7</sup> MH<sup>+</sup>
234 H MeO 3-FPh H 1 NMe 441
235 H MeO 4-ClPh H 1 NMe 457
236 H MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453
237 H MeO 5-氯-2-噻吩基  H 1 NMe 463
238 H MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 NMe 491
列于下表8中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)及(IG)的化合物，其中Z表示-(CH2)r-：
Figure C03817585D00791
表8
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> r X MH<sup>+</sup>
239 H MeO 4-FPh H 1 NMe 441
240 H MeO 4-ClPh H 1 NMe 457
241 H MeO 3-ClPh H 1 NMe 457
242 H MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453
244 H MeO 4-FPh H 1 O 428
245 H MeO 4-CF<sub>3</sub>Ph H 1 O 478
246 H MeO 3-FPh H 1 O 428
247 H MeO 3-Me<sub>2</sub>NPh H 1 O 453
列于下表9中的所有化合物涉及通式(IC)、(IJ)及(IN)的化合物：
Figure C03817585D00792
表9
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R4 Z MH<sup>+</sup>
249 Me Ph 4-ClPh H CH<sub>2</sub>O 518
250 Me Ph 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 514
251 Me Ph 2-萘基 H CH<sub>2</sub>O 534
252 Me 4-MeOPh 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 544
253 Me Ph 4-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 514
254 Me 4-NH2COPh 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 557
255 Me Ph 3-吡啶基 H CH<sub>2</sub>O 485
256 Me 4-FPh 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 532
257 Me 3-噻吩基 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 520
258 Me 3-AcNHPh 3-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 571
259 Me 4-FPh 3-ClPh H CH<sub>2</sub>O 537
260 Me 4-FPh 4-CF<sub>3</sub>Ph H CH<sub>2</sub>O 570
261 Me 4-FPh 4-MeOPh H CH<sub>2</sub>O 532
 
实施例 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R4 Z MH<sup>+</sup>
262 Me Ph 4-FPh H O 488
263 Me 4-FPh 4-FPh H NMe 519
264 Me Ph 4-FPh H NH 487
265 Me 4-FPh 4-FPh H CH<sub>2</sub>NMe 533
本发明引用的文献，包括但不限于专利及专利申请，此处引入作为参考，一如每一篇文献被具体地逐一地引入此处作为参考一样公开充分。

Claims (23)

1.式(IJ)的化合物，或其可药用盐：
Figure C03817585C00021
其中
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pOC3-6环烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任选取代的芳环、任选取代的杂芳环或任选取代的杂环，其中任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-CONR5R6及-NR5COR6；
R3表示任选取代的芳环或任选取代的杂芳环，其中任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基及C1-4烷氧基C1-4烷基；
R4表示氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6环烷基；
R5和R6各自独立地表示氢或C1-4烷基；
Z表示-(CH2)rX-，其中-(CH2)r-基团与R3相连；或表示-X(CH2)r-，其中X与R3相连，其中任何一个-CH2-基团任选被一或多个C1-6烷基取代；
X表示氧、-NR7或-CH2-，其中-CH2-基团任选被一或多个C1-6烷基取代；
R7表示氢或C1-6烷基；
p独立地表示选自0、1、2及3的整数；
q独立地表示选自1、2及3的整数；
r独立地表示选自0、1及2的整数；
其中术语“芳环”指苯环或萘环，术语“杂芳环”指5员或6员杂芳环或稠合的双芳杂环系，并且术语“杂环”指含有至少一个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的3～7员饱和单环。
2.根据权利要求1所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R1表示氢或C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R2表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S-C1-6烷基或二C1-4烷基氨基。
4.根据权利要求2所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R2表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S-C1-6烷基或二C1-4烷基氨基。
5.权利要求1所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R3表示苯基。
6.权利要求2所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R3表示苯基。
7.权利要求3所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R3表示苯基。
8.权利要求4所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R3表示苯基。
9.权利要求1～8中任何一项所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
10.式(IJ)的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
7-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
7-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
7-(3-苄氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
7-[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
(4-氟-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-胺；
[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-苯基-胺；
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
(4-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-磺酰基)-苄基]-胺；
7-[4-(4-氟苄基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
(2-甲氧基-苄基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-磺酰基)-苯基]-胺；
7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
；
[4-(8-乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-磺酰基)-苄基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；
{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
-7-基}-二甲基-胺；或
3-甲基-7-(4-(2-甲氧基苄氧基)-苯磺酰基)-9-苯基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure C03817585C0003135829QIETU
。
11.权利要求10所述的式(IJ)化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、苯乙醇酸盐、乙酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐或萘磺酸盐。
12.药物组合物，包括权利要求1～8中任何一项所述的式(IJ)化合物或其可药用盐及可药用载体。
13.药物组合物，包括权利要求9所述的式(IJ)化合物或其可药用盐及其可药用载体。
14.药物组合物，包括权利要求10所述的式(IJ)化合物或其可药用盐及可药用载体。
15.权利要求1～8任何一项所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗需要调节多巴胺受体的疾病的药物中的用途。
16.权利要求9所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗需要调节多巴胺受体的疾病的药物中的用途。
17.权利要求10或11所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗需要调节多巴胺受体的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1～8任何一项所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述的疾病为精神疾病、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑和认知缺损。
19.权利要求9所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述的疾病为精神疾病、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑和认知缺损。
20.权利要求10或11所述的式(IJ)化合物或其可药用盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述的疾病为精神疾病、帕金森病、物质滥用、运动障碍性疾病、抑郁、双相性精神障碍、焦虑和认知缺损。
21.权利要求18的式(IJ)化合物或其可药用盐的用途，其中所述精神疾病为精神分裂症。
22.权利要求19的式(IJ)化合物或其可药用盐的用途，其中所述精神疾病为精神分裂症。
23.权利要求20的式(IJ)化合物或其可药用盐的用途，其中所述精神疾病为精神分裂症。
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