CN101522266A - 局部皮肤用组合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

局部皮肤组合物包括复合物，该复合物包含提供预防对抗在包括皮肤在内的人体上的各种途径机制的自由基、活性氧类、活性氮类、和其它氧化类物质的组分。该组合物可按抑制那些机制的量通过局部施用给药。该组合物和方法涉及预防自由基、活性氧类、活性氮类、和其它氧化类物质对人体包括皮肤的不利或有害作用。因此，本发明的组合物改善屏障作用，抑制弹性蛋白酶和胶原酶，和/或促进胶原和弹性蛋白的合成。

Description

局部皮肤用组合物及其制备和用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请是2002年5月24日提交的美国申请顺序号10/155,305的部分继续申请，美国申请顺序号10/155,305依次是PCT/US00/31933的部分继续申请。那些申请的每一个的全部内容均结合到本文中，就如再次完全列出一样。
发明背景
[0002]因为衰老涉及人体，特别是人体皮肤，所以随着人口老龄化，对于衰老的研究增多了。例如，对表现为细纹、皱纹等的皮肤衰老的治疗已引起了大量关注。人们已经通过多种策略例如手术、激光治疗和化妆品来解决皮肤衰老迹象例如细纹、皱纹、松弛和色素沉着过度。化妆处理包括使用多种霜剂和化妆水来改变皮肤衰老的影响。现有技术中的许多文献集中于使用单一的基本组分来防止数种有害衰老影响当中的一种。例如，一种策略是使用一种或多种羟基自由基酸或视黄酸来刺激皮肤细胞的再生长，而没有使用其它组分。该方法有缺点，因为其没有认识到衰老是多种因子相互对皮肤产生有害作用引起的，这些因子有多种来源，经由多种同时发生的损害途径引起对皮肤的损害。
[0003]更广泛的研究已发现，环境因素例如压力、日照、和食物、水以及空气中的杂质也对皮肤表皮层和真皮层的组分产生不利影响，继而影响和改变皮肤的外观并引起早衰的出现。例如，因子例如自由基、活性氮类(＂RNS＂)、活性氧类(＂ROS＂)、和可能具有或可能不具有自由基、RNS和ROS之一特征的其它氧化类(＂OOS＂)，可对包括皮肤在内的人体有不利影响。在上述群体中，已被发现影响和不利影响皮肤外观的特别因素包括氧化氮、超氧化物自由基、过氧化氢、和氢氧自由基。这些因子已不同地涉及多种皮肤状态，包括光损害、一般的皮肤老化、接触性皮炎、皱纹、脂质过氧化、酶降解、胶原蛋白和/或弹性蛋白的减少和分解、DNA的降解和抑制再生、炎症、以及对皮肤组织的一般损害。
[0004]ROS类包括超氧化物(O2--)、过氧化氢(H2O2)、过氧基(HO2和RO2)、烷基超氧化物(R2O2)、羟基自由基(OH)、烷氧基自由基(OR)、和单线态氧。OOS类包括次卤酸(HOX)(其中X是氯、溴、碘)、Z-胺(其中Z是含有氯化胺或氨化胺的化合物)、活性氮类(＂RNS＂)：氧化氮(NO)、氨、环加氧酶、磷脂酶A2、磷脂酶C和过渡金属。
[0005]据认为各种ROS直接或者作为中间体作用于细胞膜和/或包括细胞器及其内容物在内的其它细胞组分，给皮肤带来不利影响。因此，需要提供抗上述各种ROS、RNS和OOS的局部皮肤处理组合物和方法。此外，期望这样的组合物能修复由上述ROS、RNS和OOS引起的损害。
发明概述
[0006]本发明涉及包含经选择的组分的组合物，所述组分提供防御对抗上述对包括皮肤在内的人体有不利影响的各种途径机制的自由基、活性氧类、活性氮类、和其它氧化类。因此，本发明还包括将本发明组合物施用至皮肤，以抑制对皮肤有不利影响的诱发因素，从而处理和改善皮肤品质的方法。一般来说，本发明的组合物和方法涉及预防上述自由基、活性氧类、活性氮类、和其它氧化类对包括皮肤在内的人体的不利或有害影响。因此，本发明包括含有至少一种抗自由基组分和/或抗超氧化物组分和/或抗过氧化氢组分和/或抗羟基自由基组分和/或链断裂组分的不同组合物。
[0007]本发明的实施方案包括含以下组分的组合物：辅助细胞能量产物(energy product)的组分、和/或辅助胶原蛋白合成和/或弹性蛋白合成和/或抑制它们降解的组分、和/或辅助或提供细胞活性的组分。例如，已发现对前述因子有积极影响的本发明组合物包括：柑桔组分，例如葡萄柚组分如葡萄柚提取物、超氧化物歧化酶组分、谷胱甘肽组分、四氢姜黄素组分和/或姜黄组分，例如姜黄提取物、生物类黄酮组分，例如柑桔生物类黄酮组分、葡萄组分，例如葡萄籽提取物、绿茶组分，例如绿茶提取物、生育酚、和/或生育酚衍生物如生育酚乙酸酯。
[0008]同样已发现对改善皮肤健康的因素有积极影响的本发明另一实施方案为包含以下组分的组合物：大豆组分如大豆蛋白组分、大米组分如大米蛋白尤其水解大米蛋白、向日葵籽组分如向日葵籽提取物。
[0009]本发明的又一组合物包括积雪草(centella asiatica)组分如积雪草(centella asiatica)提取物、玉米粒组分如玉米粒提取物、海藻组分如海藻提取物、和泛醌(辅酶Q)。
[0010]本发明的另一组合物包括迷迭香组分如迷迭香提取物、卵磷脂组分、神经酰胺组分如神经酰胺3组分、谷甾醇组分如β谷甾醇、甘油组分、泛醇组分、脯氨酸组分如L-脯氨酸、和透明质酸盐组分如透明质酸钠。
[0011]如下文所述，本发明另外包括含有以下组分的组合物：在上文中提到的每一前述组合物组分中的一种或多种的组合，更详细地讲为其中所含活化剂。
[0012]因此，还提供出于上述任何原因而将该组合物施用至皮肤，以维持和/或改善个人皮肤状态的方法。因此，例如可通过以例如有效量的量施用一种或多种不同本发明组合物，来将该组合物施用至皮肤。
[0013]本文提供本发明的组合物的制备方法。
附图简述
[0014]图1显示施用过制剂的人皮肤暴露于UV 30分钟后红斑增多的情况。
[0015]图2显示施用过制剂的人皮肤暴露于UV 10小时后红斑增多的情况。
[0016]图3显示样品对前胶原分泌的影响。数据表示为胶原蛋白/生存力比值，通过经暴露之后在组织培养上清液中检测到的前胶原量除以作为细胞生存力指示剂的WST-1还原情况(WST-1 reduction)来计算。
[0017]图4显示样品对弹性蛋白分泌的影响。数据表示为弹性蛋白/生存力比值，通过经暴露之后在组织培养上清液中检测到的弹性蛋白量除以作为细胞生存力指示剂的WST-1还原情况来计算。
[0018]图5显示样品对MMP-1活性的影响。数据表示为％对照MMP-1活性。水平线表示100％活性。
[0019]图6显示样品对MMP-9活性的影响。数据表示为％对照MMP-9活性。水平线表示100％活性。
[0020]图7显示样品对弹性蛋白酶活性的影响。数据表示为％对照MMP弹性蛋白酶活性。水平线表示100％活性。
[0021]图8显示样品对RAW 264.7细胞产生NO的影响。数据表示为与LPS刺激的阳性对照相比产生的NO％。L6＝Lipochroman-6，NT＝Nutriene生育三烯酚类，TQS＝γ-生育醌S，VC＝Viapure Citrus，SZ＝Soybean Zymbiosome，NPR＝NAB Pikea robusta。
[0022]图9显示在HEK001角质形成细胞中样品对脂质染色的影响。数据表示为％得自未处理细胞的对照脂质。
发明详述
[0023]如上面的概要所述，本发明提供组合物，该组合物提供防御机制对抗各种自由基、活性氧类、活性氮类和其它氧化类对人体包括皮肤的影响。这些组合物通过例如增加皮肤细胞中的能量、和/或抑制有害的酶、和/或维持和/或改善皮肤中的弹性蛋白、胶原蛋白和糖胺聚糖的品质和数量，来辅助维持和/或改善皮肤状态。
[0024]一般来说，本发明的组合物包括以下组分中的一种或多种：柑桔组分，例如葡萄柚组分，如葡萄柚提取物组分，优选葡萄柚果皮提取物，和优选芹菜苷配基组分；
超氧化物歧化酶组分；
谷胱甘肽组分；
四氢姜黄素组分；
酚组分，例如多酚组分；
精油组分；
抗坏血酸组分；
姜黄组分，例如姜黄提取物；
类黄酮组分，例如生物类黄酮组分，如柑桔生物类黄酮；
葡萄组分，例如葡萄籽提取物；
绿茶组分，例如绿茶提取物；
生育酚和/或其衍生物，例如生育酚乙酸酯；
大豆组分，例如大豆蛋白组分；
大米组分，例如大米蛋白，尤其是水解大米蛋白；
向日葵籽组分，例如向日葵籽提取物；
甲氧肉桂酸辛酯(octinoxate)组分；
丁基甲氧二苯酰甲烷组分；
积雪草(centella asiatica)组分，例如积雪草(centella asiatica)提取物；
玉米粒组分，例如玉米粒提取物；
海藻组分，例如海藻提取物，优选掌状海带(laminaria digitata)提取物；
抗坏血酸四异棕榈酸酯组分；
辅酶组分，例如泛醌(辅酶Q)；
迷迭香组分，例如迷迭香提取物，优选熊果酸组分；
卵磷脂组分；
神经酰胺组分，例如神经酰胺3；
β谷甾醇组分；
甘油组分；
泛醇组分，例如d-泛醇；
腺苷组分；
脯氨酸组分，例如L-脯氨酸；
透明质酸盐组分，例如透明质酸钠；
碳水化合物组分；
B族维生素组分；和
植酸(phylate)组分。
[0025]本文所用术语＂复合物＂指围绕关于哺乳动物皮肤的健康和保养的共同主题而选择的不同成分的混合物。一种这样的成分复合物可集中于调节活性氧类和活性氮类的影响。
[0026]这样的组合物的一个具体实施方案包括柑桔组分、优选含有芹菜苷配基的柑桔组分的组合，该组合物因其防止自由基损害皮肤从而防止自由基损害带来的衰老效应的抗氧化性质而被广泛使用。所述柑桔组分可来源于柠檬、橙子、橘子、葡萄柚、胡椒、荞麦、黑茶藨子、杏、樱桃、葡萄和洋李。优选的柑桔组分为葡萄葡萄柚组分，更具体的说是包括芹菜苷配基的葡萄柚提取物或只是芹菜苷配基。已发现柑桔组分、尤其是含有芹菜苷配基的柑桔组分例如水果提取物、更详细地讲为葡萄柚提取物抑制由活性氮类，具体而言为氧化氮(NO)产物引起的损害。还发现柑桔组分抑制脂质过氧化，以及由自由基引起的炎症。因此，已发现含有柑桔组分、尤其是葡萄柚提取物组分、优选含有芹菜苷配基的本发明组合物抑制由氧化氮的产生、和/或脂质过氧化、和/或炎症因子(例如自由基引起的炎症)所引起的对皮肤的损害。
[0027]所述组合物一般还包括超氧化物歧化酶组分，该组分抑制由侵袭例如酶的超氧化物引起的对蛋白质、弹性蛋白、胶原蛋白和DNA的损害；和谷胱甘肽组分，该组分抑制由过氧化氢引起的损害。所述组合物的其它组分可包括酚组分和/或一种或多种所谓的＂精油＂和/或抗坏血酸(＂维生素C＂)和/或可在例如姜黄组分如姜黄提取物中发现的四氢姜黄素。另外的组分可包括：类黄酮组分，例如生物类黄酮组分，例如得自例如葡萄柚、柠檬或橙子的柑桔生物类黄酮组分；和多酚组分，该组分可在以下中发现：例如葡萄组分例如葡萄籽提取物并优选低聚原花青素，绿茶组分、优选包括多酚、尤其是表没食子儿茶素没食子酸脂(EGCG)；生育酚和/或生育酚乙酸酯，每一组分均抑制由侵袭脂质的羟基自由基引起的损害。
[0028]因此，在一个具体实施方案中，所述组合物包括约0.01％-约1％的葡萄柚提取物、约0.0001％-约0.01％的超氧化物歧化酶、约0.01％-约1％的谷胱甘肽、约0.001％-约1％的四氢姜黄素(tetrahydrodiferuloy methane)或姜黄提取物、约0.001％-约1％的柑桔生物类黄酮、约0.001％-约1％的葡萄籽提取物、约0.01％-约1％的绿茶提取物、约0.01％-约2％的生育酚、约0.01％-约5％的生育酚乙酸酯。
[0029]因此，如将被理解的，一般如上所述的组合物可通过减少炎症、脂质过氧化、以及胶原蛋白、弹性蛋白和DNA降解中的一种或多种的有害影响来维持和/或改善皮肤品质，从而保持年轻的外貌。
[0030]在本发明的另一具体实施方案中，组合物一般包括大豆组分，例如大豆蛋白组分，和优选包括异黄酮，例如金雀异黄素和黄豆配基。已发现大豆组分为弹性蛋白酶的抑制剂，弹性蛋白酶一般响应如暴露于UV射线、干燥和环境压力这样的因素而被释放到皮肤。因此，大豆组分帮助维持和/或增加皮肤的坚实性和弹性，特别是来源于日照UV射线的那些皮肤。所述组合物的实施方案一般还包括对胶原酶有抑制效果的大米组分，例如大米蛋白，更详细地讲是水解大米蛋白。胶原酶的抑制有助于保护皮肤中的胶原蛋白，从而在弹性、坚实性、皱纹、干燥和老年斑方面维持和/或改善皮肤状态。该实施方案也可包括向日葵籽组分，例如向日葵籽提取物。已发现向日葵籽组分充当抗糖化因子，通过抑制由年龄和上述其它有害因素引起的胶原蛋白僵化来维持和/或改善皮肤状态。所述组合物还可包括甲氧肉桂酸辛酯组分和/或丁基甲氧二苯酰甲烷组分。
[0031]因此，在一个具体的实施方案中，所述组合物包含约0.01％-约3％的大豆蛋白(Glycine Soja)、约0.01％-约3％的水解大米蛋白、约0.01％-约3％的向日葵籽提取物。
[0032]本发明的又一具体实施方案是包含积雪草(centella asiatica)组分例如积雪草(centella asiatica)提取物的组合物。已发现积雪草(centellaasiatica)组分促进胶原蛋白和弹性蛋白合成，从而维持或改善皮肤的坚实性、弹性和一般强度。主要活性成分为皂角(三萜类化合物)，包括积雪草皂苷、羟基积雪草苷和马达积雪草酸。该实施方案可包括玉米粒组分，例如玉米粒提取物，更详细地地讲是肌醇，它提供几个好处，包括辅助细胞产生和贮存能量、抑制脂质过氧化，它一般是有效的抗氧化剂。玉米粒提取物组分可单独地或组合地包含在组合物中，该组分包括含氮元素、碳水化合物、维生素B、微量元素、和/或植酸(phylate)形式的肌醇。该实施方案还可包括海藻组分，例如海藻提取物(例如，掌状海带(laminaria digitata)提取物)，当被包括在内时，它辅助增加胞间ATP比率和增加细胞和组织的氧合作用，从而广泛地增强皮肤的结构。最后，可包括泛醌(辅酶Q)组分，其作为辅酶任选地与抗坏血酸四异棕榈酸酯一起用于各种重要酶途径尤其是在细胞的能量生成。
[0033]因此，在一个具体的实施方案中，所述组合物包括约0.01％-约3％的积雪草(centella asiatica)提取物、约0.01％-约3％的玉米粒提取物、约0.01％-约3％的海藻提取物、约0.001％-约1％的辅酶Q-10。
[0034]本发明的又一具体实施方案是给皮肤广泛提供水合脂类基质(hydrolipid matrix)的组合物。所述组合物一般包括迷迭香组分，例如迷迭香提取物，并优选迷迭香酸、酚二萜类、鼠尾草酚、鼠尾草酸、和/或熊果酸、或只有熊果酸。迷迭香提取物优选为得自迷迭香叶的提取物。优选将迷迭香组分包入脂质体以增强递送。另外组分一般包括卵磷脂组分、神经酰胺3组分、磷脂例如β谷甾醇组分、甘油组分、泛醇组分、脯氨酸组分例如L-脯氨酸、和透明质酸盐组分例如透明质酸钠中的一种或多种。上述组合物的组分的亚组合优选地包括迷迭香组分例如迷迭香提取物优选迷迭香叶提取物，和卵磷脂组分。该亚组合辅助皮肤中和皮肤上的脂质保持和形成湿润层屏障。上述组合物的又一亚组合优选包含卵磷脂组分、神经酰胺3组分、和β谷甾醇组分、或优选包括神经酰胺3组分和β谷甾醇组分。上述组分的亚组合还辅助皮肤中和皮肤上的脂质保持和形成湿润层屏障。
[0035]因此，在一个具体的实施方案中，所述组合物包含约0.0001％-约1％的迷迭香提取物、含约0.001％-约0.1％的神经酰胺3和约0.0001％-约0.1％的β-谷甾醇的脂质复合物、约0.1％-约10％的甘油、约0.01％-约1％的泛醇、约0.001％-约1％的脯氨酸、和约0.001％-约5％的透明质酸钠。
[0036]如将被理解，每一前述组合物和亚组合均可单独使用，或可与另外组分联合使用以形成另外新的制剂。因此本发明还包括含有每一前述组合物组分中的一种或多种的组合再联合下文论述的其它组分的组合物。
[0037]本发明的组合物还可包括化妆品上或药学上可接受的载体。可将所述组合物的组分包封入例如脂质体胶囊。当存在载体时，以组合物的总重量计，该复合物占约0.01％-约10％，优选约1％-约7％。
[0038]一般而言，抗超氧化物组分可包括具有抗超氧化物活性的那些物质，特别是具有超氧化物歧化酶活性的那些物质。换句话说，它包括可催化歧化反应的组分。例如，它包括超氧化物歧化酶(SOD)、通过接枝聚环氧烷烃、聚乙二醇、多糖或酰化基团修饰的SOD、SOD的盐、含有这样的SOD产物的物质、porphorin和具有超氧化物歧化酶类似活性的物质。在这方面，它包括在EP 223 257中提及的那些产物，其相关内容通过引用结合到本文中。
[0039]上述所有超氧化剂物歧化酶以及本领域技术人员可从文献中推出的变体和同等物均可适于作为SOD用于本发明。另外，它们可具有不同来源。例如，它们可以是动物(牛、猪等)、人(血液)、或植物(真菌、藻类、菠菜等)。它们还可以由细菌或酵母获得，或备选地通过生物技术途径获得。可用于本发明的SOD的实例在美国专利第5,526,507号中描述，其内容通过引用结合到本文中。SOD可占复合物重量的约0.0001％-约5％、0.01％-约5％。更优选，SOD可以约0.1％-约2％重量的量可为包含在复合物中。
[0040]一般而言，抗过氧化氢组分可为硫醇或硫醇衍生物。在本发明上下文中，术语硫醇应理解为特征为--SH基团的有机化合物。硫醇衍生物是这样的有机化合物，保留--SH基团的衍生物，或者是其中--SH基团转化为--SR基团的硫醚或硫酯。
[0041]被理解为与本发明硫醇或硫醇衍生物等同的化合物是通过经由氢键键合、水合或其它自发重排的互变异构、二聚反应或低聚反应由硫醇或硫醇衍生物形成的那些化合物。如果衍生物通过不同类型的重排例如烷基迁移而与异构体处于平衡中，那么该异构体视为包括在本发明的硫醇和硫醇衍生物中。
[0042]合适的硫醇和硫醇衍生物可包括卡托普利、半胱胺、麦角硫因、巯基丙酰甘氨酸、青霉胺、N-乙酰基半胱氨酸、S-乙酰基半胱氨酸、N，S-二乙酰基半胱氨酸、N，S-二乙酰基半胱氨酸酰胺、半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、S-乙酰基半胱氨酸乙酯、N，S-二乙酰基半胱氨酸乙酯、巯基乙酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、硫羟苹果酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、硫二甘醇、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、噻吨、硫代水杨酸、硫羟乳酸、硫代丙酸、亚硫基二乙酸、硫辛酸、及其化妆品上可接受的盐。
[0043]本文所用化妆品上可接受的盐包括但不限于碱金属盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、和铷盐；碱土金属盐，例如镁盐、钙盐、和锶盐；无毒重金属盐，例如铝盐和锌盐；硼盐；硅盐；铵盐；三烷基铵盐，例如三甲基铵盐和三乙基铵盐，和四烷基鎓盐。
[0044]一般而言，所述抗过氧化氢组分可以复合物重量的约0.001％-约5％重量、优选约0.01％-约2.5％、更优选约0.1％-约1％的量掺入复合物中。
[0045]一般而言，抗羟基自由基组分可包括一种或多种下列成分：生育酚、生育酚衍生物、四氢姜黄素、葡萄籽提取物(例如，葡萄(vitisvinifera)籽提取物)、葡萄柚提取物(例如，柚(citrus grandis)(葡萄柚)果提取物)、绿茶提取物(例如，茶(camellia sinensis)(叶)提取物)、姜黄酸、类姜黄素、四氢类姜黄素、儿茶素、表没食子儿茶素3-0-没食子酸酯和多酚、低聚原花色素、生物类黄酮、类黄酮、及其混合物。
[0046]生育酚(维生素E)及其衍生物例如生育酚的酯可用于本发明组合物中。合适的生育酚包括母生育酚的一甲基、二甲基、或三乙基衍生物，包括但不限于：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、Δ-生育酚、ε-生育酚、ξ-生育酚、和η-生育酚。合适的生育酚的酯包括但不限于生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚苯甲酸酯、生育酚丙酸酯、生育酚山梨酸酯、生育酚油酸酯、生育酚乳清酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、和2-乙基己酸酯。
[0047]当生育酚和/或其衍生物包含在本发明复合物中时，其以约0.01％-约98％，优选约0.01％-约5％，和0.01％-约2％的水平使用。
[0048]四氢姜黄素和/或姜黄提取物还可以以复合物重量的约0.1％-约20％，优选约1％-约10％的水平掺入复合物中。
[0049]上文所述葡萄籽提取物和葡萄籽提取物与磷脂的复合物也可有益地用于本发明。葡萄籽提取物包括多酚例如表儿茶素、原花色素、和儿茶素的混合物。合适的葡萄籽提取物和磷脂的复合物在美国专利第4,963,527号中描述，其内容通过引用结合到本文中。
[0050]当掺入到复合物中时，葡萄籽提取物或其与磷脂的复合物以复合物重量的约0.001％-约5％，优选约0.01％-约2.5％的量存在。与葡萄籽提取物相同量的绿茶提取物可被包括在其中。
[0051]类黄酮和生物类黄酮也可用于本发明。已在以下文献中报道：Bravo，多酚类：化学、膳食来源、代谢、和营养的重要性(Polyphenols：Chemistry，Dietary Sources，Metabolism，and Nutritional Significance)，Nutrition Reviews，第56卷，第11期，317-33(1998年11月)，其内容通过引用结合到本文中，类黄酮可再分成如下13种：
查耳酮
双氢查耳酮
Figure A200780036718D00142
噢哢
Figure A200780036718D00151
黄酮
Figure A200780036718D00152
黄酮醇
Figure A200780036718D00153
二氢黄酮醇
Figure A200780036718D00154
黄烷酮
黄烷醇
Figure A200780036718D00162
黄烷二醇或
花白素
Figure A200780036718D00163
花色素
Figure A200780036718D00164
异类黄酮
Figure A200780036718D00171
双类黄酮
Figure A200780036718D00172
原花色素或
缩合鞣质
Figure A200780036718D00173
[0052]类黄酮一般具有二苯基丙烷(C6-C3-C6)的共同结构，并由两个经由3个碳原子连接的芳环构成，所述3个碳原子通常形成含氧杂环。基本结构显示如下：
Figure A200780036718D00181
[0053]类黄酮有时候作为糖苷配基存在于植物中，虽然它们大多数情况下作为糖苷衍生物而被发现。
[0054]适用于本发明的特定类黄酮包括但不限于芦丁、柠檬素、槲皮素(quercitin)、橙皮苷、柚皮苷(naringen)、紫杉叶素、儿茶素、表儿茶素、圣草酚、柚皮素、三羟乙基芦丁、白杨黄素、红橘素、木犀草素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、非瑟酮、山柰酚、高良姜黄素、没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、芹菜苷配基、香叶木素、杨梅黄酮、金雀异黄素、黄苷元、或其衍生物。类黄酮可得自任何合适的来源。优选的来源为柑橘。
[0055]当类黄酮掺入到复合物中时，它们占复合物重量的约0.001％-约20％，优选约0.01％-约10％重量。
[0056]还可包括其它特定组分例如棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉。在一个实施方案中，棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉可与茶(camelliasinensis)提取物混合。以复合物的重量计，它们可以占0.001％-约2％。
[0057]链断裂剂可包括与上述抗羟基自由基组分相同的组分。因此，一种或多种上述抗羟基自由基组分还可用作链断裂剂组分。链断裂抗氧化剂是一旦开始脂质过氧化作用就可以马上中断链反应的组分。
[0058]如上所述，该复合组合物还可包括选作修复由ROS引起的损害的组分。在一个实施方案中，本发明组合物包括至少一种提供细胞产能组分、至少一种辅助胶原合成的组分、和/或至少一种辅助或提供细胞活性的组分。这些组分可单独使用或，按照需要联合使用。
[0059]期需的细胞产能组分包括泛醌。泛醌广泛地存在于细菌、真菌、酵母、植物、和动物中。已知不同的物种产生具有不同数目异戊二烯单元(n)的同种型(Q-n)。例如，在一些微生物中，异戊二烯单元的数目是6(Q6)，在植物中，异戊二烯单元的数目是9(Q9)，在人中，异戊二烯单元的数目是10(Q10)。辅酶Q10或2，3，-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊烯基-苯醌的功能是恢复和维持呼吸作用以及在细胞活性的能量供给方面促进ATP生成。也可能使用泛醌的衍生物例如泛醇。
[0060]细胞产能组分，例如辅酶Q10，按复合物重量的约0.001％-约10％、优选约0.01％-约5％的量掺入复合物中。
[0061]为了修复由ROS引起的损伤，期需包括促进胶原合成的组分。已有人提出包括α羟基酸和β羟基酸在内的羟基自由基酸可用于促进胶原合成。因此，本发明考虑包括一种或多种α羟基酸或β羟基酸。合适的实例包括乳酸、苹果酸、羟乙酸、柠檬酸、和水杨酸。
[0062]另外，已发现抗坏血酸(维生素C)及其衍生物促进胶原合成。可用于本发明的抗坏血酸衍生物包括单独或组合的所有对映体。优选地，抗坏血酸以左旋体提供。另外，抗坏血酸或其衍生物可为水溶或油溶形式。
[0063]维生素C(抗坏血酸)衍生物的非排他实例为，例如，L-抗坏血酸的烷基酯，其中所述烷基部分具有8-20个碳原子。对于这些酯来说，它们可选自抗坏血酸的脂肪酸单酯、二酯、三酯或四酯。例如，这样的酯包括，但不限于抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸二月桂酸酯、抗坏血酸二肉豆蔻酸酯、抗坏血酸二硬脂酸酯、抗坏血酸三棕榈酸酯、抗坏血酸基三月桂酸酯、抗坏血酸三肉豆蔻酸酯、抗坏血酸三硬酯酸酯、抗坏血酸四棕榈酸酯(四己基癸醇抗坏血酸酯)、抗坏血酸四月桂酸酯、抗坏血酸四肉豆蔻酸酯、抗坏血酸四硬酯酸酯、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸异棕榈酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、L-抗坏血酸异硬酯酸酯、L-抗坏血酸二硬脂酸酯、L-抗坏血酸二异硬脂酸酯、L-抗坏血酸肉豆蔻酸酯、L-抗坏血酸异肉豆蔻酸酯、L-抗坏血酸2-乙基己酸酯、L-抗坏血酸二-2-乙基己酸酯、L-抗坏血酸油酸酯和L-抗坏血酸二油酸酯、四己基癸醇抗坏血酸酯；L-抗坏血酸的磷酸酯例如L-抗坏血酸-2-磷酸酯和L-抗坏血酸-3-磷酸酯；L-抗坏血酸的硫酸酯例如L-抗坏血酸-2-硫酸酯和L-抗坏血酸-3-硫酸酯；它们与碱土金属例如钙和镁的盐。
[0064]对于这些盐来说，它们可选自磷酸酯盐和硫酸酯盐，优选磷酸酯盐。所述抗坏血酸磷酸酯盐一般选自L-抗坏血酸3-磷酸酯盐、L-抗坏血酸2-磷酸酯盐、L-抗坏血酸3-焦磷酸酯盐和二(L-抗坏血酸3，3-)磷酸双酯盐。优选地，抗坏血酸磷酸酯盐为抗坏血酸磷酸酯镁或抗坏血酸磷酸酯钠；更优选为抗坏血酸磷酸酯镁。同样地，抗坏血酸硫酸酯盐一般选自L-抗坏血酸3-硫酸酯盐、L-抗坏血酸2-硫酸酯盐、L-抗坏血酸3-焦硫酸酯盐和二(L-抗坏血酸3，3-)硫酸双酯盐。
[0065]胶原合成组分，例如抗坏血酸及其衍生物，按复合物重量的约0.001％-约10％，优选约0.01％-约5％的量掺入复合物中。
[0066]据认为类视黄醇可影响细胞活性，因此期需将类视黄醇掺入本发明的复合物中。类视黄醇包括视黄醇、视黄醛(维生素A醛)、和视黄酯例如乙酸视黄酯、丁酸视黄酯、丙酸视黄酯、辛酸视黄酯、月桂酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、油酸视黄酯、和亚油酸视黄酯。
[0067]类视黄醇会刺激皮肤，因此需要将其以使这种可能的刺激作用减至最低的水平掺入到复合物中。或者，可将刺激缓和剂掺入组合物中以辅助防止给使用者带来过度的不适，同时潜在地允许增加类视黄醇的剂量水平。这样的刺激缓和剂包括但不限于神经酰胺、假神经酰胺、脂肪酸、胆固醇、磷脂、泛醇、燕麦提取物、尿囊素、银杏(ginkgobiloba)、甘草提取物、金盏花、人参、假叶树(butchers broom)等。
[0068]细胞活性组分，例如类视黄醇，按复合物重量的约0.001％-约10％、优选约0.01％-约5％的水平掺入复合物中。
[0069]本发明的复合组合物一般与药学上或化妆品上可接受的赋形剂或载体混合。本发明的复合组合物可配制成溶液、凝胶、洗剂、霜剂、软膏剂、水包油乳剂、油包水乳剂、或其它药学上或化妆品上可接受的形式。本发明的复合组合物还可包含各种已知的和常规的化妆品组分，只要它们不有害地影响所需的效果。
[0070]为了当把复合组合物施用至皮肤时促进其分布，将药学上可接受的或化妆品上可接受的赋形剂用作存在于复合组合物中的稀释剂、分散剂、或其它物质的载体。
[0071]除水以外的赋形剂可以包括液体或固体润滑剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、和粉剂。例如，可以单独使用以下赋形剂，或者使用一种或多种赋形剂的组合。
[0072]赋形剂也可包括推进剂例如丙烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、氧化氮；和溶剂例如乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇单甲醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚，或粉末例如白垩、滑石粉、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态硅石、聚丙烯酸钠、四烷基和/或三烷基芳基铵蒙皂石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、热解硅石、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯。
[0073]润滑剂，例如硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、貂油、十六醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六醇、二十烷醇、二十二醇、棕榈酸十六醇酯、硅油例如二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、可可脂、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、油菜籽油、红花籽油、月见草油、豆油、向日葵籽油、鳄梨油、芝麻籽油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、凡士林、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
[0074]本文所用“润滑剂”是指用于防止或减轻干燥、以及保护皮肤的物质。很多种合适的润滑剂是已知的，并可用于本文中。Sagarin，Cosmetics，Science and Technology，第二版，第1卷，第32-43页(1972)包含合适物质的多个实例，其通过引用结合到本文中。
[0075]本发明组合物可任选包含防晒剂例如无机或有机防晒剂，以在使用本发明复合组合物期间防止过度暴露于阳光的有害作用。合适的防晒剂的实例包括在U.S.OTC Sunscreen Monograph中描述的那些防晒剂，例如甲氧肉桂酸辛酯、和丁基甲氧二苯酰甲烷，其内容通过引用结合到本文中。
[0076]因此，本发明的组合物可以包含0.1-10％、优选1-5％重量的有机防晒物质。
[0077]本发明组合物还可任选包含平均粒径为1-300nm的二氧化钛或氧化锌、平均粒径为1-300nm的氧化铁、平均粒径为1-100nm的硅石例如热解硅石作为防晒剂。应当注意，当在本发明的乳剂中用作组分时，硅石可以提供防护红外线辐射。
[0078]可使用两种形式的特细二氧化钛粉，即水分散二氧化钛和油分散二氧化钛。水分散二氧化钛是特细二氧化钛粉，所述粉粒未涂覆或者涂有材料以赋予粉粒亲水表面特性。这样的材料的实例包括氧化铝和硅酸铝。油分散二氧化钛是特细二氧化钛粉，所述粉粒表现出疏水表面特性，并且对于该目的，可用金属皂例如硬脂酸铝、月桂酸铝、硬脂酸锌、或有机硅氧烷化合物对其进行涂覆。
[0079]“特细二氧化钛粉”是指二氧化钛颗粒的平均粒径小于100nm、优选10-40nm、最优选15-25nm。以组合物的重量计，可任选掺入本发明的组合物中的二氧化钛的总量为1-25％、优选2-10％、理想地为3-7％。
[0080]组合物的特别方便的形式是乳剂，其中油或油性材料(润滑剂)通常与乳化剂一起存在以提供油包水乳剂或水包油乳剂。
[0081]组合物还可以包含水，水的含量通常最高达95％重量、优选为5-95％重量。
[0082]为了代替已述的任选的乳化剂，或除了已述的任选的乳化剂以外，组合物还可以任选包含也可以用作乳化剂的高分子量有机硅表面活性剂。
[0083]有机硅表面活性剂可以是分子量为10,000-50,000的具有聚氧乙烯和/或聚氧丙烯侧链的二甲基聚硅氧烷高分子量聚合物。当使用时，为了方便起见，二甲基聚硅氧烷聚合物作为在挥发性硅氧烷中的分散体提供，所述分散体包含例如1-20％体积的聚合物和80-99％体积的挥发性硅氧烷。理想地，分散体由10％体积的分散在挥发性硅氧烷中的聚合物构成。
[0084]聚硅氧烷聚合物可以在其中分散的挥发性硅氧烷的实例包括聚二甲基硅氧烷(五聚物和/或六聚物)。
[0085]优选的有机硅表面活性剂为环状聚二甲基硅氧烷和含聚氧乙烯或聚氧丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷，例如得自DOW CORNING的DC 3225C Formulation Aid。另一种有机硅表面活性剂为月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇(laurylmethicone copolyol)，例如也可得自Dow Corning的DC Q2-52000。
[0086]当存在于组合物中时，以乳剂的重量计，有机硅表面活性剂的量一般至多25％，优选0.5％-15％。
[0087]可任选使用的常规助剂的实例包括：防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯；抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯；湿润剂，例如甘油、乙氧基化甘油例如甘油聚氧乙烯(26)醚、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、明胶、聚乙二醇例如PEG 200-600；连同碱例如三乙醇胺或氢氧化钠的缓冲剂；蜡，例如蜂蜡、地蜡、石蜡；植物提取物例如芦荟(Aloe Vera)、矢车菊、金缕梅(witch hazel)、接骨木花(elderflower)、黄瓜；以及阿西罗拉樱桃发酵物(acerola cherryfermentate)、增稠剂；活性增强剂；着色剂；且芳香剂，例如香料，均可包含于依照本发明制备的组合物中。化妆品助剂可以形成组合物的平衡。
[0088]也可期需掺入抗炎剂和/或抗刺激剂。优选天然抗炎剂和/或抗刺激剂。例如，可使用甘草及其提取物、甘草酸二钾、燕麦和燕麦提取物、小烛树蜡、α没药醇、芦荟、Manjistha(从茜草(Rubia)属植物、特别是茜草(Rubia cordifolial)中提取)、和Guggal(从没药(Commiphora)属植物、特别是印度穆库尔没药(Commiphora Mukul)中提取)。
[0089]如上所述，可包括的皮肤调理剂为：透明质酸、其衍生物和盐其中包括透明质酸钠、植物提取物例如可乐果、瓜拉那巴拉圭茶(guarana mate)，藻类提取物，脯氨酸，L-脯氨酸，和皮肤有益剂(skinbenefit agent)例如神经酰胺、糖神经酰胺(glycoceramide)、假神经酰胺、鞘脂类例如鞘磷脂、脑苷脂、硫脂(sulphatide)、和神经节苷脂、鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、磷脂，它们可单独使用或者在混合物中使用。也可以将脂肪酸与这些皮肤有益剂联合使用。例如，神经酰胺和糖神经酰胺(glycoceramide)包括在美国专利第5,589,178、5,661,118和5,688,752号中描述的那些，该专利的相关部分通过引用结合到本文中。例如，假神经酰胺包括在美国专利第5,198,210、5,206,020和5,415,855号中描述的那些假神经酰胺，该专利的相关公开通过引用结合到本文中。
[0090]一般而言，可依照本领域已知的常规方法制备本发明的组合物。例如，可通过有或没有优先顺序地依次添加组合本发明的组分，然后混合以形成混合物。例如，一般使水溶性组分组合以形成水相，一般使脂溶性组分组合以形成油相。其后，可把两相乳化，然后与载体等组合。备选地，可通过例如在一部反应系统(one pot system)中混合来制备组合物。
[0091]如上所述，本发明组合物可给予个人，优选局部施用至个人的皮肤。可以有效量施用所述组合物以抑制自由基、活性氧类、和其它氧化类。显然，个人可施用如他们需要或认为必需的那样多或少的组合物，但是，例如，可以约1mg/cm2-约3mg/cm2皮肤的量将本发明组合物施用至皮肤。优选地，以约2mg/cm2每平方英寸皮肤的量施用本发明组合物。一般而言，每天两次施用所述组合物，例如在早晨和晚上。
[0092]所述组合物优选包括用于增强活性组分运输进入皮肤表皮层和真皮层的组分。这样的组分包括二甲基亚砜(DMSO)或正癸基甲基亚砜(NDMS)。
实施例
[0093]下列实施例意图举例说明、但不是限制本发明。下列实施例举例说明本发明组合物的组分的效果。它们还阐述与可备选地掺入上述任何组合物中的另外任选组分组合的本发明组合物。
实施例1
进行研究以探索样品对胶原和弹性蛋白合成的影响。这些研究使用两个试验系统。人真皮成纤维细胞，因为这些细胞合成前胶原活跃，和弹性蛋白。
在介质中稀释样品。将RON SBD 101、积雪草(centella asiatica)、和维生素C配制成0.001、0.01、和0.1％浓度。将剩余样品制备成0.1、1、和10％浓度。在50:30:20的DMSO:乙醇:水中制备积雪草(centellaasiatica)提取物。在24孔板中接种人真皮成纤维细胞(Hs-27)，培育过夜次日用前述浓度的样品处理细胞。收集上清液，使用市售ELISA试剂盒检验前胶原的存在情况，使用Fastin Elastin试剂盒检验弹性蛋白的存在情况。
细胞产生的胶原的水平显示于图3。胶原合成情况表示为检测到的前胶原的量除以在允许样品的任何毒性作用下的生存力的比值。数据表明积雪草(centella asiatica)样品在0.1％的浓度时最有效地诱导新胶原合成。Biopeptide CL和Biopeptide EL样品也在10％的浓度时诱导胶原合成的可检测的增加。其它样品对前胶原合成没有可检测的影响。
图4中的数据显示样品对弹性蛋白分泌的影响。该数据也表示为所分泌的弹性蛋白量除以收集上清液时细胞生存力的比值。如对于胶原分泌一样，积雪草(centella asiatica)样品是弹性蛋白的最有效诱导剂。Biopeptide CL和Biopeptide EL也诱导弹性蛋白分泌可检测地增加。最后，当使用最高浓度(10％)时，Odraline和Biodynes EMPP样品诱导弹性蛋白轻微增加。
结果显示：积雪草(centella asiatica)是胶原和弹性蛋白的有效诱导剂。另外，该结果表明Biopeptide CL和EL样品均诱导胶原和弹性蛋白，虽然需要高浓度的这些物质以诱导观察到的生物效应。
实施例2
试验十六种样品对涉及降解胞外基质蛋白质的三种不同的酶(基质金属蛋白酶即MMP)的影响。Elhibin是唯一抑制MMP-1的样品。MMP-1的最有效活化剂是CoQ10、BVOSC抗坏血酸酯(BVOSCAscorbyl ester)、野靛碱、柠檬生物类黄酮、ACTIMP 1.3.9、柠檬和混合的柑桔提取物、和Kelpadelpie。大部分样品对MMP-9无效，只有BVOSC抗坏血酸酯是强抑制剂。弹性蛋白酶的最强抑制剂是Collalift、山姜叶、Elhibin、野靛碱、柠檬生物类黄酮、ACTIMP 1.3.9、柠檬和混合的柑桔提取物、Kelpadelpie、Extracellium、和Colhibin。因此，基于MMP-1和弹性蛋白酶抑制的所需概况，同时对MMP-9无效，elhibin将为选择的原料。
基质金属蛋白酶(MMP)是一组锌依赖酶，其在正常和患病组织中都降解胞外基质的各种组分。据认为MMP-1(间质胶原酶)引发纤维状胶原的分裂，而MMP-9(明胶酶)消化MMP-1产生的变性的胶原碎片。然后MMP-9消化产物能自由掺入到新的胶原纤维中。弹性蛋白酶分解弹性蛋白。这些酶的表达受到严格控制并随个人年龄或暴露于UV照射而改变。因为MMP-1与胶原分解的启动有关，所以抑制MMP-1活性对于护肤护肤品而言是有利的。相反，这样的护肤护肤品不应抑制MMP-9，因为这样会通过阻断胶原组成部件的可用性而潜在地抑制新胶原合成。最后，应抑制弹性蛋白酶以便防止弹性蛋白被消化，产生皮肤弹性。
下面表I中的数据给出关于每一受试样品的来源和溶解性的信息。图5中的数据说明样品对MMP-1活性的影响。Elhibin是抑制MMP-1的唯一样品。图6中的数据表明大部分样品不抑制MMP-9。对MMP-9具有强抑制活性的唯一样品是BVOSC酯。最后，图7中的数据说明许多样品抑制弹性蛋白酶。这些样品是Collalift、山姜叶、Elhibin、野靛碱、柠檬生物类黄酮、ACTIMP 1.3.9、柠檬和混合的柑桔提取物、Kelpadelpie、Extracellium、和Colhibin。
表I  样品名称、供应商、批号、和用于每一样品的溶剂
 
样品 供应商 批号 溶剂
Collalift麦芽提取物 Coletica 03020348 PBS
BVOSC抗坏血酸酯 ABG 11797RYA DMSO/乙醇/水
CoQ10 ABG 1190LM5A DMSO
α-Lupaline Barnet 982 DMSO
山姜叶 Barnet 010202 PBS
野靛碱 Barnet 5H636 PBS
Elhibin Pentapharm 40197/301-02 PBS
柑桔生物类黄酮 ABG 003-01 PBS
柠檬生物类黄酮 ABG 1084X87A PBS
ACTIMP 1.3.9 Barnet 105 PBS
Extracellium Coletica 02120464 PBS
柠檬提取物 Silab 2-294-1 PBS
Kelpadelie Unknown 104-182 PBS
 
混合的柑桔提取物 Silab 2-179-2-1 PBS
Colhibin Pentapharm 404652/325-01 PBS
BAR-TIMP Barnet 030317 PBS
使用市售试剂盒测试样品对目标MMP的活性的影响。对于MMP-1，依照厂商说明使用来自Amersham的试剂盒。对于MMP-9和弹性蛋白酶，使用来自Molecular Probes的试剂盒。在表I列出的溶剂中以100mg/ml的储液浓度制备样品。使用PBS把样品稀释成100mg/ml。
实施例3
当暴露于UV光时皮肤中的细胞会产生氧化氮(NO)，这样产生的NO具有诱导与年龄相关的皮肤变化的潜在性。进行该研究以根据对RAW 264.7细胞产生NO的效果来对一组化妆品和护肤原料进行筛选。该研究中使用鼠巨噬细胞系RAW 264.7，因为据表明当用LPS刺激时它产生NO。
以1×105细胞/孔将鼠RAW 264.7细胞接种到96孔板中。将板培育过夜。次日用0.001、0.01、和0.1％的样品处理细胞2小时。所述样品列于下表II。在曝光期之后，将LPS以100ng/ml加入孔中。将板孵育过夜。在室温下将相等体积的培养上清液和Griess试剂孵育15分钟，读取540nm的吸光度。从用亚硝酸钠产生的标准曲线计算样品中的亚硝酸盐的量。
表II  样品描述
样品                 PD-ID       LIMS#         溶剂     外观
Lipochroman-6        E23D92      200300444-1   DMSO     浅棕色，晶状粉末
Nutriene生育三烯酚                                      褐色，澄清
                     1999354700  200300444-2   DMSO
类                                                      粘稠液体
g-生育醌S            00071319    200300444-3   DMSO     褐色，澄清，
                                                       粘稠液体
Viapure Citrus       A90/02B001   200300444-4   DMSO   淡黄色，细粉末
Soybean Zymbiosome   JQ1-124      200300444-5   水     澄清，褐色液体
NAB Pikea
                     46280        200300444-6   水     澄清，黄色液体
Robusta
下表III和图8中显示的数据表明：所有受试样品对经LPS刺激的RAW细胞上清液中的亚硝酸盐累积具有抑制效果。这些样品全部具有抑制活性。
表III.用LPS刺激的RAW 264.7细胞产生的NO。数据显示为ng亚硝酸盐/ml上清液。
                              LIMS#                             产生的亚硝酸盐
样品               PD-ID                   剂量
                                                                      ng/ml
阴性对照           NA          NA           NA                         0
LPS对照            NA          NA           100ng/ml                  901.7
Lipochroman-6(L6)  E23D92      200300444-1  0.001，0.01，0.1％  1006.5，750.7，336.7
营养素三烯酚类
                   1999354700  200300444-2  0.001，0.01，0.1％  804.1，845.7，504
(NT)
g-生育醌S(TQS)     00071319    200300444-3  0.001，0.01，0.1％  754.2，830.3，217.9
Viapure Citrus(VC) A90/02B001  200300444-4  0.001，0.01，0.1％  425.4，391.7，294.9
Zymbiosome(SZ)     JQ1-124     200300444-5  0.02，0.2，2.0％    1053.6，834.1，554.8
NAB Pikea Robusta
                   46280       200300444-6  0.01，0.1，1.0％    164，214.9，216.9
(NPR)
结果显示所有的样品都对培养上清液中的亚硝酸盐累积具有抑制效果。最有效的样品是lipochroman-6、Vitapure citrus、和g-生育醌S。当以高于前述实验所用浓度使用含水样品Pikea robusta和SoybeanZymbiosome时，它们都在该实验中展现出抑制性。怀疑在Pikea处理的细胞中看到的高抑制活性是由于稀释错误。最后，看来生育三烯酚(NT)和合成的生育酚(L6)比混合的生育酚具有更好的抑制活性。
实施例4
测试增强细胞能量的四个新样品对响应积雪草(Centella)和Biodynes而增加胞外基质组分产生的能力。使用人真皮成纤维细胞，因为这些细胞合成胞外基质组分活跃。除了测定前胶原和弹性蛋白水平之外，还测定透明质酸水平。透明质酸是糖胺聚糖家族化合物的成员。糖胺聚糖构成结缔组织的基质，与弹性蛋白一起帮助提供弹性给皮肤。它们也束缚水，从而提供粘性和保湿特性。
在介质中稀释样品。将积雪草(centella asiatica)和维生素C制备成0.001％。将Biodynes EMPP制备成0.1％。在50:30:20的DMSO:乙醇:水中制备积雪草(centella asiatica)提取物。在介质中将＂能量增强剂＂样品，即Seanergilium海藻提取物、Thiotaine、Sepitonic、和Phytovityl玉米粒提取物，全部制备成0.01、0.1、和1.0％。在24孔板中接种人真皮成纤维细胞(Hs-27)，培育过夜。用上述浓度的样品连续两天处理细胞。收集上清液，使用市售ELISA试剂盒(分别得自Takara和Corgenix)检验前胶原和透明质酸的存在情况，使用Fastin Elastin试剂盒(得自Biocolor)检验弹性蛋白的存在情况。
细胞产生的前胶原的水平于表IV中显示。该数据表明能量增强剂样品无一对细胞的前胶原分泌具有积极效应。相反，能量增强剂样品对未刺激和已刺激的细胞的前胶原分泌没有效果或实际上抑制前胶原分泌。唯一的例外是用Seanergilium处理的细胞比未处理的阴性对照细胞产生更多的前胶原。
表IV.样品对前胶原分泌的影响。数据表示为ng/ml前胶原/ml上清液，通过ELISA试剂盒提供的前胶原标准产生的标准曲线计算得到。
 
对照 积雪草(Centellaastitica) BiodynesEMPP 维生素C
介质 1533 1759 1518 1744
Seanergilium 1696 1781 1428 1325
Sepitonic 1381 1347 1297 1309
 
Thiotaine 1367 1347 1528 1352
Phytovityl 1221 1196 965 1055
表V中的数据显示所述样品对弹性蛋白分泌的影响。当Sepitonic和Thiotaine共刺激时，可看到Biodynes EMPP刺激的弹性蛋白分泌增加。最后，分析上清液中透明质酸的存在情况。表VI中的数据显示样品对细胞的透明质酸分泌的影响。该数据表明，Sepitonic和Phytovityl都增加受积雪草(centella asiatica)和Biodynes EMPP刺激的细胞的透明质酸分泌。相反，Seanergilium和Thiotaine都抑制透明质酸分泌。
表V.样品对弹性蛋白分泌的影响。数据表示为％介质对照弹性蛋白，通过用处理细胞的组织培养上清液中检测到的弹性蛋白量除以未处理对照细胞分泌的弹性蛋白量计算得到。
 
对照 积雪草(Centellaastitica) BiodynesEMPP 维生素C
介质 100 115 107 148
Seanergilium 107 117 111 112
Sepitonic 119 110 118 116
Thiotaine 107 107 122 112
Phytovityl 138 100 110 94
上面表IV中的数据显示样品对透明质酸分泌的影响。数据表示为ng透明质酸/ml培养上清液。每一上清液中的透明质酸的量都是通过使用ELISA试剂盒提供的透明质酸标准产生的标准曲线计算得来的。
 
对照 积雪草(Centellaastitica) BiodynesEMPP Vitamin C
介质 1112 989 862 633
Seanergilium 694 687 691 789
Sepitonic 1175 1296 1316 1226
Thiotaine 692 636 743 916
Phytovityl 1449 1205 1520 943
该实验中最显著的结果是一些能量增强剂样品对透明质酸分泌的影响。Sepitonic和Phytovityl都单独地诱导透明质酸。当存在Sepitonic时积雪草(centella asiatica)和Biodynes EMPP增加分泌，而当存在Phytovityl时Biodynes EMPP增加分泌。Sepitonic还增强biodynes刺激的弹性蛋白分泌，但抑制胶原分泌。另一方面，Phytovityl同时抑制胶原和弹性蛋白分泌。Seanergilium对任一基质组分都影响很小，Thiotaine只增强由Biodynes刺激的弹性蛋白分泌。因此总而言之，由于透明质酸提供保湿作用、粘性、和弹性的性质，Sepitonic或Phytovityl物质可能在需要增加透明质酸随后提高保湿作用的情况下对于皮肤施用而言有价值。
实施例5
用Urlisomes和Merospheres V过夜处理的角质形成细胞比未处理的对照细胞具有更高的胞内脂质水平。似乎是Urlisomes比Merospheres诱导更高水平的脂质结合，但这可能由于两个产品的脂质浓度的差异所造成。在染色之后对细胞进行目测时似乎没有任何非特异性染色，但在染色剂提取(stain extraction)之前，显现多个胞内脂质小滴。
干燥可以是皮肤的刺激问题，它由皮肤的水份流失引起。保持水的能力与皮肤、特别是角质层的脂质含量有关。因此似乎合理的是，如果角质形成细胞(角质层中发现的主要细胞类型)的脂质含量得到提高，那么就可以防止水分流失，从而减轻干燥皮肤。为检验该可能性，测试两个包含脂质的样品增加培养的角质形成细胞脂质水平的能力。
从代表性实验得出的数据示于图9，该数据表明将细胞暴露于两个样品都引起了脂质染色的增加。Urlisomes对脂质水平的影响似乎比Merospheres V大。然而，这可能只是由于两个样品的脂质含量的差异。或者，该差异可能由于在Urlisome样品中比在Merosphere V样品中脂质摄取更好所造成。
以2×104/孔将人HEK001细胞接种到96孔板中，培育过夜。次日使细胞暴露于已经以0.005％、0.05％和0.5％稀释到细胞培养基中的样品。再次将细胞孵育过夜。次日将细胞固定在1％甲醛中。然后用Oil Red O染色剂(1)将细胞脂质染色。在染色之后，用异丙醇提取结合脂质的染色剂。在515nm处读取提取的染色剂的OD值。
实施例6
[0094]下面是本发明的优选组合物的实例。
 
组分
甲氧肉桂酸辛酯
阿伏苯宗
甘油
泛醇
脯氨酸
透明质酸钠
甘油(&)卵磷脂(&)神经酰胺3(&)β-谷甾醇
水(&)迷迭香(Rosmarinus Officinalis)叶提取物(&)卵磷脂
 
组分
大豆(Glycine Soja)蛋白
水解大米蛋白
向日葵籽提取物
超氧化物歧化酶
谷胱甘肽
生育酚
生育酚乙酸酯
四氢姜黄素
棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(Camellia Sinensis)提取物
柚(Citrus Grandis)(葡萄柚)果提取物
葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂
去离子水
聚甲基丙烯酸甘油酯
丁二醇
磷酸十六烷基酯钾(&)氢化棕榈油单、双、三甘油酯
二十烷醇(&)二十二醇(&)花生基葡糖苷
PEG-8聚二甲基硅氧烷
羟乙基丙烯酸酯(Hydroxyethylacrylate)(&)丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(和)角鲨烷(&)聚山梨醇酯60
苯氧乙醇(&)对羟基苯甲酸甲酯(&)对羟基苯甲酸乙酯(&)对羟基苯甲酸丙酯(&)对羟基苯甲酸丁酯(&)对羟基苯甲酸异丁酯
EDTA二钠
苯氧乙醇(&)丁基氨基甲酸碘代丙炔酯
 
组分
芦荟凝胶
生物类黄酮
C12-15烷基苯甲酸酯和二苯甲酸二丙二醇酯(&)PPG-15硬脂醇醚苯甲酸酯
聚二甲基硅氧烷
四己基癸醇抗坏血酸酯
Fragrance Camomille Day 451101
实施例6
[0095]下面是本发明的另一组合物的实例。
 
组分
甲氧肉桂酸辛酯
阿伏苯宗
甘油
泛醇
脯氨酸
透明质酸钠
甘油(&)卵磷脂(&)神经酰胺3(&)β-谷甾醇
水(&)迷迭香(Rosmarinus Officinalis)叶提取物(&)卵磷脂
大豆(Glycine Soja)蛋白
水解大米蛋白
向日葵籽提取物
超氧化物歧化酶
谷胱甘肽
 
组分
生育酚
生育酚乙酸酯
四氢姜黄素
棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(Camellia Sinensis)提取物
柚(Citrus Grandis)(葡萄柚)果提取物
葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂
去离子水
丁二醇
硬脂酸甘油酯(&)硬脂酸聚乙二醇(100)酯
二十烷醇(&)二十二醇(&)花生基葡糖苷
二十二醇
十六醇
地蜡(Ozorerite)
羟乙基丙烯酸酯(&)丙烯酰二甲基牛磺酸钠的共聚物(和)角鲨烷(&)聚山梨醇酯60
对羟基苯甲酸甲酯
EDTA二钠
苯甲醇
氯苯甘醚(Chlorphensin)
芦荟凝胶
生物类黄酮
棕榈酸异硬脂醇酯
角鲨烷
FinSun
三(辛酸/癸酸)甘油酯
 
组分
聚二甲基硅氧烷
甘草亭酸十八烷酯(Stearyl Glycyzzininate)
四己基癸醇抗坏血酸酯
Fragrance Camomille Day 451101
实施例7
[0096]下面也是可以依照本发明的又一实施方案制备的组合物。
 
组分
甘油
泛醇
脯氨酸
透明质酸钠
甘油(&)卵磷脂(&)神经酰胺3(&)β-谷甾醇
水(&)迷迭香(Rosmarinus Officinalis)叶提取物(&)卵磷脂
积雪草(Centella Asiatica)
水(&)玉米(Zea Mays)粒提取物
掌状海带(Laminaria Digitata)提取物(&)丁二醇
超氧化物歧化酶
谷胱甘肽
生育酚
生育酚乙酸酯
四氢姜黄素
棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵
 
组分
磷脂(和)茶(Camellia Sinensis)提取物
柚(Citrus Grandis)(葡萄柚)果提取物
葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂
去离子水
聚甲基丙烯酸甘油酯
丁二醇
磷酸十六烷基酯钾(&)氢化棕榈油单、双、三甘油酯
二十烷醇(&)二十二醇(&)花生基葡糖苷
PEG-8聚二甲基硅氧烷
羟乙基丙烯酸酯(&)丙烯酰二甲基牛磺酸钠的共聚物(和)角鲨烷(&)聚山梨醇酯60
苯氧乙醇(&)对羟基苯甲酸甲酯(&)对羟基苯甲酸乙酯(&)对羟基苯甲酸丙酯(&)对羟基苯甲酸丁酯(&)对羟基苯甲酸异丁酯
EDTA二钠
苯氧乙醇(&)丁基氨基甲酸碘代丙炔酯
生物类黄酮
C12-C15烷醇乙基己酸酯
泛醌
四己基癸醇抗坏血酸酯
Fragrance Camomille Night 451100
实施例8
[0097]下面是可以依照本发明制备的又一组合物。
 
组分
甘油
泛醇
脯氨酸
透明质酸钠
甘油(&)卵磷脂(&)神经酰胺3(&)β-谷甾醇
水(&)迷迭香(Rosmarinus Officinalis)叶提取物(&)卵磷脂
积雪草(Centella Asiatica)
水(&)玉米(Zea Mays)粒提取物
掌状海带(Laminaria Digitata)提取物(&)丁二醇
超氧化物歧化酶
谷胱甘肽
生育酚
生育酚乙酸酯
四氢姜黄素
棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(Camellia Sinensis)提取物
柚(Citrus Grandis)(葡萄柚)果提取物
葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂
去离子水
丁二醇
硬脂酸甘油酯(&)硬脂酸聚乙二醇(100)酯
二十烷醇(&)二十二醇(&)花生基葡糖苷
二十二醇
十六醇
 
组分
卡波姆980
三乙醇胺
N-(羟甲基)-N-(1，3-双羟甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)-N’-(羟甲基)脲(和)丁基氨基甲酸碘代丙炔酯(替代品R4161)
苯氧乙醇
芦荟凝胶
生物类黄酮
棕榈酸异硬脂醇酯
角鲨烷
C12-15烷醇苯甲酸酯和二苯甲酸二丙二醇酯(&)PPG-15硬脂醇醚苯甲酸酯
三(辛酸/癸酸)甘油酯
聚二甲基硅氧烷
泛醌
四己基癸醇抗坏血酸酯
Fragrance Camomille Night 451100
实施例9
[0098]下面是依照本发明的一个实施方案的局部皮肤用组合物。除非另有说明，否则对于以下各实施例，百分比均为以重量计。
 
组分 重量％
去离子水 56.595
抗超氧化物组分(超氧化物歧化酶) 0.005
抗过氧化氢组分(谷胱甘肽) 0.2
抗羟基自由基组分(生育酚乙酸酯) 1.0
 
抗羟基自由基组分(生育酚) 0.2
抗羟基自由基组分(四氢姜黄素) 0.1
抗羟基自由基组分(葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂) 0.1
抗羟基自由基组分(生物类黄酮) 0.1
抗羟基自由基组分(棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(CamelliaSinensis)提取物) 0.1
润滑剂 21.5
湿润剂 5.205
乳化剂 2.3
皮肤调理剂 0.1
防晒剂(UVA) 3.0
防晒剂(UVB) 7.5
增稠剂 0.3
Ph调节剂 0.3
防腐剂 1.25
香料 0.1500
总共 100.000
实施例10
[0099]下面是依照本发明的一个实施方案的局部皮肤用组合物。在该实施方案中，所述组合物提供了对抗ROS的保护作用，并且也包含有助于修复ROS引起的损害的组分。
 
组分 重量％
去离子水 57.635
抗超氧化物组分(超氧化物歧化酶) 0.005
 
抗过氧化氢组分(谷胱甘肽) 0.2
抗羟基自由基组分(生育酚乙酸酯) 1.0
抗羟基自由基组分(生育酚) 0.2
抗羟基自由基组分(四氢姜黄素) 0.1
抗羟基自由基组分(葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂) 0.1
抗羟基自由基组分(生物类黄酮) 0.1
抗羟基自由基组分(棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(CamelliaSinensis)提取物) 0.1
细胞活性组分(乙酸视黄酯) 0.16
细胞产能组分(泛醌) 0.05
胶原合成组分(四己基癸醇抗坏血酸酯) 0.1
润滑剂 26.5
湿润剂 5.3
乳化剂 2.3
皮肤调理剂 0.1
二氧化硅(12微米) 2.0
二氧化硅(3微米) 2.0
芦荟凝胶 1.0
增稠剂 0.3
Ph调节剂 0.3
防腐剂 0.3
香料 0.150
总共 100.00
实施例11
[00100]下面是依照本发明的一个实施方案的局部皮肤用组合物。在该实施方案中，所述组合物提供了对抗ROS的保护作用，并且也包含有助于修复ROS引起的损害的组分。
 
组分 重量％
去离子水 66.68
抗超氧化物组分(超氧化物歧化酶) 0.005
抗过氧化氢组分(谷胱甘肽) 0.2
抗羟基自由基组分(生育酚乙酸酯) 1.0
抗羟基自由基组分(生育酚) 0.2
抗羟基自由基组分(四氢姜黄素) 0.1
抗羟基自由基组分(葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂) 0.1
抗羟基自由基组分(生物类黄酮) 0.1
抗羟基自由基组分(棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(CamelliaSinensis)提取物) 0.1
细胞活性组分(乙酸视黄酯) 0.16
细胞产能组分(泛醌) 0.05
胶原合成组分(四己基癸醇抗坏血酸酯) 0.1
润滑剂 1
湿润剂 1.65
乳化剂
皮肤调理剂 0.1
增稠剂 0.2
pH调节剂
防腐剂 0.3
 
香料 0.15
环状聚二甲基硅氧烷 10.00
聚异丁烯酸甘油酯 10.00
含聚氧乙烯或聚氧丙烯侧链的聚二甲基硅氧烷 2.00
12微米二氧化硅 2.00
3微米二氧化硅 2.00
聚丙烯酰胺(和)C13-14异构烷烃(和)月桂基聚氧乙烯(7)醚 1.00
聚山梨醇酯20 0.50
总共 100.00
实施例12
[00101]进行以下测试，以通过与安慰剂、维生素E和维生素C比较来确定提供本发明的复合组合物所得的效果。通过在人的背部划出许多个2英寸区域来进行该测试。以随机方式将下列制剂施用至这些区域。
 
重量％ 重量％ 重量％ 重量％
组分 A B C D
润滑剂 21.5 21.5 21.5 21.5
湿润剂 6.205 6.205 6.205 6.205
乳化剂 1.3 1.3 1.3 1.3
皮肤调理剂 0.1 0.1 0.1 0.1
增稠剂 0.3 0.3 0.3 0.3
pH调节剂 0.3 0.3 0.3 0.3
防腐剂 1.25 1.25 1.25 1.25
香料 0.15 0.15 0.15 0.15
生育酚 1.2000 0.2000
 
谷胱甘肽 0.2000
四氢姜黄素 0.1000
葡萄(Vitis Vinifera)籽提取物(&)磷脂 0.1000
生物类黄酮 0.1000
棕榈酰羟丙基三甲铵支链淀粉/甘油交联聚合物(和)卵磷脂(和)茶(Camellia Sinensis)提取物 0.1000
超氧化物歧化酶 0.0050
透明质酸钠 0.0005 0.0005 0.0005 0.0005
抗坏血酸 10.000
水 足量 足量 足量 足量
[00102]在施用上述制剂之后，对背部进行UV辐射，并测定皮肤红斑
[00103]图1和2显示该结果。
应理解的是，可对上述实施方案进行多种变更和修改。因此意欲：前面的描述只是解说而不是限制本发明，且由以上权利要求，包括所有同等物在内，来限定本发明。

Claims (14)

1.一种组合物，所述组合物包含葡萄柚组分、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、四氢姜黄素、类黄酮、葡萄籽组分、绿茶组分、生育酚、和生育酚乙酸酯。
2.权利要求1的组合物，其中所述葡萄柚组分为葡萄柚提取物。
3.权利要求1的组合物，其中所述类黄酮为生物类黄酮。
4.权利要求1的组合物，其中所述葡萄籽组分为葡萄籽提取物。
5.权利要求1的组合物，其中所述绿茶组分为绿茶提取物。
6.权利要求1的组合物，其中所述葡萄柚组分为葡萄柚提取物，所述类黄酮为生物类黄酮，所述葡萄籽组分为葡萄籽提取物，和所述绿茶组分为绿茶提取物。
7.一种组合物，所述组合物包含葡萄柚组分、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、姜黄组分、类黄酮、葡萄籽组分、绿茶组分、生育酚、和生育酚乙酸酯。
8.权利要求7的组合物，其中所述葡萄柚组分为葡萄柚提取物。
9.权利要求7的组合物，其中所述类黄酮为生物类黄酮。
10.权利要求7的组合物，其中所述葡萄籽组分为葡萄籽提取物。
11.权利要求7的组合物，其中所述绿茶组分为绿茶提取物。
12.权利要求7的组合物，其中所述姜黄组分为姜黄提取物。
13.权利要求7的组合物，其中所述葡萄柚组分为葡萄柚提取物，所述姜黄组分为姜黄提取物，所述类黄酮为生物类黄酮，所述葡萄籽组分为葡萄籽提取物，和所述绿茶组分为绿茶提取物。
14.抑制自由基、活性氧类、或活性氮类的方法，所述方法包括局部施用有效量的包含以下组分的组合物：葡萄柚组分、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、四氢姜黄素、类黄酮、葡萄籽组分、绿茶组分、生育酚、和生育酚乙酸酯。
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