CN1289051C - 具有增强的将局部活性化合物沉积在表面上的作用的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有增强效能的局部活性组合物。所述组合物包含局部活性化合物、阴离子表面活性剂、含羟基溶剂、水溶助长剂、任选的辅表面活性剂和水,其中所述组合物的局部活性化合物的百分饱和度至少为25%。所述组合物展现出快速和有效的局部效果,并且有效沉积所述局部活性组合物而产生有效的残留作用。

Description

具有增强的将局部活性化合物沉积在表面上的作用的组合物
相关申请的交叉参考
本申请是2000年5月24日提出的美国专利申请系列09/578,020号的部分连续申请,而后者是1999年6月23日提出的美国专利申请系列09/338,654号(现在是美国专利6,107,261)的连续申请。
发明领域
本发明涉及组合物,特别是个人护理组合物,具有改善的将局部活性化合物沉积在表面如皮肤或头发上的能力。更具体地说,本发明涉及一种包括局部活性化合物、主表面活性剂、水溶助长剂、含羟基溶剂、任选的辅表面活性剂和其它任选的组分的组合物。所述局部活性化合物包括杀菌剂、防晒剂、维生素、医药、香料、抗氧化剂、调理剂、润肤剂等。所述局部活性化合物一般不溶于水,并且所述组合物能比目前的商品组合物更有效地将局部活性化合物沉积在表面上。
发明背景
对于许多个人护理用品来说,不仅需要提供消费者清洁皮肤和头发的基本功能,而且要沉积提供预定效能的局部活性化合物。人们研究既要清洁皮肤或其它表面诸如头发、衣服或硬表面又要同时沉积局部活性化合物的矛盾问题已有数十年。最近的文献表明同时清洁和沉积局部活性成分仍是个棘手的问题,例如参见美国专利5,885,948号;6,080,707号和6,080,708号。
当考虑局部活性化合物的高费用时,就更需要能有效沉积局部活性化合物的清洁组合物,因为目前的组合物中大部分这些昂贵的化合物被浪费掉。此外,特定的局部活性化合物象抗菌剂可提供快速作用和残留效用。快速作用抗菌剂的价值是明显的,抗菌剂的残留效用公开于通过引用并入本文的WO98/55095和美国专利6,113,933号。
局部活性化合物包括抗菌剂、防晒剂、维生素、医药、香料、抗氧化剂、调理剂、润肤剂和其它护发和护肤成分等多种物质。许多这些化合物较难溶于水。目前的组合物一般靠表面活性剂系统对活性化合物的加溶作用来溶解。其它系统则通过乳化活性油滴进行分散。
除非活性化合物以非常高水平的饱和度存在于组合物中,或者活性化合物被化学和/或物理改性而增强沉积,否则表面活性剂加溶的活性化合物不能有效沉积。但是,因为费用和法规方面的限制,采用常规表面活性剂系统获得的活性化合物的高水平饱和度在实践中受到限制。例如,含15%月桂基硫酸铵的组合物可能需要约3%玉洁纯来形成饱和体系。因为玉洁纯的费用高,这种组合物对于商品化将会太昂贵。活性化合物的物理/化学改性尽管可能增强沉积,但可能不符需要,因为对于已经很昂贵的成分又增加了费用,和/或需要对改性的活性化合物再次进行审批和测试。
分散体型乳状液组合物一般通过稀释沉积操作,并且具有较好沉积活性化合物的潜力。但是这种类型的组合物具有局限。例如,典型的组合物是粘稠的分散体,不能用于某些给料器(例如自动起泡泵)。此外,当某些活性化合物为较大疏水液滴形式或溶解于载体油时,在皮肤、头发或其它表面上可能不具生物利用性。
增强沉积的其它方法包括加入通过助沉积作用增强活性化合物坚固度的某些物质,即粘合到皮肤或头发上并增强活性成分沉积的“沉积助剂”。当活性化合物/沉积助剂复合物接触皮肤或头发时,这种方法也具有降低生物利用度的局限性,因为活性化合物可能不易于扩散到作用部位和/或可能不能在所处理的表面上均匀分布。
虽然不受理论的束缚,但是相信本发明结合了增强活性化合物沉积的两个原理。第一个原理是使用高热力学活性(即高百分比饱和度)来增强活性化合物沉积在表面的倾向。Allawalla等,J.Amer.Pharmaceut.,Assn.,XLII,267-274页(1953)公开了抗菌剂活性的这种因子的重要性。事实上,正如此中所述的那样,热力学活性也是增强其它活性化合物沉积的重要因子。
增强沉积的第二个原理是本发明的组合物经稀释释放出活性化合物的令人惊异和独特的性质。虽然含活性化合物、阴离子表面活性剂、水溶助长剂、含羟基溶剂、任选的辅表面活性剂和其它任选成分的新组合物形成了透明、流动、相稳定的组合物,但是所述组合物一旦用水稀释就变得不稳定,并且以高效方式将活性化合物沉积到表面。这种类型的形为与通常在稀释后保持稳定的典型加溶活性体系形成鲜明对比。沉积的机理也不同于现有技术公开的组合物的稀释沉积,因为本发明的组合物不含通常存在于乳状液体系中的分散油滴。
本领域技术人员评价了各种不同的增强局部活性化合物在皮肤和头发上沉积的方法。这些清洁表面并在表面上沉积局部活性化合物的不同方法的综述小结于下面。可以看出与现有技术比较,本发明的组合物具有新颖性和非显而易见性。
本发明的组合物包括但不限于护肤组合物、护发组合物、硬表面清洁组合物和易于清洁和/或处理表面的类似组合物。
本发明公开主要涉及抗菌组合物,但也应用于其它含局部活性化合物的组合物。
抗菌个人护理组合物为本领域技术人员所熟悉。特别有用的是抗菌清洁组合物,通常用于清洁皮肤和杀灭细菌和其它存在于皮肤、特别是用户手、臂和脸上的微生物。
抗菌组合物通常用于健康护理业、食品服务业、肉加工业和被个人消费者用于私人部位。抗菌组合物的广泛使用表明消费者非常重视对皮肤上的细菌和其它微生物种群的控制。但是,重要的是抗菌组合物在提供微生物种群快速地实质性和广谱性降低的同时,没有带来毒性和皮肤刺激性的问题。
具体地说,抗菌清洁组合物一般包含在水性载体中的活性抗菌剂、表面活性剂和各种其它成分如染料、香料、pH调节剂、增稠剂、皮肤调理剂等。已有几种不同类型的抗菌剂用于抗菌清洁组合物。抗菌剂的例子包括双胍(如双氯苯双胍己烷二葡糖酸酯)、二苯基化合物、苯甲醇、三卤代N-碳酰苯胺、季铵化合物、乙氧基化酚和酚类化合物,诸如卤代的酚化合物,如PCMX(即对氯间二甲苯酚)和玉洁纯(即2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚)。目前基于这种抗菌剂的抗菌组合物展现出宽范围的抗菌活性,取决于被控制的微生物和具体的抗菌组合物,抗菌活性从低到高。
然而大部分商品抗菌组合物通常提供低到中度的抗菌活性。抗菌活性针对广谱微生物,包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物进行评价。抗菌组合物提供的细菌种群的对数降低率或百分降低率与抗菌活性相关。通常对于15秒到5分钟的具体接触时间来说,最优选3-5的对数降低率,优选1-3的对数降低率,而低于1的对数降低率则不太理想。因此,高度优选的抗菌组合物在短的接触时间内具有3-5的对广谱微生物的对数降低率。现有技术公开说明了提供这种抗菌组合物所完成的工作,但迄今未能提供消费者所需的对微生物快速、宽范围的控制。
应指出在4和9的pH下已经获得了高的对数降低率,但是这种对数降低率至少部分归功于这种较极端的pH值。具有这种pH的组合物可能刺激皮肤和其他表面,并因此一般应避免。使用具有约5-8、特别是约6-8的中性pH的抗菌组合物来获得高对数降低率一直以来几乎难到不可能实现。
例如,WO98/01110公开了包括玉洁纯、表面活性剂、溶剂、鳌合剂、增稠剂、缓冲剂和水的组合物。WO98/01110提出通过减少表面活性剂的量来降低皮肤刺激。
Fendler等人的U.S.5,635,462公开了包括PCMX和选择的表面活性剂的组合物。所公开的组合物不含阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
WO97/46218和WO96/06152公开了基于玉洁纯、有机酸或盐、水溶助长剂和含羟基溶剂的组合物。
EP 0 505 935公开了含PCMX连同非离子和阴离子表面活性剂(特别是非离子嵌段共聚物表面活性剂)的组合物。
WO 95/32705公开了一种可与抗菌化合物如玉洁纯组合的温和表面活性剂。
WO 95/09605公开了含阴离子表面活性剂和烷基聚糖苷表面活性剂的抗菌组合物。
WO 98/55096公开了具有用含活性抗菌剂、阴离子表面活性剂、酸和水的抗菌组合物浸渍的多孔片材的抗菌擦拭纸,其中所述组合物具有约3.0-6.0的pH。
N.A.Allawala等人在J.Amer.Pharm.ASSOC--SCI.Ed.,XLII卷,5期,267-275页(1953)讨论了与表面活性剂组合的活性抗菌剂的抗菌活性。
A.G.Mitchell在J.Pharm.Pharmacol.,16卷,533-537页(1964)公开了展现出抗菌活性的含PCMX和非离子表面活性剂的组合物。在Mitchell文献中公开的组合物在至少47分钟接触时间才展现出抗菌活性,因此该组合物并不高度有效。
现有技术公开没有解决在抗菌组合物中的组成成分提供细菌控制的问题。现有技术组合物也没有在约5-8、特别是约6-8的中性pH下提供有效、快速和广谱的细菌控制。
由于抗菌剂的性质和表面活性剂对抗菌剂的影响,一直难以获得有效的抗菌组合物。例如,几种活性抗菌剂(如酚)具有极低的水溶解度,例如玉洁纯在水中的溶解度为约5-10ppm。抗菌剂的溶解度通过向组合物加入表面活性剂来提高。但是,抗菌剂溶解度的提高以及由此带来的抗菌剂在组合物中量的增加并不按需要提高抗菌功效。
不受任何特殊理论的束缚,理论上表面活性剂的加入提高了抗菌剂溶解度,但是通常也降低了抗菌剂的利用度,因为高于表面活性剂的临界胶束浓度时,水中的表面活性剂形成胶束。不同表面活性剂的临界胶束浓度不同。胶束的形成是重要的,因为胶束具有吸引和加溶抗菌剂的亲脂区域,并由此使抗菌剂无法立即接触细菌,由此无法在短时间(即一分钟或以下)控制细菌。
加溶于表面活性剂胶束中的抗菌剂可控制细菌,但是需要较长的时间。如果抗菌剂游离于水溶液中,不受表面活性剂胶束束缚(即被活化),那么它就吸附在细菌的亲脂膜上并快速起作用。如果抗菌剂束缚在表面活性剂胶束中(即未活化),那么抗菌剂只是缓慢起效,并且不能在清洁皮肤的时间内起作用。
此外,加溶于胶束中的抗菌剂在冲洗过程中易从皮肤洗掉,不能有效地沉积在皮肤上提供残留抗菌效用。相反,抗菌剂被洗掉和浪费掉。本发明致力于提高局部活性化合物如抗菌剂的沉积作用。
正如前面所讨论的那样,以前的研究人员使用了各种方法来改善局部活性化合物在表面上的沉积。一种方法是化学改性局部活性化合物,而这并不是实际可行解决化合物沉积的方法。其他研究人员考虑了经处理表面的性质。但是,商业实用的组合物应可用于各种表面。
其他研究人员使用了水溶性阳离子聚合物作为局部活性化合物的沉积助剂。参见美国专利3,489,686;3,580,853;和3,723,325号,这些专利公开了使用聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺与环氧乙烷或环氧丙烷的反应产物、季铵取代的纤维素衍生物和由四亚乙基五胺和表氯醇形成的聚合物。涉及使用局部活性化合物的沉积助剂的其他专利和申请包括WO99/66886;美国专利3,726,815;3,875,071;4,894,220;6,057,275;和6,126,954;WO99/63965;WO/33807;WO99/63953。
还有其他研究人员致力于局部活性化合物的稀释沉积的研究。对许多商业可得的“二合一”调理香波来说,这被认为是主要的沉积机制。稀释沉积涉及在组合物中使用局部活性化合物,它在存贮和施用到头发上时是相稳定的,但是在漂洗时就变得相不稳定和分离。漂洗时另加到组合物的水引起相分离和油相(包含局部活性化合物)在头发上的沉积。与稀释沉积相关的专利的例子包括EP 0 552 024;WO99/32079;WO99/53889;美国专利5,981,465;6,051,546;和5,928,632;WO01/01949;WO99/26585;WO99/13854;WO99/62477;WO00/43984和WO00/25739。
用于增强局部活性化合物沉积的其他方法包括在组合物中改变表面活性剂的量和类型,将局部活性化合物包夹在聚合物基体中,使用分开的清洁和治疗组合物,使用擦布施加局部活性化合物和利用静电喷涂或利用液晶。这些方法公开于美国专利5,409,695和5,814,323;WO00/64406;EP0,573,229;WO/00170;WO99/55303;WO99/13861;WO99/21532;WO99/12519;WO01/12138和WO01/13871中。
因此,存在着对能在短时间内起高效力,以及能将局部活性化合物有效沉积在一表面而提供残留效果的局部活性组合物的需要。本发明涉及这种组合物,包括抗菌组合物、护肤组合物和护发组合物。
发明概述
本发明涉及局部活性组合物,所述组合物提供(a)局部活性化合物的快速和实质性的效果,和(b)局部活性化合物在一表面的有效沉积而获得残留效果。具体地说,本发明涉及含局部活性化合物的局部活性组合物,其中(a)所述局部活性化合物存在于连续相中(与存在于胶束中的情况相反),在室温下测量时,其量至少达25%的饱和度,(b)在一分钟内提供实质性的有益效果,例如革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的显著减少,和(c)有效将局部活性化合物沉积在所处理的表面而获得残留效果。
所以,本发明的一个方面是提供一种在清洁和/或漂洗步骤时增强了局部活性化合物在表面上沉积的局部活性组合物。更具体的说,本发明涉及包含局部活性化合物、主表面活性剂、水溶助长剂、含羟基溶剂、任选的辅表面活性剂、其他任选的成分和水的局部活性组合物。
因此,本发明的一个方面提供一种液态的局部活性组合物,所述组合物包括:
(a)约0.001-5%重量的局部活性化合物;
(b)约0.1-15%重量的阴离子表面活性剂;
(c)约0.5-35%重量的水溶助长剂;
(d)约0.5-25%重量的水溶性含羟基溶剂;
(e)约0-5%重量的选自非离子表面活性剂、两性表面活性剂和其混合物的辅表面活性剂;和
(f)水。
所述局部活性化合物是一种向与所述组合物接触的表面提供有益作用的水不溶性化合物。所述局部活性化合物可以是例如抗菌剂、去头屑剂、防晒剂、医药、皮肤调理剂或头发调理剂、维生素、润肤剂、抗氧化剂、香料和其他皮肤和头发护理化合物。
本发明的另一方面提供一种局部活性组合物,所述组合物包括约0.001-5%的水不溶性局部活性化合物,约5-15%二丙二醇,约10-20%二甲苯磺酸钠、约0.5-5月桂基硫酸铵和0%到约5%椰油酰氨基丙基甜菜碱。
本发明的再一方面提供基于本发明的局部活性组合物的消费品,例如皮肤清洁剂、调理香波、去头皮屑香波、body splash、局部用医药、外科用擦洗剂、伤口护理剂、洗手胶、消毒剂、漱口剂、爱畜用洗净剂、硬表面清洁剂和其他皮肤和头发护理组合物。
本发明的另一方面提供一种快速降低动物组织(包括人组织)上革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌种群和在组织上沉积大量抗菌剂以提供残留的对细菌作用的方法,所述方法通过用本发明的抗菌组合物与所述组织接触足够时间,如约15秒到5分钟来将细菌水平降低到所需水平。
本发明的种种新方面和优点在下面优选实施方案的非限定性详细描述中说明。
优选实施方案的详细说明
掺入了局部活性化合物的个人护理品已经使用多年。自从引入这些个人护理品以来,已经申请了许多关于这些产品的专利保护要求,这些产品提供了由存在于组合物中的局部活性化合物(如抗菌剂)所产生的功效。为使抗菌组合物达到最有效,抗菌组合物应在尽可能短的时间提供对广谱有机体的高对数降低率,并且还沉积在皮肤上以提供残留抗菌作用。这种抗菌剂和其它局部活性化合物的快速作用和残留作用的双重功能在水基组合物上难以获得,所述水基组合物施加到皮肤后在较短的时间内就被洗掉。
如前所述,商品液体抗菌皂组合物的时间杀灭效能(time killefficacy),即杀灭细菌速率只是勉强够格。表1小结了几种商品的时间杀灭效能,其中各种商品均含有约0.2-0.3%重量的玉洁纯(一种抗菌剂)。
表1.商品液体洗手皂的时间杀灭效能
 产品   有机体(接触1分钟后的对数降低率)
  革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(Gram Positive S.Aureus)   革兰氏阴性大肠杆菌(Gramnegative E.Coli)   革兰氏阴性肺炎杆菌(Gramnegative K.Pneum)
 商品A   1.39   0.00   0.04
 商品B   2.20   0.00   0.01
 商品C   1.85   0.00   0.00
目前的产品特别缺乏对抗与人类健康密切相关的革兰氏阴性细菌如大肠杆菌的效能。因此本发明一方面涉及具有极高广谱抗菌效能(通过细菌的快速杀灭率(即时间杀灭率)衡量,其与持久杀灭率或残留杀灭率不同)的抗菌组合物。
此外,如前所述,商品清洁组合物的局部活性化合物的沉积仅是勉强合格。一般来说,98%或以上所施用的局部活性化合物在施用时被浪费。因此,存在着改善这些组合物中这类昂贵活性化合物的沉积的需要。所以,本发明还提供由局部活性化合物所带来的残留晓用,尽管其在组合物中的混入量较低。
与现有技术组合物相比,本发明的抗菌组合物提供了明显改善的时间杀灭效能。这种改善的时间杀灭率的基础在于发现活性试剂的抗菌效能可能与试剂接近微生物的活性部位的速率相关。决定活性试剂传送到作用部位速率的驱动力是试剂的作用部位和外部水相之间的化学势的差异。换句话说,活性试剂的微生物活性正比于其在外相的热力学活性。因此,就抗菌效能来说,热力学活性(相对于浓度)是更重要的变量。正如下面更全面讨论的那样,可方便地将热力学活性与组合物的连续水相中活性抗菌剂的百分饱和度相关。
许多化合物在水溶液中具有随温度不同而异的的溶解度极限,称为“饱和浓度”。在饱和浓度以上,化合物从溶液沉淀出来。百分饱和度是测得的溶液的浓度除以饱和浓度得到的值。水溶液中化合物的浓度可通过加入化合物(如表面活性剂)升高到超过水中的饱和浓度。表面活性剂不仅提高化合物在组合物的连续水相中的溶解度,而且形成胶束,并可将化合物加溶于胶束中。
在任何组合物(包括含表面活性剂的组合物)中的活性抗菌剂的百分饱和度可理想地表达为:
                %饱和度=[C/Cs]×100
其中C为组合物中的抗菌剂浓度,Cs为室温下抗菌剂在组合物中的饱和浓度。虽然不希望受任何理论的束缚,但是设想含表面活性剂组合物的连续水相与所述组合物的胶束假相平衡,还有任何溶解的物质诸如抗菌活性试剂按照分配律在水连续相和胶束假相间分布。因此,溶解于含表面活性剂的组合物中的抗菌活性试剂的百分饱和度、或者是相对热力学活性或相对化学势在组合物的各处均相同。因此,术语“在组合物中”、“在组合物的水连续相中”和“在组合物的胶束假相中”的抗菌剂的百分饱和度可互换,并且用于整篇
发明公开中。
当组合物和目标有机体间活性抗菌剂的热力学活性差异最大时(即组合物含更“饱和”的活性成分时),获得最大的抗菌效能。影响抗菌活性的第二个因子是存在于组合物中的可利用的抗菌剂总量,可被看作是“临界剂量”。已经发现在同等热力学活性下,在组合物的连续水相中活性试剂的总量极大地影响获得所需水平抗菌效能的时间。因此,影响组合物中活性试剂抗菌效能的两个关键因子是:(1)由其热力学活性决定的有效性,即在组合物的连续水相中的百分饱和度,和(2)在溶液中有效活性试剂的总量。
在抗菌清洁组合物中一种重要的成分是用作加溶剂、清洁剂和发泡剂的表面活性剂。表面活性剂影响抗菌剂在溶液中的百分饱和度,或者更重要的是,影响活性试剂在组合物的连续水相中的百分饱和度。这种影响可由当微水溶性抗菌剂溶于表面活性剂水溶液中时,其在水(即连续)相和胶束假相间分布来解释。对于在水中具有超低溶解度的抗菌剂(如玉洁纯)来说,其分布强烈地向胶束移动(即绝大部分的玉洁纯分子存在于表面活性剂胶束中,而非水相中)。
表面活性剂与抗菌剂的比率直接决定存在于表面活性剂胶束中活性试剂的量,其反过来影响活性试剂在连续水相中的百分饱和度。已经发现随着表面活性剂:活性试剂比率增高,相对于活性分子,胶束的数目也增加,随该比率升高,胶束中活性试剂的饱和度成比例地降低。因为在连续相中的活性试剂与在胶束假相中的活性试剂平衡,随着胶束相中抗菌剂饱和度的下降,抗菌剂在连续相中的饱和度也下降。反之亦然。加溶于胶束假相中的活性试剂并不能立即与微生物接触,组合物的抗菌活性由连续水相中活性试剂的百分饱和度决定。但是,存在于表面活性剂胶束中的活性试剂可用作活性试剂的储备,作为连续水相中活性试剂消耗的补充。
概括地说,在连续水相中抗菌剂的热力学活性或百分饱和度促进了抗菌活性。此外,有效活性试剂的总量决定效能的最大程度。在活性试剂通过表面活性剂加溶的组合物中,存在于表面活性剂胶束中的活性试剂不能直接有效地提供抗菌活性。对这种组合物来说,组合物中活性试剂的百分饱和度或者组合物连续水相中活性试剂的百分饱和度决定抗菌效能。
本发明的组合物是改善了快速效用和残留效用方面效力的局部活性组合物。正如下面实施方案中所举例说明,本发明的局部活性组合物包括:(a)约0.001-5%重量的局部活性化合物;(b)约0.1-15%重量的阴离子表面活性剂;(c)约0.5-35%重量的水溶助长剂;(d)约0.5-25%重量的水溶性含羟基溶剂;(e)0%到约5%重量的选自非离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的混合物的辅表面活性剂;和(f)水。在室温下测量时,所述组合物中局部活性化合物在连续水相助的百分饱和度至少为约25%。本发明的抗菌组合物在与革兰氏阳性细菌接触30秒钟后展现出至少约2的对数降低率。在与革兰氏阴性细菌接触30秒钟后展现出至少约2.5的对数降低率。
除提供快速和有效的效用外,还需要提供残留的局部效用。为获得残留活性,局部活性化合物必须在将组合物施加到皮肤至从皮肤上清洗掉的短时间内沉积在皮肤上。重要的还需将各种局部活性化合物如医药、抗菌剂、调理剂、香料等在从皮肤上漂洗掉组合物前有效沉积在皮肤上。
因此,本发明涉及能有效和快速地将局部活性化合物沉积在清洁的表面上的局部活性组合物。下表列出了比较商品与本发明组合物的实例的沉积试验结果。所述组合物包含作为水不溶性局部活性化合物的玉洁纯(TCS)。
从这些试验结果可以看出,在局部活性化合物的沉积方面,本发明的组合物具有优于商品的效能。
沉积液体洗手皂中玉洁纯(TCS)的效率
  样品  %TCS  残留在皮肤的TCS对施加剂量1)的百分数(%)
  试验I
  商品C(LD)  0.2  7.39
  实施例15D  0.2  26.95
  样品  %TCS  相对沉积率1)(与商品C相比)
  试验II
  商品A(PC)  1  5.80
  商品B(SX)  1  4.11
  商品C(LD)  0.2  1.00
  实施例14A  1  10.49
  实施例15C  0.3  11.37
1)通过下面所述的猪皮沉积试验测定。
下面举例说明本发明重要的非限定性实施方案。具体地说,本发明的组合物包括局部活性化合物、主表面活性剂、水溶助长剂、含羟基溶剂、任选的辅表面活性剂和水。所述组合物还可包括后文所公开的其他任选成分,如pH调节剂、染料和防腐剂。
下面是可包括在本发明的组合物中的各成分的非限定性说明。
1.局部活性化合物
局部活性化合物以占组合物重量约0.001-5%重量、优选约0.01-3%重量的量存在于本发明的组合物中。为获得本发明的所有优点,所述局部活性化合物以占组合物约0.05-2%重量的量存在。
所述局部活性组合物可以是立即可用的组合物,一般包含0.001-约2%重量、优选0.01-约1.5%重量并最优选约0.05-1%重量的局部活性化合物。所述局部活性组合物也可配制成缩浓物,在使用前用1到约100份水稀释成最终使用的组合物。缩浓组合物一般包含约0.1至最高可达约5%重量的局部活性化合物。也可以预计在应用时,最终使用的组合物中包含2%重量以上的局部活性化合物。
如上所述,存在于组合物中的局部活性化合物的绝对量不如存在于组合物中的局部活性化合物的有效量以及组合物快速和有效将局部活性化合物沉积在受处理表面的能力那么重要。组合物中局部活性化合物的有效量和组合物沉积局部活性化合物的能力与组合物中表面活性剂种类、组合物中表面活性剂的量和组合物中任选成分的存在相关。
对于抗菌剂来说,为了在短时间如15到60秒钟获得所需的细菌杀灭效果,组合物的连续水相包含至少约50%、优选至少约70%水中饱和浓度(在室温下测量)的抗菌剂。为了获得本发明的全部优点,所述连续水相具有约95-100%的抗菌剂饱和度。存在于连续水相中的抗菌剂的量可定义为在组合物中抗菌剂的总量,而不考虑存在于表面活性剂胶束中的抗菌剂的量。测定抗菌剂在组合物中的百分饱和度的方法将在后面公开。
为获得所需的残留活性,将局部活性化合物快速有效地沉积在与本发明的组合物接触的表面上。
本发明的局部活性化合物包括但不限于抗菌剂、皮肤和头发调理剂、香料、去头屑剂、维生素、防晒剂、抗氧化剂、抗粉刺剂、外用止痛药、护肤剂、消炎剂、局部麻醉剂、紫外光吸收剂和其他化妆和药用局部活性化合物。
所述局部活性化合物是水不溶性化合物。此中所用的术语“水不溶性”定义为在25℃和1大气压下化合物具有2克/100毫升水或以下的水溶解度,水溶解度低至约1ppm。
可用于本发明的局部活性化合物的一个实施方案是具有抗菌性质的水不溶性酚化合物,其例子有下面类型的化合物:
2-羟基二苯基化合物:
Figure C0380101500171
式中Y为氯或溴,Z为SO2H或C1-4烷基,r为0到3,o为0到3,p为0或1,m为0或1,n为0或1。
在优选的实施方案中,Y为氯或溴,m为0,n为0或1,o为1或2,r为1或2,p为0。
在特别优选的实施方案中,Y为氯,m为0,n为0,o为1,r为2,p为0。
一种特别有用的2-羟基二苯基化合物具有下面结构:
Figure C0380101500181
其俗名为玉洁纯,并且可以IRGASAN DP300的商品名购自CibaSpecialty Chemicals Corp.,Greensboro,NC。另一种有用的2-羟基二苯基化合物是2,2′-二羟基-5,5′-二溴-二苯基醚。
酚衍生物
式中R1为氢、羟基、C1-4烷基、氯、硝基、苯基或苄基;R2为氢、羟基、C1-6烷基或卤基;R3为氢、C1-6烷基、羟基、氯、硝基,或碱金属盐或铵盐形式的硫;R4为氢或甲基,并且R5为氢或硝基。卤基为溴基或优选氯基。
酚衍生物的具体例子包括但不限于氯酚(邻、间、对)、2,4-二氯苯酚、对硝基苯酚、2,4,6-三硝基苯酚、二甲苯酚、对氯间二甲苯酚、甲酚(邻-,间-,对-)、对氯间甲酚、邻苯二酚、间苯二酚、4-正己基间苯二酚、连苯三酚、间苯三酚、香芹酚、百里酚、对氯百里酚、邻苯基苯酚、邻苄基苯酚、对氯邻苄基苯酚、苯酚、4-乙基苯酚和4-苯酚磺酸。其他酚衍生物可参见通过引用并入本文的WO 98/55096。
二苯基化合物
式中X为硫或亚甲基,R1和R′1为羟基,R2、R′2、R3、R′3、R4、R′4、R5和R′5相互独立地为氢或卤基。二苯基化合物的具体非限定性例子有六氯酚、四氯酚、二氯酚、2,3-二羟基,5,5′-二氯二苯基硫醚、2,2′-二羟基-3,3′,5,5′-四氯二苯基硫醚、2,2′-二羟基-3,5′,5,5′,6,6′-六氯二苯基硫醚和3,3′-二溴-5,5′-二氯-2,2′-二羟基二苯基胺。其他二苯基化合物可参见通过引用并入本文的WO95/55096。
同样,在本发明的组合物中可包括局部活性医药,如抗真菌药;抗细菌药;消炎化合物;局部麻醉剂;皮疹、皮肤病和皮炎药剂;和抗瘁和减少刺激化合物。例如,止痛药如苯佐卡因、达克罗宁、库拉索芦荟等;麻醉剂如苦味酸氨苯丁酯、利多卡因、赛罗卡因等;抗菌剂和消毒剂诸如多粘菌素B硫酸盐-杆菌肽、新霉素硫酸锌-氢化可的松、氯霉素、红霉素等;抗寄生物药诸如林丹;消炎剂诸如二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松等;烧伤舒缓油膏诸如邻氨基对甲苯磺酰胺单乙酸盐等;脱色剂诸如莫诺苯宗;皮炎舒缓剂诸如活性甾体安西奈德、二氟拉松、氢化可的松等;杀真菌剂诸如布康唑(butocouazole)、鲁普罗近、克霉唑等;牛皮癣、皮脂溢和杀疥螨药诸如蒽林、甲氧沙林、煤焦油、吡硫翁锌、水杨酸、硫磺等;甾族化合物诸如2-(乙酰氧基)-9-氟-1′,2′,3′,4′-四氢-11-羟基孕-1,4-二烯并[16,17-b]萘-3,20-二酮和21-氯-9-氟-1′,2′,3′,4′-四氢-11b-羟基孕-1,4-二烯并[16z,17-b]萘-3,20-二酮。任何能局部给药的其它药剂也能以足以实施其预期功能的量混入到本发明的组合物中。其它局部活性化合物列于通过引用并入本文的Remington的Pharmaceutical Sciences,第17版,Merck Publishing Co.,Easton PA(1985),773-791页和1054-1058页(后文简称为Remington)。
所述局部活性化合物也可以是抗粉刺剂,诸如过氧化苯甲酰、红霉素过氧化苯甲酰、克林霉素、5,7-二氯-8-羟基喹啉、水杨酸、硫磺等。
此外,所述局部活性化合物可以是防晒剂,诸如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、三羟基肉桂酸、单宁酸、尿酸、喹啉、二羟基萘甲酸、邻氨苯甲酸酯、甲氧基肉桂酸酯、对氨基苯甲酸、苯基苯并咪唑磺酸、二羟苯宗、4-二(羟丙基)氨基苯甲酸乙酯、氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、奥克立林、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、帕地马酯O、红凡士林、4-甲基亚苄基莰酮、二苯甲酮-1、二苯甲酮-2、二苯甲酮-6、二苯甲酮-12、异丙基二苯甲酰基甲烷、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、zotocrylene、西诺沙酯、二没食子酰三油酸酯、二苯甲酮-8、对氨基苯甲酸甘油酯、二羟丙基对氨基苯甲酸乙酯、二苯甲酮-4等。其它防晒剂化合物列于通过引用并入本文的CTFA Handbook 86和87页。
另一类型的局部活性化合物包括外用止痛药,诸如苯甲醇、樟脑、杜松焦油、薄荷醇、水杨酸甲酯、苯酚和间苯二酚;
香料,诸如公开于附录A的化合物;
头发调理剂,诸如公开于附录B的化合物;
保湿剂,诸如氢醌、巯基丙酸、硫代乙二醇酸和硫代水杨酸;
皮肤保护剂,诸如尿囊素、炉甘石、可可脂、聚二甲基硅氧烷、凡士林和鲨鱼肝油;
紫外光吸收剂,诸如公开于附录C的化合物;和
护肤剂,诸如公开于附录D的化合物。护肤剂的种类不受具体限制,只要其不会负面影响组合物的稳定性或效能。一种重要类型的护肤剂是润肤剂。润肤剂是帮助维持柔软、光滑和柔韧皮肤外观的化妆品成分。润肤剂通过保持在皮肤表面或在角质层中作为润滑剂、减少剥落和改善皮肤外观来起作用。
一般来说,护肤剂包括聚合物、蛋白质衍生物(例如衍生的水解小麦蛋白质)、乙氧基化脂肪醚和类似的护肤剂。例如,合适的护肤剂包括但不限于含具有2到约18个碳原子的脂族醇与含8到约20个碳原子的脂族或芳族羧酸缩合的酯,例如肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯和异壬酸cetearyl酯。所述酯可以为线形,也可以分支。优选所述酯具有低于约500的分子量并且提供润肤剂性质。
其它护肤剂的非限定性例子包括但不限于聚乙二醇的甲基醚、硬脂基聚甲基硅氧烷(methicone)、聚二甲基硅氧烷共聚醇、油酸脱水山梨醇酯、steareth-2、PEG-7椰酸甘油酯、C12-C20醇、低芥酸菜籽油、月桂酸甘油酯、三聚甘油单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、PPG-2羟乙基椰油酰胺、矿物油、凡士林和库拉索芦荟。上述的护肤剂可单独使用或混合使用。
2.阴离子表面活性剂
除了局部活性化合物外,本发明也包含作为主表面活性剂的阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂以占组合物约0.1-15%重量、优选约0.3-8%重量的量存在。为获得本发明的全部优点,所述组合物包含约0.5-5%重量的阴离子表面活性剂。
立即可用的组合物一般包含约0.1-2%重量、优选0.3-1.5%重量、最优选约0.5-1%重量的阴离子表面活性剂。适合于稀释的浓缩组合物一般包含大于约2%重量的阴离子表面活性剂。
存在于组合物中的阴离子表面活性剂的量与组合物中的局部活性化合物的量和种类以及表面活性剂的种类相关。确定表面活性剂的量从而使局部活性化合物的百分饱和度为至少约25%,优选至少约50%并最优选至少约75%。
所述局部活性组合物可以包含任何阴离子表面活性剂,其具有疏水部分,如包括约8到30个碳原子、特别是约12到20个碳原子的碳链的阴离子表面活性剂,还具有亲水部分,诸如硫酸根、磺酸根、碳酸根、硫酸根或羧酸根。所述疏水碳链经常被酯化,诸如用环氧乙烷或环氧丙烷酯化而赋予阴离子表面活性剂特定物理性质,诸如升高的水溶性或降低的表面张力。
所以,合适的阴离子表面活性剂包括但不限于烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基醚磺酸盐、烷基苯氧基聚氧乙烯乙醇的硫酸酯、α-烯烃磺酸盐、β-烷氧基烷烃磺酸盐、烷芳基磺酸盐、烷基甘油单酸酯硫酸盐、烷基甘油单酸酯磺酸盐、烷基碳酸盐、烷基醚羧酸盐、脂肪酸、磺基琥珀酸盐、肌氨酸盐、辛苯昔醇或壬苯醇醚磷酸盐、牛磺酸盐、脂肪氨基乙磺酸盐、脂肪酸酰胺聚氧乙烯硫酸盐、羟乙磺酸盐或它们的混合物。另外的阴离子表面活性剂列于通过引用并入本文的McCutcheon的Emulsifiers and Detergents,1993 Annuals,(后文称为McCutcheon),McCutcheon Division,MC Publishing Co.,GlenRock,NJ,263-266页。多种其它阴离子表面活性剂和阴离子表面活性剂的类型公开于通过引用并入本文的Laughlin等人的美国专利3,929,678中。
阴离子表面活性剂的例子包括C8-C18烷基硫酸盐、C8-C18脂肪酸盐、具有一分子或两摩尔被乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸盐、C8-C18氨基醇氧化物、C8-C18烷基肌氨酸盐、C8-C18磺基乙酸盐、C8-C18磺基琥珀酸盐、C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐、C8-C18烷基羧酸盐、C8-C18α-烯烃磺酸盐、磺酸甲酯盐和它们的混合物。所述C8-C18烷基包含8到18个碳原子,并且可为直链(如月桂基)或支链(如2-乙基己基)的形式。
所述阴离子表面活性剂的阳离子可以是碱金属(优选钠或钾)、铵、C1-C4烷基铵(单-、二-或三-)、或C1-C3链烷醇铵(单-、二-、或三-)。也可使用锂和碱土金属(如镁),但是抗菌效能下降。
具体的表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸盐、辛基硫酸盐、2-乙基己基硫酸盐、月桂胺氧化物、癸基硫酸盐、十三烷基硫酸盐、椰酸盐(cocoates)、月桂酰基肌氨酸盐、月桂基磺基琥珀酸盐、线性C10二苯醚二磺酸盐、月桂基磺基琥珀酸盐、月桂基醚硫酸盐(1和2摩尔环氧乙烷)、肉豆蔻基硫酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、妥尔油酸盐、椰油胺氧化物、癸胺氧化物、肉豆蔻胺衍生物、蓖麻醇酸盐、鲸蜡基硫酸盐和类似的阴离子表面活性剂。
3.含羟基溶剂和水溶助长剂
本发明也包含约0.5-25%重量的含羟基溶剂和0.5-35%重量的水溶助长剂。
优选的实施方案包含约2-20%重量的含羟基溶剂和约3-30%重量的水溶助长剂。最优选的实施方案包含约5-15%重量的含羟基溶剂和约5-25%重量的水溶助长剂。
此中定义的术语“含羟基溶剂”是含1-6个并一般是1-3个羟基的水溶性有机化合物。所以,术语“含羟基溶剂”包括水溶性醇和二醇。含羟基溶剂的具体例子包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、乙二醇、丙二醇、二甘醇、二丙二醇、三丙二醇、己二醇、丁二醇、PEG-4和类似的含羟基化合物。
水溶助长剂是一种具有增强其它化合物的水溶性能力的化合物。用于本发明的水溶助长剂不具有表面活性剂性质并且一般是短链烷基芳基磺酸盐。水溶助长剂的具体例子包括但不限于枯烯磺酸钠、枯烯磺酸铵、二甲苯磺酸铵、甲苯磺酸钾、甲苯磺酸钠、二甲苯磺酸钠、甲苯磺酸和二甲苯磺酸。其它有用的水溶助长剂包括聚萘磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、甲基萘磺酸钠和琥珀酸二钠。
4.载体
所述组合物的载体包括水。
5.任选的成分
本发明的一种局部活性组合物也可包含本领域技术人员人们熟悉的任选的成分。
例如,所述组合物可包含作为辅表面活性剂的任选的非离子表面活性剂和两性表面活性剂。
所述组合物也可包含其它任选的成分,诸如染料和防腐剂,这些成分以足以实现其目标功能但不负面影响组合物效能的量存在。这种任选的成分一般各以占组合物约0-5%重量并共占组合物约0-20%重量的量存在。
任选成分的类型包括但不限于非离子和/或两性辅表面活性剂、染料、pH调节剂、增稠剂、粘度调节剂、缓冲剂、泡沫稳定剂、抗氧化剂、增泡剂、鳌合剂、遮光剂和本领域技术人员熟悉的类似类型的任选成分。
任选成分的具体类型包括作为发泡剂和泡沫稳定剂的链烷醇酰胺;作为增稠剂的树胶和聚合物;作为缓冲剂的无机磷酸盐、硫酸盐和碳酸盐;作为鳌合剂的EDTA和磷酸盐;和作为pH调节剂的酸和碱。
优选类型的碱性pH调节剂的例子有氨;单-、二-和三-烷基胺;单-、二-和三-链烷醇胺;碱金属和碱土金属氢氧化物;和它们的混合物。但是,碱性pH调节剂的种类不受限制,可使用任何本领域人们熟悉的碱性pH调节剂。碱性pH调节剂的具体的非限定性例子有氨;钠、钾和锂氢氧化物;单乙醇胺;三乙胺;异丙醇胺;二乙醇胺;和三乙醇胺。
优选类型的酸性pH调节剂的例子有无机酸和多元羧酸。无机酸的非限定性例子有盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。多元羧酸的非限定性例子有柠檬酸、乙二醇酸和乳酸。酸性pH调节剂的种类不受限制,可使用单独或组合的任何本领域已知的酸性pH调节剂。
提供组合物稠化、增泡和泡沫稳定的链烷醇酰胺可以包括但不限于椰油酰胺单乙醇胺(MEA)、椰油酰胺二乙醇胺(DEA)、大豆酰胺DEA、月桂酰胺DEA、油酰胺单异丙醇胺(MIPA)、硬脂酰胺MEA、肉豆蔻酰胺MEA、月桂酰胺MEA、癸酰胺DEA、蓖麻醇酰胺DEA、肉豆蔻酰胺DEA、硬脂酰胺DEA、油酰胺DEA、牛脂酰胺DEA、月桂酰胺单异丙醇胺(MIPA)、牛脂酰胺MEA、异硬脂酰胺DEA、异硬脂酰胺MEA和它们的混合物。
所述局部活性组合物可包含任选的非离子辅表面活性剂。一般来说,非离子表面活性剂具有一疏水基,诸如长链烷基或烷基化芳基和一包括足够数目(即1到约30个)乙氧基和/或丙氧基部分的亲水链。非离子表面活性剂类型的例子包括乙氧基化烷基酚、乙氧基化和丙氧基化脂肪醇、甲基葡萄糖的聚乙二醇醚、脱水山梨醇的聚乙二醇醚、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物;脂肪(C8-C18)酸的乙氧基化酯、环氧乙烷和长链胺或酰胺的缩合产物和它们的混合物。
示例性的非离子表面活性剂包括但不限于甲基葡糖聚氧乙烯-10醚、PEG-20甲基葡萄糖二硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、C11-15pareth-20、十六烷基聚氧乙烯醚-8、十六烷基聚氧乙烯醚-12、dodoxynol-12、月桂基醚-15、PEG-20蓖麻油、聚山梨酸酯20、steareth-20、聚氧乙烯-10十六烷基醚、聚氧乙烯-10十八烷基醚、聚氧乙烯-20十六烷基醚、聚氧乙烯-10油基醚、聚氧乙烯-20油基醚、乙氧基化壬基苯酚、乙氧基化辛基苯酚、乙氧基化十二烷基苯酚或乙氧基化脂肪(C6-C22)醇,包括3到20个环氧乙烷部分;聚氧乙烯-20异十六烷基醚、聚氧乙烯-23甘油月桂酸酯、聚氧乙烯-20甘油硬脂酸酯、PPG-10甲基葡萄糖醚、PPG-20甲基葡萄糖醚、聚氧乙烯-20脱水山梨醇单酸酯、聚氧乙烯-80蓖麻油、聚氧乙烯-15十三烷基醚、聚氧乙烯-6十三烷基醚、月桂基醚-2、月桂基醚-3、月桂基醚-4、PEG-3蓖麻油、PEG 600二油酸酯、PEG 400二油酸酯和它们的混合物。
众多的其他非离子表面活性剂公开于McCutcheon Division,MCPublishing CO.,Glen Rock,NJ出版的McCutcheon’s Detergents andEmulsifiers,1993 Annuals;和CTFA International Cosmetic IngredientDictionary,第四版,Cosmetic,Toiletry and Fragrance Association,Washington,D.C.(1991)(后文称为CTFA词典)1-651页和在CTFAHandbook第86-94页中,所述文献通过引用并入本文。
除了任选的非离子辅表面活性剂外,两性表面活性剂也可作为任选的辅表面活性剂用于局部活性组合物中。
两性表面活性剂可广义地描述成具有直链或支链的脂族基团的仲胺和叔胺的衍生物,其中一个脂族取代基包含约8到18个碳原子并且至少一个脂族取代基包含阴离子水加溶基,如羧基、磺酸根或硫酸根。在所述范围内的化合物的例子有3-十二烷基氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙烷-1-磺酸钠、2-十二烷基氨基乙基硫酸钠、2-二甲基氨基十八烷酸钠、3-(N-羧甲基十二烷基氨基)丙烷-1-磺酸二钠、十八烷基亚氨基二乙酸二钠、1-羧甲基-2-十一烷基咪唑钠和N,N-双(2-羟乙基)-2-硫酸根合-3-十二烷氧基丙胺钠。
更具体的说,一类两性表面活性剂包括具有下面通用结构式的肌氨酸盐和牛磺酸盐:
式中R1为C11-C21烷基,R2为氢或C1-C2烷基,Y为CO2M或SO3M,M为碱金属,n为一个1到3的数。
另一类两性表面活性剂数具有下面结构式的酰胺磺基琥珀酸盐:
Figure C0380101500262
也可使用下面类型的两性表面活性剂:
Figure C0380101500263
烷基(alko)两性甘氨酸盐
Figure C0380101500264
烷基两性羧基甘氨酸盐
Figure C0380101500265
烷基两性丙酸盐
烷基两性羧基丙酸盐
烷基两性丙基磺酸盐
Figure C0380101500273
烷基酰氨基丙基甜菜碱
烷基酰氨基丙基羟磺基甜菜碱
烷基氨基丙酸盐
Figure C0380101500276
烷基亚氨基丙酸盐
另外类型的两性表面活性剂包括磷酸甜菜碱和亚磷酸甜菜碱。
用于本发明的两性表面活性剂的具体的非限定性例子有椰油N-甲基牛磺酸钠、油基N-甲基牛磺酸钠、妥尔油酸N-甲基牛磺酸钠、棕榈酰基N-甲基牛磺酸钠、椰油二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)-羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基-双-(2-羟丙基)-羧乙基甜菜碱、椰油酰氨基二甲基丙基磺基甜菜碱、硬脂基酰氨基二甲基丙基磺基甜菜碱、月桂基酰氨基双(2-羟乙基)-丙基磺基甜菜碱、油酰胺PEG-2磺基琥珀酸二钠、TEA油酰胺PEG-2磺基琥珀酸盐、油酰胺MEA磺基琥珀酸二钠、油酰胺MIPA磺基琥珀酸二钠、蓖麻油酰胺MEA磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰胺MEA磺基琥珀酸二钠、麦胚酰氨基MEA磺基琥珀酸二钠、麦胚酰氨基PEG-2磺基琥珀酸二钠、异硬脂酰胺MEA磺基琥珀酸二钠、椰油两性甘氨酸盐、椰油两性羧基甘氨酸盐、月桂基两性甘氨酸盐、月桂基两性羧基甘氨酸盐、辛基两性羧基甘氨酸盐、椰油两性丙酸盐、椰油两性羧基丙酸盐、月桂基两性羧基丙酸盐、辛基两性羧基丙酸盐、二羟乙基牛脂甘氨酸盐、椰油酰氨基3-羟丙基磷酸甜菜碱二钠、月桂肉豆蔻酰氨基甘油基磷酸甜菜碱、月桂肉豆蔻酰氨基3-羟丙基磷酸甜菜碱二钠、月桂肉豆蔻酰氨基羧基3-羟丙基磷酸甜菜碱二钠、椰油酰氨基丙基亚磷酸甜菜碱一钠、月桂肉豆蔻酰氨基丙基亚磷酸甜菜碱一钠和它们的混合物。
此外,本发明的局部活性组合物并不依赖低pH或高pH来快速降低细菌种群。本发明的局部活性组合物可具有约4-9的pH,但在该pH范围的两端,组合物会刺激皮肤或损伤与组合物接触的其他表面。因此,本发明的局部活性组合物优选具有约5-8并更优选约6-8的pH。为获得本发明的全部优点,所述局部活性组合物具有约6.5-7.5的pH。
为了证明本发明的局部活性组合物所提供的新的、出乎意料的结果,准备了下面的实施例和对比例,并且测定了所述组合物控制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的能力和在表面上沉积局部活性化合物的能力。下面各实施例中所列出的重量百分比代表存在于组合物中各成分的实际重量或活性物重量。所述组合物通过如本领域技术人员所知的方法和如下所述的方法将各成分共混合来制备。
下面材料在实施例中用作成分。各成分的来源和其略缩词小结如下:
a)烷基(线性)二苯醚二磺酸盐,Pilot Chemical Co,Santo FeSprings,CA,CALFAX 10L-45(活性物=45.5%),
b)烷基多聚葡糖苷(APG),Henkel Corp.,Hoboken,NJ,PLANTAREN 2000N UP(活性物=55.53%),
c)α-烯烃磺酸盐(AOS),Stepan Chemical Co.,Northfield,IL,BIOTERGE AS-40(活性物=38.80%),
d)月桂基硫酸铵(ALS),Henkel Corp.,STANDAPOLA(活性物水平=28.3%),
e)二甲苯磺酸铵(AXS),Stepan Corp.,STEPANATE AXS(活性物=40%),
f)椰油酰氨基丙基甜菜碱(CAPB),McIntyre Group,Ltd.,Chicago,IL,MACKAM 35-HP(估计30%活性物甜菜碱),
g)二丙二醇(DPG),Dow Chemical Co.,Midland,MI,
h)月桂基醚磺基琥珀酸二钠(DSLScct),McIntyre Group,Ltd.,MACKANATEEL(活性物=33.8%),
i)月桂基磺基琥珀酸二钠(DSLrylScct),McIntyre Group,Ltd.,MACKANATELO(活性物估计=40%),
j)DMDM乙内酰脲(DMDM),MacIntyre Group,Ltd.,MACKSTATDM(约55%活性物),
k)DowFax水溶助长剂溶液(DFX),Dow Chemical Co.,DowFax水溶助长剂溶液(苯、1,1′-氧基双仲己基衍生物,磺化钠盐)(活性物=45.7%),
1)甘油(GLY),Henkel/Emery,Cincinnati,OH,Emery916Glycerine(99.7%CP/USP),
m)异丙醇(IPA),Fisher Scientific,Pittsburgh,PA,2-丙醇,HPLC级A451-4,
n)月桂胺氧化物(LAO),McIntyre Group,Ltd,MACKAMINELO(活性物=30.55%),
o)液体香精(PF),
p)月桂基硫酸锂(LLS),Henkel,TEXAPONLLS(活性物=28.8%),
q)月桂基硫酸镁(MLS),Stepan Chemical Co.,STEPANOL MG(活性物=28.3%),
r)磺酸甲酯盐(MES),Stepan Chemical Co.,ALPHA-STEP ML-40(甲基-2磺基月桂酸钠和2-磺基月桂酸二钠)(活性物=36.47%),
s)单乙醇胺(MEA),Dow Chemical Co.,
t)单乙醇胺月桂基硫酸盐(MEALS),Albright & Wilson,Cumbria,England,EMPICOL LQ 33/F(活性物=33%),
u)辛基苯酚乙氧基化物,9-10摩尔EO(TX100),Union Carbide,TRITON-X 100,
v)PEG-6ME,聚乙二醇300甲基醚,可以MPEG 350的商品名购自Dow Chemical Co.,Midland,MI,(活性物估计为100%),
w)Poloxymer 338(F108),BASF,Wyandotte,MI,PLURONICF108(活性物估计100%),
x)椰油酸钾(KCO),McInntyre Group,Ltd.,MACKAKET 40-K(活性物=38.4%),
y)月桂酸钾(KL),由月桂酸(Sigma,#L-4250,活性物=99.8%)和氢氧化钾制备,
z)油酸钾(KO),Norman,Fox & Co.,Vemon,CA,NORFOX KO(活性物约为80%),
aa)丙二醇(PG),Dow Chemical Co.,USP级(活性物=99.96%),
bb)2-乙基己基硫酸钠(S2EHS),Henkel,SULFOTEX OA(活性物=39.68%),
cc)C12-C18硫酸钠(SC12-18S),Henkel,TEXAPON ZHC needles(活性物=90.95%),
dd)椰油两性乙酸钠(SCA),McIntyre Group,Ltd,MACKAM IC-90(活性物约32%),
ee)枯烯磺酸钠(SCS),Stepan Chemical Co.,STEPANATE SCS(活性物=44.6%),
ff)癸基硫酸钠(SDecS),Henkel,SULFOTEX 110(活性物=30.80%),
gg)月桂酰基肌氨酸钠(SLSarc),Hampshire Chemical Co.,Lexington,MA,HAMPOSYL L-30 724型(活性物=29.9%),
hh)月桂基醚硫酸钠,1摩尔EO(SLES-1),Henkel,STANDAPOL,ES-1(活性物=25.40%),
ii)月桂基醚硫酸钠,2摩尔EO(SLES-1),Henkel,STANDAPOL,ES-2(活性物=25.71%),
jj)月桂基硫酸钠/十二烷基硫酸钠(SLS/SDS),BDH Biochemical,BDH Ltd.,Poole,England,(活性物=99.0%),
kk)月桂基磺基乙酸钠(SLSA),Stepan Chemical Co.,LANTHANOLLAL(活性物=72.65%),
ll)辛基硫酸钠(SOS),Henkel,STANDAPOLLF,(活性物=32.90%),
mm)NEODOX 23-4的钠盐(NDX23-4),Shell Chemical Co.,源于NEODOX 23-4,一种具有194分子量链、4摩尔EO和一个羧酸酯基的化合物(活性物=94.2%),
nn)十三烷基硫酸钠(SC13S),Rhodia,Parsippany,NJ,RHODAPON TDS(活性物=24.65%),
oo)二甲苯磺酸钠(SXS),Stepan Chemical Co.,STEPANATE SXS(活性物水平=40-42%),
pp)玉洁纯(TCS),IRGASAN DP-300,Ciba Specialty ChemicalsCorp.,Greensboro,NC(所用批的GC分析=99.8-99.9%活性TCS;mp=56.0-58.0℃),
qq)三乙醇胺月桂基硫酸盐(TEALS),Henkel,STANDAPOLT(活性物=40.1%),
rr)三丙二醇(TPG),Dow Chemical Co.,二丙二醇,
ss)水—-除非另加说明,否则所述水为实验室去离子(DI)水,
tt)月桂酰胺TEA(LDEA),McIntyre Group,Ltd.,MACKERNIUML-10(活性物=100%),
uu)2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(Bph-3),BASF Corp.,Olive,NJ,UVINUL M40(活性物=100%),
vv)dl-α-生育酚乙酸盐(VitE-OAc),Roche Vitamins Inc.,Parsippany,NJ,(活性物=100%);和
ww)α-己基肉桂醛(AHCALD),Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI(活性物=100%)。
下面方法用于实施例的制备和测试:
a)抗菌剂产品的快速杀菌(时间杀灭率)活性测定。抗菌组合物的活性通过时间杀灭方法测定,其中测定暴露于受试抗菌组合物的被试有机体的存活率与时间的函数关系。在该试验中,组合物的等份稀释样品与已知种群的受试细菌在特定温度下接触特定的时间。接触后,将测试组合物中和,从而中止组合物的抗菌活性。从原细菌数量计算百分降低率或对数降低率。一般来说,时间杀灭方法为本领域技术人员所熟悉。
所述组合物可以0-100%的任何浓度测试。使用浓度的选择由各研究者决定,并且本领域技术人员可容易地决定适合的浓度。例如,粘稠样品通常以50%的稀释率测定,而非粘性样品不稀释。受试样品置于配有磁力搅棒的无菌的250ml烧杯中,并且按需要用无菌去离子水将样品定容到100mL。所有测试均平行测定三次,综合结果并报告平均对数降低率。
接触时间的选择也由各研究者决定。可选择任何接触时间。典型的接触时间范围为15秒到5分钟,一般是30秒钟到1分钟。接触温度也可以是任何温度,通常是室温或约25℃。
细菌悬浮液或测试接种物通过在合适的固体培养基(如琼脂)生长细菌培养物来制备。然后用无菌生理盐水从琼脂洗下细菌种群并将细菌悬浮液的种群调节到约108菌落生成单位/毫升(cfu/ml)。
下表列出了用于下面测试的测试细菌培养液,其包括细菌的名称、ATCC(美国典型培养物保藏中心)保藏号和后面所用有机体名称的缩写。
  有机体名称   ATCC编号   缩写
  金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)   6538   S.aureus.
  大肠杆菌(Escherichia coli)   11229   E.coli.
  肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)   10031   K.pneum.
  猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)   10708   S.choler.
金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性菌,而大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌是革兰氏阴性菌。
将含测试组合物的烧杯置于水浴中(如果需要恒温)或置于磁力搅拌器上(如果需要实验室环境温度)。然后将样品与1.0ml测试细菌悬浮液一起培养。将接种物与测试组合物搅拌预定的接触时间。当达到接触时间时,将1.0ml测试组合物/细菌混合物转移到9.0ml胰蛋白胨-组氨酸-吐温中和剂溶液(THT)中。然后十倍稀释到可计数范围。对于不同有机体稀释度可不同。在TSA+板(TSA+是具卵磷脂和聚山梨酸酯80的Trypticase Soy琼脂)上一式三份进行选择稀释。然后将培养板保温25±2小时,并计数菌落幸存者的数目和计算百分降低率或对数降低率。除了用THT替代受试组合物外,进行如上所述的步骤测定对照物的计数(数量对照物)。通过标准微生物学方法分别将数量对照物和样品的板计数转变成cfu/ml。
使用下式计算对数降低率:
对数降低率=log10(数量对照物)-log10(存活试样)
下表将细菌种群的百分降低率转变成对数降低率:
  %降低率   对数降低率
  90   1
  99   2
  99.9   3
  99.99   4
  99.999   5
b)TCS饱和水溶液的制备:往配置有3英寸磁力搅棒的4L烧瓶中装入约7.5g TCS和3升水。然后将烧瓶置于水浴中、搅拌并加热(40-45℃)至少8小时。将含所得的TCS/水悬浮液的烧瓶从水浴取下,并将温热的悬浮液通过配有Whatman #40(5.5cm)滤纸的Coors#32-H瓷布氏漏斗过滤。将过滤组件与一个两升真空过滤烧瓶连接,分批进行过滤。然后将滤液转移到另一个四升烧瓶中并让其冷却。一般来说,滤液在室温下存贮几天后形成细针形TCS结晶。
对于某些时间杀灭研究来说,将TCS溶液在研究前在室温下重过滤。对于其它时间杀灭研究来说,允许少量结晶的TCS保留在测试容器中以确保温度变化时溶液仍为饱和。认为存在于时间杀灭试验容器中的TCS结晶不会影响试验结果,因为结晶TCS不能有效地对细菌起作用(即不能加溶)。
为了测定TCS在水溶液中的浓度,经过滤的样品(三个平行)通过HPLC分析。用于过滤所述溶液的装置为Whatman AUTOVIAL,具0.45μm PTFE膜和玻璃微纤维预滤器,编号AV125UORG。采用在相同的HPLC运行的TCS/IPA标准物进行线性回归拟合(MicrosoftEXCEL软件),计算TCS浓度。
c)TCS/表面活性剂含水组合物的制备:向法国方烧瓶装入含不同浓度表面活性剂和0.3%重量TCS的溶液。搅拌混合物并加热(35-40℃)数小时直到TCS溶解。使用可变变压器控制的加热灯加温并用数字温度计监测溶液的温度。然后停止搅拌,将TCS晶种(约1mg)加入到溶液中,并让混合物在约20℃下放置。几天内,在溶液容器的底部可观察到结晶,表明溶液中超过了TCS的最大溶解度。
通过使用一种实验设计测定几乎全部溶解0.3%TCS所需要的表面活性剂的大致浓度,所述实验设计中,在一系列试样中表面活性剂的浓度以2的倍数顺序降低直到观察到在表面活性剂中TCS的大致饱和点。然后将浓度差降低至一半(饱和/刚好溶解)直到可测得接近TCS饱和点。TCS/表面活性剂组合物的饱和点可用少量(15-100mL)样品有效地估计,但是获得可靠最终结果需要约600-800g样品。所以初步范围用少量样品得到,最终浓度试样较大量的样品来测得。
d)含TCS和溶剂或溶剂/水溶助长剂组合的组合物的制备:首先将TCS溶解在组合物所用的溶剂中。然后向TCS/溶剂组合物加入水,接着加入约1mg TCS晶种,并将得到的混合物在约20℃静置直到结晶。在含溶剂、水溶助长剂和表面活性剂的组合物中,将TCS如上溶解于溶剂中,然后向TCS/溶剂溶液加入水溶助长剂和表面活性剂。接着用水将得到的混合物稀释到批次总容量。如果需要,也进行pH调节。然后将混合物在室温下搅拌约1小时,加入晶种TCS,如上静置混合物并形成结晶。同样使用上述TCS饱和点的测定(即减半表面活性剂浓度)。在文献中描述了测定最大添加剂浓度的方法,这些方法与上面的方法类似。例如,P.H.Elworthy等人的“Solubilization by surface-active agents and its application in chemistryand biological sciences(表面活性剂的增溶作用及其在化形和生物科学中的应用)″Chapman and Hall,Ltd.,London,62-65页(1968)描述了通过观察混合物的浑浊度进行接近饱和点的浓度的测定。使用类似技术,用来自配有光束聚焦配件的小闪光(即MINI MAGLITEAA,MAG Instruments,California,USA)的高强度光以直角观察样品。还使用该方法连同非常接近饱和的溶液来增强对在容器底部形成的少量结晶的观察。
e)样品制备:所有样品的制备采用常用于配方开发实验室的设备和方法。所有百分比均基于各活性成分的重量计算。
f)在各实施例表中配方说明:测试组合物的典型表格条目是“0.3TCS/5DPG/15SXS/0.75ALS.”。该条目定义为0.3%玉洁纯(TCS)、5%二丙二醇(DPG)、15%二甲苯磺酸钠(SXS)、0.75%月桂基硫酸铵(ALS),配方的剩余物质是水(一般含占总重量0.2%重量的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂以使pH为约6)。
g)猪皮沉积试验:下面方法是如何测定各种受试组合物相对沉积效率的总说明。所用基材为猪皮,其在颜色和质地上与人的皮肤相似,并且同样具有皮下脂肪层。猪皮是本领域技术人员熟悉的供沉积测试用的典型基材。首先将试样(0.03-3g)称重到16mL管瓶中。样品量根据测试的性质的不同而不同,就是说使用不同的方案来模拟从高稀释度到不稀释直接应用的不同使用环境。接着,用冲床将猪皮样品(Brennen Medical,Inc.,Mediskin I-Zenoderm,S-106)切割成3/8英寸直径圆片。如果该方案需要向样品加入水,则在将圆片形猪皮暴露于样品前,向管瓶中的样品加入控制量的水。一般来说,水/样品混合物通过用连接到定时器的实验室旋涡搅拌器搅拌样品而分散15秒钟。然后加热4块猪皮片,再将管瓶搅拌30秒钟。然后将样品/水混合物用吸管排出,并将猪皮以同样方式用3×3mL等份蒸馏水旋涡搅拌30秒钟进行漂洗。在最后一次漂洗中,用吸管小心去除剩余的泡沫。然后将猪皮用异丙醇萃取过夜,萃取液通过高压液相色谱(HPLC)分析所萃取的活性成分的量。在测试前进行对照/回收实验以保证异丙醇萃取过程可足够溶解猪皮片上已知量的活性化合物。
h)稀释相稳定性试验:该试验测定各种受试组合物向受试基材沉积局部活性化合物的能力。它也证明本发明组合物和具加溶活性物的常规组合物稀释性能的完全不同。所述试验通过用已知量的水稀释给定的组合物(一般25∶50、50∶50、75∶25,所有组合物∶水比例均是重量/重量比例),然后在一延长的时间段观察配制物来进行。稀释的样品保持在约22-25℃。认为分离相(如浊度、结晶和/或沉淀)的出现表明活性化合物沉积。正如实施例所证实的那样,所述组合物一般在稀释后约0.25-1小时展现出相分离的信号。
i)手掌前臂的沉积试验:在少量自愿试验者的手掌前臂上的三个部位进行活体沉积试验。将左臂和右臂上的部位分别标记为L1、L2、L3和R1、R2、R3。1号位与腕部最近,2号位居前臂的中间,3号位接近内肘。
选择L3和R3位作为空白对照位提供未处理皮肤的基线值。这些部位如下处理。玻璃采样装置固定在测试部位上。将1ml异丙醇置于由玻璃量筒限定的皮肤区域上,所述区域(约4.5cm2)用光滑玻棒轻擦60秒钟。当轻擦完成后,将异丙醇提取物用1ml细针头吸移管转移到预称重的16mL管瓶中。
处理部位(L1、L2、R1和R2)如下处理。将所述皮肤部位置于流动的温水下约15秒钟湿润。测试产品涂敷到所标记的湿润皮肤部位,并将所述部位用受试人的第一和第二指轻擦30秒钟,接着用缓流的温自来水漂洗15秒钟。然后用纸巾轻轻将所述部位拭干,并如上面L3和R3那样提取,不同之处在于每个部位进行三次1mL的提取。
然后将异丙醇提取物如上面“猪皮沉积试验”(HPLC分析)所述进行处理。使用预称重的管瓶可计算在提取过程中少量溶剂损失。
表2总结了对TCS/水组合物进行的时间杀灭试验的结果。两个系列的结果I和II证实了TCS/水组合物中%饱和度,即在指定试验系列内%饱和度的下降导致时间杀灭效率的相伴下降的影响。
  表2-饱和TCS/水组合物的时间杀灭结果
  TCS(g/mL)(HPLC)                                                         对数降低率
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  样品   1分钟或t   5分钟   1分钟或t   5分钟   1分钟或t   5分钟   1分钟或t   5分钟
  I   100%饱和稀释液   9.3×10-7   1.07/15s   >3.91   0.44/15s   >4.06   0.32/15s   >4.00
  50%饱和稀释液   3.9×10-7   0.03/15s   1.71   0.13/15s   1.15   0.21/15s   2.76
  10%饱和稀释液   6.7×10-8   0.03/15s   0.02   0.06/15s   0.08   0/15s   0.14
  II   100%饱和稀释液   9.6×10-6   3.93   1.76   2.85   2.15
  50%饱和稀释液   4.9×10-6   0.24   0.26   0.35   1.28
比较表2和表3的数据,表明与含较高水平TCS的样品相比,在极低的TCS浓度(即5-10ppm)下时间杀灭效力降低。例如,表2中含0.93ppm TCS的样品与大肠杆菌接触15秒钟后有0.44的对数下降率,而表3中含484ppm TCS的样品与同样的有机体接触15秒钟后有4.13的对数降低率。接触时间越短,这种影响越明显。在表3的样品中举例说明了另一个更复杂组成的实施例,即50ppm TCS(估计)/10%PG/-5%SXS对(448ppm TCS(估计)/20%PG/10%SXS)。具较高TCS浓度的样品至少表现出在1分钟接触后细菌减少率的对数值得到改善。表3的数据也显示出不同的溶剂/水溶助长剂与大致相同浓度的TCS一起使用时效力方面的差异。
  表3-在溶剂和/或水溶助长剂体系中的TCS
  TCS(ppm)   溶剂/水溶助长剂   金黄色葡萄球菌   大肠杆菌
  秒   1分钟   秒   1分钟
  112(估计)   17%IPA   >4.42   >3.56
  0   17%IPA   0.42   -0.24
  110(估计)   23.85%PG   >4.39   2.37
  342   40.01%PG   4.971)/302)   >5.17   4.29/30   >4.67
  484   41.86%PG   >3.46/15   >3.46   4.13/15   >4.38
  510   42.53%PG   >5.17/30   >5.17   4.47/30   >4.67
  723   44.20%PG   >3.46/15   >3.46   >4.38/15   >4.38
  603   45.05%PG   >4.69/15   >4.69   4.21/15   >4.65
  895   47.52%PG   >5.17/30   >5.17   4.42/30   >4.67
  1385   50.00%PG   >4.49/15   >4.49   4.45/15   >4.65
  0   50.00%PG   0.15/15   0.13   0.25/15   0.26
  0   75.00%PG   1.20/15   2.35   0.35/15   1.73
  63   5%SXS   >4.43   0.96
  0   5%SXS   0.33   -0.15
  57   5%SXS   3.64   0.80
  0   5%SXS   -0.05   -0.11
  448(估计)   20%PG/10%SXS   >4.14/30   >4.14   >5.25/30   >5.25
  0   20%PG/10%SXS   0.05/30   0.05   1.16/30   1.35
  50(估计)   10%PG/5%SXS   3.42   3.18
  0   10%PG/5%SXS   0.05   0.35
  50(估计)   10%PG/5%SXS   0.59   4.96
  0   10%PG/5%SCS   -0.03   0.96
  502(估计)   14.5%DPG/10%SXS   >3.63/30   >3.63   >4.44/30   >4.44
  0   14.5%DPG/10%SXS   0.03/30   0.04   0.26/30   0.17
  112(估计)   17%IPA   >4.11   >3.79
  0   17%IPA   0.89   1.23
  110(估计)   23.85%PG
  342   40.01%PG   4.33/30   5.29   2.52/30   3.51
  484   41.86%PG   2.96/15   >3.44   1.14/15   2.31
  510   42.53%PG   4.61/30   >5.64   1.56/30   2.27
  723   44.20%PG   >3.44/15   >3.44   1.29/15   2.59
  603   45.05%PG   2.60/15   4.79   1.79/15   >4.50
  895   47.52%PG   5.26/30   >5.64   2.92/30   4.33
  1385   50.00%PG   3.26/15   >5.04   2.69/15   >4.59
  0   50.00%PG   0.54/15   0.63   0.17/15   0.24
  0   75.00%PG   1.98/15   >3.44   1.34/15   3.56
  63   5%SXS
  0   5%SXS
  57   5%SCS
  0   5%SCS
  448(估计)   20%PG/10%SXS   >4.32/30   >4.32   3.17/30   >3.68
  0   20%PG/10%SXS   0.22/30   0.37   0.25/30   1.29
  50(估计)   10%PG/5%SXS
  0   10%PG/5%SXS
  50(估计)   5%PG/5%SCS
  0   10%PG/5%SCS
  502(估计)   14.5%DPG/10%SXS   >4.14/30   >4.14   >4.14/30   >4.14
  0   14.5%DPG/10%SXS   0.34/30   0.39   0.36/30   0.47
1)对数减少率;和
2)秒
本发明的组合物包含表面活性剂,其有可能降低抗菌剂的效力。下面实施例表明通过本发明的组合物获得的出乎意料的益处。
实施例1
在该实施例中,比较本发明的组合物与3种商品抗菌清洁组合物在5分钟接触时间的时间杀灭试验中的差异。本发明的组合物(产品A)是在1.5%月桂基硫酸钠(SLS)水溶液中的含0.3%玉洁纯的饱和溶液。三种具有未知玉洁纯浓度的商品抗菌组合物是Jergens抗菌(JA)洗手皂(一种Andrew Jergens Inc.的产品);Clean and Smooth(CS)(一种Benckiser的产品);和Soft Soat(SSp)(一种Colgate Palmolive的产品)。
  产品   玉洁纯(%)   %饱和度3)   5分钟的对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  A   0.3   100   >4.47   >4.41   >4.36   4.67
  JA   Unk2)   Unk   2.48   0.20   0.18   --1)
  CS   Unk   Unk   2.80   0.00   0.10   --
  SSp   Unk   Unk   1.62   0.00   0.20   --
1)″--″是指未测定
2)″Unk″是指未知;和
3)″%饱和度″是指TCS在连续水相中的百分饱和度
实施例1证明了与目前可购置的抗菌组合物相比,本发明的组合物提供了细菌种群对数减少率的令人惊异的改善。因此,100%饱和度下含玉洁纯SLS溶液的含水组合物与受试的三种商品比较,具有显著更大的对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物抗菌效力,两种微生物均可对消费者造成明显的健康威胁。
实施例2
该实施例证明本发明组合物的抗菌活性来源于活性抗菌剂,而非表面活性剂。制备了测试组合物A-1和A-2。组合物A-1是含0.3%玉洁纯、1.35%月桂基硫酸铵以及剩余的水的溶液。组合物A-1被玉洁纯100%饱和。组合物A-2是“安慰剂”,即没有活性抗菌剂的1.35%月桂基硫酸铵的水溶液。
  产品   玉洁纯(%)   %饱和度3)   5分钟的对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  A-1   0.30   100   >3.61   3.16   >4.39   3.73
  A-2   0   0   >3.61   0.25   0.15   0.04
本发明的组合物A-1明显提供了优异的广谱抗菌活性,而“安慰剂”组合物A-2表现出极有限的活性谱。组合物A-2对革兰氏阴性有机体具有特别差的效力。消费者对革兰氏阴性有机体的控制特别关注,因为这种有机体对健康造成严重的威胁。组合物A-1优异的广谱活性清楚地表明所述抗菌活性明显归结于在连续水相中存在的抗菌剂。
实施例3
在该实施例中,使用了一种溶剂(即丙二醇(PG))来加溶在水载体中的玉洁纯。不含水溶助长剂或表面活性剂。组合物A-3包含0.0872%重量玉洁纯、47.5%丙二醇水溶液和其余的水。组合物A-3被玉洁纯100%饱和并且是一种本发明的组合物。试验组合物A-4是一种由47.5%PG和其余的水组成的“安慰剂”。该实施例证明在组合物中包括任选的含羟基溶剂带来的优点。具体地说,观察到在前面实施例中在1和5分钟接触时间的优异广谱活性在含羟基溶剂存在下可在30秒钟的接触时间获得。该实施例进一步证明本发明组合物的抗菌活性明显归结于抗菌剂的存在。
  产品   玉洁纯(%)   %饱和度3)   30秒的对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  A-3   0.0872   100   >5.17   4.42   5.26   2.92
  A-4   0.0   0   0.15   0.25   0.54   0.17
实施例4
该实施例说明了不同表面活性剂对组合物抗菌活性的影响。下面列出的试验结果在各种包含阴离子表面活性剂或代表性的阳离子、阴离子/非离子、两性和非离子表面活性剂的组合物上进行。在该实施例的组合物中TCS的百分饱和度至少为约90%。
  表面活性剂类型   活性物浓度   表面活性剂和用量  金黄色葡萄球菌(1分钟)  大肠杆菌(1分钟)
  阴离子   0.3%TCS   1.6%月桂基硫酸钠(SLS)  ++++  ++++
  阴离子   0.3%TCS   1.35%月桂基硫酸铵  ++++  +++
  阴离子   0.3%TCS   1.5%三乙醇胺月桂基硫酸盐(TEALS)  +++  ++++
  阴离子   0.3%TCS   5%辛基硫酸钠(SOS)  ++++  ++++
  阴离子   0.3%TCS   9.5%2-乙基己基硫酸钠(S2EHS)  ++++  ++++
  阳离子   0.3%TCS   1.5%氧化月桂胺(LAO)  ++++  ++++
  阴离子   0.3%TCS   2.5%癸基硫酸钠(SdecS)  ++++  +
  阴离子   0.3%TCS   2.5%十三烷基硫酸钠(SC13S)  ++++  0
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸锂(LLS)  ++++  0
  阴离子   0.3%TCS   1.5%椰油酸钾(KCO)  ++++  +
  阴离子   0.3%TCS   2.0磺酸甲酯盐(MES)  ++++  0
  阴离子   0.3%TCS   1.25%月桂酰基肌氨酸钠(SLSarc)  ++++  0
  阴离子   0.3%TCS   1%月桂基磺基乙酸钠(SLSA)  +++  0
  阴离子   0.3%TCS   3%C10(线性)二苯基醚二磺酸钠(L10-45)  ++++  0
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基磺基琥珀酸钠(DSLrylScet)  +++  0
  阴离子/非离子   0.3%TCS   1.25%月桂基醚硫酸钠,1摩尔EO(sLEs-1)  ++++  0
  阴离子/非离子   0.3%TCS   1%月桂基醚硫酸钠,2摩尔EO(sLEs-2)  ++++  0
  两性   0.3%TCS   1.25%椰油两性乙酸钠(SCA)  0  0
  两性   0.3%TCS   1.75%椰油酰氨丙基甜菜碱(CAPB)  0  0
  阴离子   0.3%TCS   1.25%α-烯烃磺酸盐(AOs)  n/a  0
  阴离子   0.3%TCS   1.5%烷基硫酸钠,C12-18(SC12-18S)  ++  0
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸镁(MLS)  n/a  0
  阴离子/非离子   0.3%TCS   2.0%Myreth-4羧酸钠(NaNDX23-4)  0  0
  阴离子/非离子   0.3%TCS   1.25%月桂基醚磺基琥珀酸二钠(DSLSect)  ++  0
  非离子   0.3%TCS   2.5%烷基多聚葡萄糖(APG)  0  0
  非离子   0.3%TCS   4%辛苯昔醇-9(TX100)  0  0
关键:在时间杀灭试验中的对数减少率
++++>3.99
+++>2.99
++>1.99
+>0.99
0<0.99
令人意外地,上面列出的结果证明当在组合物中抗菌剂的%饱和度高(即至少50%)时,抗菌剂和阴离子表面活性剂形成了高效抗菌组合物。此外,观察到在同系列表面活性剂内,效能可能不同(即在烷基硫酸钠同系物系列,月桂基硫酸钠和辛基硫酸钠产生高效配方)。阳离子的效能也令人感到意外(即月桂基硫酸的钠、铵和三乙醇铵盐提供了高效能配方,而月桂基硫酸锂和镁盐则不能)。
实施例5
下表小结了表面活性剂种类对组合物抗菌活性的影响。该实施例在实施例4提供的数据基础上扩展。所述表包括在各种含阴离子表面活性剂的组合物或含阳离子、阴离子/非离子、两性和非离子表面活性剂的代表性例子。
所述结果证明了各种阴离子表面活性剂形成了高效体系。具有非常高活性(即对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌)均有高的对数减少率)的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、辛基硫酸钠、2-乙基己基硫酸钠和氧化月桂胺。但是,含氧化月桂胺的组合物的高活性可能主要归因于该表面活性剂。
系列I(月桂基硫酸盐)证实效能作用归因于阳离子。月桂基硫酸钠具有最高的效能,而铵、单乙醇铵和三乙醇铵展现出中度效能。硫酸锂和镁盐展现出低的效能。月桂基硫酸钾并未测试,因为其在室温下具有低的溶解度。
比较系列I(月桂基硫酸盐)和系列II(其它烷基硫酸盐)的结果表明在同系物系列(即正烷基硫酸钠类)内效能不同。月桂基硫酸钠和辛基硫酸钠产生了高效配方,分支的表面活性剂2-乙基己基硫酸钠也是如此。
系列III(烷基羧酸盐)的数据表明TCS/羧酸盐组合物对革兰氏阴性细菌并不具有高度活性,而对革兰氏阳性细菌具有可接受的活性。
系列IV(含EO表面活性剂)的结果证实在表面活性剂中的环氧乙烷(EO)易使TCS失活。SLES-1和SLES-2对金黄色葡萄球菌的活性归因于这些阴离子/非离子表面活性剂的阴离子(“月桂基硫酸盐类”特性)。
系列V(多种表面活性剂)的结果表明这些组合物中,除氧化月桂胺外,均具有中到低的活性。LAO的高活性只来源于该表面活性剂,这是因为其具有倍半阳离子特性。在系列V中的其它表面活性剂/TCS组合物显示了对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)的不同活性和对大肠杆菌(革兰氏阴性菌)的极低活性。
                                 在简单表面活性剂体系中的TCS
  类型   活性试剂浓度   其它成分   金黄色葡萄球菌(30s/1min)   大肠杆菌(30s/1min)
                                     系列I—月桂基硫酸盐
  阴离子   0.3%TCS   1.6%月桂基硫酸钠(SLS)   >3.94/>3.94   4.36/4.36
  0%TCS   1.6%月桂基硫酸钠(SLS)   >3.94/>3.94   1.51/2.96
  阴离子   0.3%TCS   1.35%月桂基硫酸铵(ALS)   >3.97/>3.97   1.39/3.95
  0%TCS   1.35%月桂基硫酸铵(ALS)   >3.97/>3.97   -0.07/-0.02
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸单乙醇铵(MEALS)   2.29/4.03   0.58/2.04
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸三乙醇铵(TEALS)   2.74/3.73   1.3/4.38
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸锂(LLS)   --/4.1   0.51/0.81
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基硫酸镁(MLS)   --/--   0.45/0.52
                                     系列II—其它烷基硫酸盐
  阴离子   0.3%TCS   5%辛基硫酸钠(SOS)   >4.39/>4.39   >4.83/>4.83
  0%TCS   5%辛基硫酸钠(SOS)   1.76/1.81   >4.47/>4.47
  阴离子   0.3%TCS   9.5%2-乙基己基硫酸钠(S2EHS)   >4.34/>4.84   >4.47/>4.47
  0%TCS   9.5%2-乙基己基硫酸钠(S2EHS)   >3.39/>3.39   >4.45/4.35
  阴离子   0.3%TCS   2.5%癸基硫酸钠(SdedS)   >4.39/>4.39   0.59/1.23
  阴离子   0.3%TCS   2.5%十三烷基硫酸钠(SC13S)   3.24/>3.29   -0.04/0.31
  阴离子   0.3%TCS   1.5%烷基硫酸钠,C12-18(SC12-18S)   2.09/2.85   0.06/0.01
                                       系列V—多种表面活性剂
  阳离子   0.3%TCS   1.5%氧化月桂胺(LAO)   >4.25/>4.25   >4.63/>4.63
  0%TCS   1.5%氧化月桂胺(LAO)   3.25/3.86   4.18/4.73
  阴离子   0.3%TCS   1.25%月桂酰基肌氨酸钠(SLSarc)   4.04/>4.34   -0.05/0.04
  阴离子   0.3%TCS   1.5%月桂基磺基琥珀酸二钠(DSLrylScct)   2.95/4.06   0.02/0.16
  阴离子/非离子   0.3%TCS   1.25%月桂基醚磺基琥珀酸二钠(DSLScct)   1.76/2.68   0.36/0.38
  阴离子   0.3%TCS   1%月桂基磺基乙酸钠(SLSA)   3.19/3.83   -0.09/-0.03
  阴离子   0.3%TCS   2.0%磺酸甲酯盐(MES)   >4.64/>4.64   0.11/0.22
  阴离子   0.3%TCS   1.25%α-烯烃磺酸盐(AOS)   1.34/--   0.28/0.33
  阴离子   0.3%TCS   3%C10(线性)二苯醚二磺酸钠(L10-45)   2.77/4.04   0.18/0.23
  两性   0.3%TCS   1.25%椰油两性乙酸钠(SCA)   -0.15/-0.20   -0.17/-0.15
  两性   0.3%TCS   1.75%椰油酰氨丙基甜菜碱(CAPB)   -0.09/-0.03   0.21/0.61
  非离子   0.3%TCS   2.5%烷基polyfluose(APG)   -0.10/-0.17   0.01/-0.02
实施例6
该实施例说明在表面活性剂组合物(即不含羟基溶剂和水溶助长剂的组合物)中TCS的%饱和度的影响。下表中总结的数据表明TCS的%饱和度对TCS/表面活性剂/水组合物中TCS效能的影响。表中的两项(即TCS/ALS组合物对大肠杆菌和TCS/SOS组合物对金黄色葡萄球菌)表明随着%饱和度下降抗菌活性显著下降。还有,100%饱和样品(0.15%TCS/0.67%ALS)和(0.15%TCS/4.0%SOS)具有相当于含0.3%TCS的100%饱和样品的抗菌活性。在这两个实施例中,从有机体可以清楚地看到效果,其中表面活性剂并不显示出强的安慰剂杀灭作用。
                                %TCS饱和度对抗菌效能的影响
  TCS%饱和度   表面活性剂   对数下降率
  金黄色葡萄球菌(30s/1min)   大肠杆菌(30s/1min)   肺炎克氏杆菌(30s/1min)
  0.30/10   1.35%ALS   >3.97/>3.97   1.39/3.95
  0.27/90   1.35%ALS   >3.97/>3.97   0.61/2.89
  0.21/70   1.35%ALS   >3.97/>3.97   0.37/1.54
  0.15/50   1.35%ALS   >3.97/>3.97   0.09/1.17
  0.15/100   0.67%ALS   >3.97/>3.97   1.10/3.63
  0/0   1.35%ALS   >3.97/>3.97   -0.07/-0.02
  0.30/100   1.60%ALS   >3.94/>3.94   4.36/4.36
  0.27/90   1.60%ALS   >3.94/>3.94   4.36/>4.46
  0.21/70   1.60%ALS   >3.94/>3.94   4.04/>4.46
  0.15/50   1.60%SLS   >3.94/>3.94   4.13/>4.46
  0.15/100   0.80%SLS   >3.94/>3.94   3.17/>4.46
  0/0   1.60%SLS   >3.94/>3.94   1.51/2.96
  0.30/100   5.75%SOS   3.39/3.04   >4.44/3.98
  0.27/90   5.75%SOS   2.59/3.04   >4.44/>4.44
  0.21/70   5.75%SOS   1.59/1.82   >4.44/>4.44
  0.15/50   5.75%SOS   0.96/1.43   >4.44/>4.44
  0.15/100   4.00%SOS   2.90/3.20   >4.44/>4.44
  0/0   5.75%SOS   0.23/0.30   >4.44/>4.44
该实施例说明了可用作手清洁剂的本发明组合物。该实施例还说明了本发明的一个实施方案,其中抗菌剂与表面活性剂、含羟基溶剂和水溶助长剂一起存在。组合物A-5包含(以重量计)0.3%玉洁纯、0.5%月桂基硫酸铵、20%丙二醇和10%二甲苯磺酸钠,其余为水。组合物A-6包含(以重量计)0.1%玉洁纯、0.125%二甲苯磺酸铵、20%丙二醇和10%二甲苯磺酸钠,其余为水。组合物A-5和A-6均被玉洁纯100%饱和。组合物A-7是含(以重量计)0.5%月桂基硫酸铵、20%丙二醇、10%二甲苯磺酸钠并且其余为水的“安慰剂”。
实施例7
  产品   玉洁纯(%)   %饱和度3)   30秒的对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  A-5   0.3   100   >3.84   >4.41   3.56   3.26
  A-6   0.1   100   >3.84   >4.41   3.82   3.95
  A-7   0.0   0   3.22   3.36   0.74   1.77
该实施例说明本发明的两个重要特征。首先,玉洁纯或其它抗菌剂的绝对量并没有组合物中抗菌剂的百分饱和度重要。例如,组合物A-6(含0.10%玉洁纯)至少具有组合物A-5(含0.3%玉洁纯)的效能。两种组合物的重要特征是均被玉洁纯饱和。第二,实施例5也清楚地表明活性抗菌剂使得组合物具有优异的广谱抗菌活性。本发明的组合物A-5和A-6明显优于不含活性抗菌剂的“安慰剂”组合物A-7。
实施例8
该实施例证明含羟基溶剂和水溶助长剂可赋予其它非活性的表面活性剂和抗菌剂组合物活性。在下表中,所有的百分比均是重量百分比,组合物的其余部分为水。组合物B包含1.35%月桂基硫酸铵(ALS)和0.3%玉洁纯(TCS)。组合物C包含1.35%ALS和0.0%TCS。组合物D包含0.25%ALS、14.4%DPG、10.0%SXS和0.3%TCS,组合物E包含0.25%ALS、14.4%DPG、10.0%SXS与0.0%TCS。化合物F包含2.5%烷基多聚葡萄糖(APGTM)与0.3%TCS。化合物G包含0.3%APG、14.4%二丙二醇(DPG)、10%二甲苯磺酸钠(SXS)和0.3%TCS。化合物H包含0.3%APG与14.4%DPG、10%SXS和0.0%TCS。组合物I包含1.25%椰油两性乙酸钠(SCA)和0.3%TCS。组合物J包含0.25%SCA、14.4%DPG、10.0%SXS和0.3%TCS。组合物K包含0.25%SCA、14.4%PG、10.0%SXS和0.0%TCS。组合物L包含1.75%椰油酰氨丙基甜菜碱(CAPB)和0.3%TCS。组合物M包含0.25%CAPB、14.4%DPG、10%SXS和0.3%TCS。组合物N包含0.25%CAPB、14.4%DPG、10%SXS和0.0%TCS。组合物O包含4%辛苯昔醇-9(TRITON X-100TM,TX100)。组合物P包含0.75%TX100、14.4%DPG、10.0%SXS和0.3%TCS。组合物Q包含1.25%月桂基醚硫酸钠(1EO,SLES-1)和0.3%TCS。组合物R包含0.25%SLES-1、144%DPG、10.0%SXS和0.3%TCS。
  组合物   玉洁纯%   其它成分   %饱和度   对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)
  B   0.3   1.35%ALS   约100   >3.97/>3.97   1.39/3.95
  C   0.0   1.35%ALS   0   >3.97/>3.97   -0.07/-0.02
  D   0.3   0.25%ALS14.4%DPG10.0%SXS   约100   >3.80/>3.80   >4.38/>4.38
  E   0.0   0.25%ALS14.4%DPG10.0%SXS   约100   1.31/1.54   >2.49/>4.38
  F   0.3   2.5%APG   约100   1.19/1.21   >4.69/4.69
  G   0.3   0.3%APG14.4%DPG10.0%SXS   约100   >4.69/>4.69   4.50/4.58
  H   0.0   0.3%APG14.4%DPG10.0%SXS   0   1.19/1.21   >4.69/>4.69
  I   0.3   1.25%SCA   约100   -0.15/-0.20   -0.17/-0.15
  J   0.3   0.25%SCA14.4%DPG10.0%SXS   约100   >4.39/>4.39   >4.73/>4.73
  K   0.0   0.25%SCA14.4%DPG10.0%SXS   0   0.86/0.88   2.90/4.05
  L   0.3   1.75%CAPB   约100   -0.09/-0.03   0.21/0.61
  M   0.3   0.25%SCA14.4%DPG   约100   >4.39/>4.39   >4.73/>4.73
  10.0%SXS
  N   0.0   0.25%SCA14.4%DPG10.0%SXS   0   0.76/0.85   3.26/4.69
  O   0.3   4%TX100  约100   0.16/0.15   0.43/0.46
  P   0.3   0.75%TX10014.4%DPG10.0%SXS  约100   0.53/0.58   3.59/>4.73
  Q   0.3   1.25%SLES-1  约100   >4.39/>4.39   0.41/0.46
  R   0.3   0.25%SLES-114.4%DPG10.0%SXS  约100   >4.34/>4.84   >4.47/>4.47
总结于上表中的时间杀灭试验的结果非常令人惊异地显示出含羟基溶剂和水溶助长剂的使用可赋予原本只具有低到中度效能的表面活性剂/TCS组合物高的抗菌活性(即,比较组合物F对G;I对J;L对M;和Q对R的效能)。所述含羟基溶剂和水溶助长剂也能使活性组合物在较短时间内更具活性(即比较组合物B与D)。特别令人惊异的是观察到含羟基溶剂和水溶助长剂甚至能使含非离子表面活性剂(即辛苯昔醇-9)的组合物具有对抗大肠杆菌的抗菌效能(比较组合物O对P)。该结果是出乎意料的,因为已知多乙氧基化的表面活性剂能使酚类抗菌剂失活。
实施例9
该实施例证明在包括含羟基溶剂和水溶助长剂的组合物中%饱和度的重要性。正如在表面活性剂/TCS组合物中所观察到的那样,在组合物连续水相中的抗菌剂的相对%饱和度也极大影响包括含羟基溶剂和水溶助长剂的组合物的抗菌活性。正如下面所总结的结果所示的那样,这种对抗菌活性的影响对革兰氏阴性菌、肺炎克氏杆菌特别明显。
  组合物   玉洁纯,%   其它成分   %饱和度
  S   0.3   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   约100
  T   0.3   0.50%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   <S
  U   0.3   1.00%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   <S,T
  V   0.0   1.00%ALS,14.4%DPF,10.0%SXS   0
  W   0.3   1.20%ALS,2.5%DP G,10.0%SXS   约100
  X   0.3   2.5%ALS,2.5%DPG,10.0SXS   <w
  Y   0.3   5.0%ALS,2.5%DPG,10.0SXS   <W,X
  Z   0.0   5.0%ALS,2.5%DPG,10.0SXS   0
  组合物   对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  S   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   2.64/>3.84   >3.85/>3.85
  T   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   0.43/3.69   >3.85/>3.85
  U   1.67/2.31   >4.59/>4.59   0.89/1.93   3.50/>3.85
  V   1.10/1.29   3.42/4.59   0.28/0.67   2.17/>3.85
  W  --   --   --   4.19/4.39
  X  --   --   --   2.83/3.99
  Y  --   --   --   2.39/3.22
  Z  --   --   --   1.80/2.52
从上面数据,可以清楚看出由时间杀灭试验测得的抗菌效能的增加与给定组合物的水相中抗菌剂%饱和度的增加有关。该实施例还显示出当保持活性抗菌剂的高%饱和度时,含抗菌剂、表面活性剂、含羟基溶剂和水溶助长剂的组合物是有效的。
实施例10
该实施例连同实施例9说明了TCS的%饱和度对包括含羟基溶剂、水溶助长剂和表面活性剂的组合物中的影响。正如前面在简单表面活性剂/TCS组合物中所观察到的,在组合物中抗菌剂的相对%饱和度也影响包括含羟基溶剂和/或水溶助长剂的组合物的抗菌活性。从实施例9的表和下表中列出的数据可以清楚看出在抗菌效能方面的实际增益(通过时间杀灭试验测定)与在指定类型组合物中抗菌剂的%饱和度增加相关。表中从两个不同的观点证明了这种影响。实施例9中的表显示了在保持组合物其它组分恒定的同时改变表面活性剂的影响。下表显示了在所有其它组分的浓度保持恒定时改变TCS浓度的影响。在实施例9的表中,与%饱和度相关的数据是相对值,因为%饱和度难以直接计算。即使使用该定量数据,TCS的%饱和度的影响从两个表中所有受试有机体的数据便可清楚看出。
  取决于在含羟基溶剂/水溶助长剂/表面活性剂组合物中TCS%饱和度的活性
  玉洁纯,%   其它成分   %饱和度   对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)
  0.413   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   100   >4.55/>4.55   >3.81/>3.81
  0.372   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   90   >4.55/>4.55   3.81/>3.81
  0.330   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   80   >4.55/>4.55   3.46/>3.81
  0.300   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   73   >4.55/>4.55   3.40/>3.81
  0.248   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   60   3.02/4.05   2.73/>3.81
  0.207   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   50   1.96/3.05   2.45/>3.81
  0.166   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   40   1.94/2.15   2.30/>3.81
  0.103   5%DPG,15%SXS,0.75%ALS   25   1.72/1.93   1.34/2.78
实施例11
该实施例说明不同水平含羟基溶剂和水溶助长剂对抗菌活性的影响。具体来说,下面总结的数据显示了改变含羟基溶剂和水溶助长剂的相对量的影响。还应指出向组合物加入香料(PF)和/或防腐剂(DMDM)对组合物的抗菌效能的影响,如果有的话也只是有限的影响。
  化合物   玉洁纯,%   其它成分                                对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  CCC   计算值0.0502   14.5%DPG,10.0%SXS   >3.63/>3.63   >4.44/>4.44   >4.14/>4.14   >4.14/>4.14
  DDD   0.0   14.5%DPG,10.0%SXS   0.03/0.04   0.26/0.17   0.34/0.39   0.36/0.47
  E   0.0   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.31/1.54   2.49/4.18   0.41/0.78   2.62/>4.04
  S   0.3   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   2.64/>3.84   >3.85/>3.85
  T   0.3   0.50%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   2.43/3.69   >3.85/>3.85
  U   0.3   1.00%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.67/2.31   >4.59/>4.59   0.89/1.93   3.50/>3.85
  V   0.0   1.00%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.10/1.29   3.42/4.59   0.28/0.67   2.17/>3.85
  AA   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,10.0%SXS   0.95/2.00
  BB   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,12.5%SXS   1.77/3.36
  CC   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,15.0%SXS   3.49/>3.69
  DD   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,17.5%SXS   >3.69/>3.69
  EE   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,20.0%SXS   >3.69/>3.69
  FF   0.3   0.75%ALS,7.5%DPG,10.0%SXS   0.81/2.87
  GG   0.3   0.75%ALS,7.5%DPG,12.5%SXS   1.72/4.21
  HH   0.3   0.75%ALS,7.5%DPG,15.0%SXS   3.04/4.31
  II   0.3   0.75%ALS,7.5%DPG,17.5%SXS   >4.41/>4.41
  JJ   0.3   0.75%ALS,7.5%DPG,20.0%SXS   >4.41/>4.41
  KK   0.3   1.0%ALS,5.0%DPG,10.0%SXS   0.08/1.49
  LL   0.3   1.0%ALS,5.0%DPG,12.5%SXS   0.97/3.32
  MM   0.3   1.0%ALS,5.0%DPG,15.0%SXS   2.57/>4.41
  NN   0.3   1.0%ALS,5.0%DPG,17.5%SXS   >4.41/>4.41
  OO   0.3   1.0%ALS,5.0%DPG,20.0%SXS   >4.41/>4.41
  PP   0.3   1.0%ALS,7.5%DPG,10.0%SXS   0.17/0.92
  化合物   玉洁纯,%   其它成分                               对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  QQ   0.3   1.0%ALS,7.5%DPG,12.5%SXS   0.92/2.94
  RR   0.3   1.0%ALS,7.5%DPG,15.0%SXS   2.92/>3.69
  SS   0.3   1.0%ALS,7.5%DPG,17.5%SXS   >3.69/>3.69
  TT   0.3   1.0%ALS,7.5%DPG,20.0%SXS   >3.69/3.69
  UU   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,15.0%SXS   3.79/>4.64   >4.57/>4.57   4.07/>4.69   >3.97/>3.97
  VV   0.3   0.75%ALS,5.0%DPG,15.0%SXS   3.07/3.76   4.01/>4.34   3.40/>4.46   >4.04/>4.04
  WW   0.0   0.75%ALS,5.0%DPG,15.0%SXS   0.79/0.90   >4.34/>4.34   0.41/1.53   >4.04/>4.04
  XX   0.3   0.75%ALS,10.0%DPG,10.0%SXS   >4.78/>4.78   0.67/1.46
  YY   0.3   0.75%ALS,10.0%DPG,20.0%SXS   >4.78/>4.78   >4.17/>4.17
  ZZ   0.0   0.75%ALS,10.0%DPG,20.0%SXS   >4.78/>4.78   >4.17/>4.17
  AAA   0.3   0.75%ALS,14.4%DPG,10%SXS   >4.95/>4.95
  BBB   0.0   0.75%ALS,14.4%DPG   0.28/0.28
观察到对于组合物S、T和U来说,特别是随着ALS表面活性剂重量百分比的下降(即TCS%饱和度的上升),对金黄色葡萄球菌和肺炎克氏杆菌的抗菌活性增加。组合物CC、HH、MM和RR表明为了获得对肺炎克氏杆菌的高活性,优选在包括含羟基溶剂和水溶助长剂的组合物中含有约15%或以上的SXS。该观察结果表明水溶助长剂可用作TCS的助剂,因为降低了基本杀灭细菌即至少2的对数降低率所需的时间。
实施例12
在下表所列的数据支持以下理论,就是改善抗菌效能的两个主要因子是在含表面活性剂、含羟基溶剂和抗菌剂的组合物中表面活性剂和水溶助长剂与抗菌剂的相对量。较高的表面活性剂的百分比能降低%饱和度,并因此降低组合物的抗菌活性。另一方面,较高的水溶助长剂百分比明显提供了对某些有机体如肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌较高的活性。理论上在组合物中较高百分比的水溶助长剂提供了组合物水相(即非胶束相)中较大量的活性抗菌化合物,由此提供较高的时间杀灭活性。由此,所述溶剂可作为增强抗菌活性的添加剂并同时提供这些组合物更好的物理稳定性。
  化合物   玉洁纯,%   其它成分                                     对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  CCC   计算值0.0502   14.5%DPG,10.0%SXS   >3.63/>3.63   >4.44/>4.44   >4.14/>4.14   >4.14/>4.14
  DDD   0.0   14.5%DPG,10.0%SXS   0.03/0.04   0.26/0.17   0.34/0.39   0.36/0.47
  EEE   0.3%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   >3.80/>3.80   >4.38/>4.38   3.54/>4.07   >4.04/>4.04
  FFF   0%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.31/1.54   2.49/4.18   0.41/0.78   2.62/>4.04
  GGG   0.3%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   2.64/>3.84   >3.85/>3.85
  HHH   0.3%TCS   0.50%ALS,144%DPG,10.0%SXS   >3.62/>3.62   >4.59/>4.59   2.43/3.69   >3.85/>3.85
  III   0.3%TCS   1%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.67/2.31   >4.59/>4.59   0.89/1.93   3.50/>3.85
  JJJ   0%TCS   1%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS   1.10/1.29   3.42/4.59   0.28/0.67   2.17/>3.85
  KKK   0.4%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.59/>4.59   >4.70/>4.70   4.11/>4.41   >4.04/>4.04
  LLL   0.3%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.59/>4.59   >4.70/>4.70   4.06/>4.41   >4.04/>4.04
  MMM   0%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   1.70/2.19   3.97/>4.70   0.50/1.43   3.04/>4.04
  NNN   0.3%TCS   0.25%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.77/4.57   >4.71/>4.71   3.90/>4.55   >4.20/>4.20
  OOO   0.3%TCS   1%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   3.18/4.09   >4.71/>4.71   1.11/3.62   3.90/>4.20
  PPP   0.3%TCS   0.5%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   4.39/>4.77   >4.71/>4.71   3.00/>4.55   >4.20/>4.20
  QQQ   0%TCS   1%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   2.42/3.07   3.03/>4.71   0.65/0.98   2.29/4.10
  RRR   0.3%TCS   0.5%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.71/>4.71   >4.61/>4.61   2.10/3.97   >3.87/>3.87
  SSS   0.3%TCS   0.6%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.71/>4.71   1.46/3.62   2.10/3.97   >3.87/>3.87
  TTT   0.3%TCS   0.75%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   4.28/>4.71   >4.61/>4.61   1.42/3.34   >3.87/>3.87
  化合物   玉洁纯,%   其它成分                                 对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  UUU   0.3%TCS   0.35%ALS,10.0%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.23/>4.23   >4.62/>4.62   3.30/4.63   >3.87/>3.87
  VVV   0.3%TCS   0.5%ALS,10.0%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.23/>4.23   >4.62/>4.62   2.86/4.18   >3.87/>3.87
  WWW   0.3%TCS   0.5%ALS,7.5%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.23/>4.23   >4.62/>4.62   2.63/3.77   >3.87/>3.87
  XXX   0.3%TCS   0.6%ALS,7.5%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.23/>4.23   >4.63/>4.62   2.45/3.15   >3.87/>3.87
  YYY   0.3%TCS   0.5%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF,0.25%DMDM   >3.83/>3.83   >4.41/>4.41   2.89/>3.78   >3.59/>3.59
  ZZZ   0%TCS   0.5%ALS,14.4%DPG,10.0%SXS,0.05%PF,0.25%DMDM   1.48/2.10   3.84/>4.41   0.38/1.12   2.09/3.45
  AAAA   0.3%TCS   0.75%ALS,5.0%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.07/>4.07   3.90/4.03   1.97/3.66   3.24/3.24
  BBBB   0.3%TCS   0.75%ALS,5.0%DPG,7.5%SXS,0.05%PF   >4.07/>4.07   3.10/4.28   0.25/2.23   0.91/2.80
  CCCC   0.3%TCS   0.75%ALS,7.5%DPG,10.0%SXS,0.05%PF   >4.07/>4.07   3.82/>4.53   1.49/3.56   2.93/>3.34
  DDDD   0.3%TCS   0.75%ALS,7.5%DPG,7.5%SXS,0.05%PF   >4.07/>407   3.47/4.18   0.19/2.00   0.99/2.76
  EEEE   0.3   0.75%ALS,5.0%三丙二醇(TPG),10.0%SXS   4.24/3.91   >4.73/>4.73   --   --
  FFFF   0.3   0.75%ALS,10.0%TPG,10.0%SXS   2.59/3.65   >4.73/>4.73   --   --
  GGGG   0.0   0.75%ALS,10.0%TPG,10.0%SXS   0.77/1.11   3.60/4.40   --   --
  HHHH   0.3   0.75%ALS,14.4%丙二醇(PG),100%SXS   >4.44/>4.44   4.58/>4.78   --   --
  IIII   0.3   1.0%ALS,10.0%PG,10.0%SXS   >4.44/>4.44   4.48/>4.78   --   --
  JJJJ   0.3   0.5%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   >3.99/>3.99   >4.45/>4.55   3.66/>4.04   3.23/>3.28
  KKKK   0.1   0.5%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   >3.99/>3.99   3.75/>4.55   1.08/3.13   1.51/2.84
  化合物   玉洁纯,%   其它成分                                  对数减少率(时间杀灭率)
  金黄色葡萄球菌(30s/60s)   大肠杆菌(30s/60s)   肺炎克氏杆菌(30s/60s)   猪霍乱沙门氏菌(30s/60s)
  LLLL   0.0   0.5%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   >3.99/>3.99   2.58/4.14   0.25/0.072   1.28/2.36
  MMMM   0.1   0.12%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   >3.84/>3.84   >4.41/>4.41   3.82/>3.92   3.95/>3.95
  NNNN   0.3   0.5%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   >3.84/>3.84   >4.41/>4.41   3.56/>3.92   3.26/>3.95
  OOOO   0.0   0.5%ALS,20.0%PG,10.0%SXS   3.22/3.84   3.36/>4.41   0.74/1.49   1.77/2.93
  PPPP   0.3   0.8%SLS,10.0%PG,5.0%SXS   >4.11/>4.11   2.50/>3.61   --   --
  QQQQ   0.0   0.8%SLS,10.0%PG,5.0%SXS   2.67/3.91   1.19/2.40   --   --
  RRRR   0.3   0.8%SLS,10.0%PG,5.0%SXS   >4.11/>4.11   1.66/3.25   --   --
  SSSS   0.0   0.8%ALS,10.0%PG,5.0%SXS   2.28/3.03   0.79/1.63   --   --
  TTTT   0.26   0.9%ALS,10.0%PG,5.0%SXS   >4.24/>4.26   0.16/0.93   -0.02/0.07   0.53/0.33
  UUUU   0.0   0.9%ALS,10.0%PG,5.0%SXS   2.53/>4.25   0.06/0.21   0.10/0.00   0.17/0.13
除了观察到其它溶剂(如PG和TPG)可用于本发明的组合物中外,产品JJJJ到OOOO说明了在体系中抗菌剂相对饱和度的另一种影响。前三种组合物的相对%饱和度(从高到低)是JJJJ>KKKK>LLLL。与组合物JJJJ比较,组合物KKKK中溶解在相同水平(0.5%)ALS中的TCS只为三分之一,而组合物LLLL包含0%TCS。当组合物中TCS的相对%饱和度降低时,观察到对肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌活性的显著下降。也观察到当相对%饱和度基本相同(即约100%)时,即使组合物中TCS的绝对量下降,活性也保持基本恒定(即比较组合物MMMM到NNNN)。这些数据还支持实施例6中所述的%饱和度重要性的观察结果。
此外,组合物IIII与组合物TTTT的比较表明组合物TTTT包含稍少的ALS(0.9%对IIII的1.0%)、相同量的PG(10.0%)和一半量的SXS(5.0%对IIII的10.0%)。实验观察表明组合物IIII和TTTT为100%饱和或接近100%饱和。但是,对于组合物TTTT来说,大肠杆菌的对数减少率低得多(约4log)。该观察结果还支持实施例7中所述的数据,就是为获得对抗至少某些革兰氏阴性细菌的高抗菌效能,可能需要低水平的水溶助长剂。
实施例13稀释试验
如上所述,该试验提供了本发明的各种组合物将局部活性化合物沉积在测试基材上的能力的指示。它也证明了在本发明的组合物和具有加溶活性物的常规组合物的稀释性能之间的根本差异。在下表中,样品13A到13F是本发明的组合物。样品13A到13E显示在稀释后相分离非常快。样品13F在约2周后相分离。观察结果表明这是因为样品13F具有比样品13A-13E低的活性成分的百分饱和度。
                                                 稀释试验结果
  样品号   成分  稀释(组合物∶水)   结果
  13A   0.3TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS  50∶50   在1小时内浑浊;在1天内形成ppt
  13B   0.3TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS  75∶25   在1小时内浑浊;在1天内形成ppt
  13C   0.3TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS  25∶75   在1小时内浑浊;在1天内形成ppt
  13D   1.0TCS/2.5ALS/0.75CAPB/5DPG/15SXS  50∶50   在1小时内浑浊;在1天内形成ppt
  13E   0.3TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS  50∶50   在10分钟内浑浊;在30分钟内形成ppt
  13F   0.2TCS/0.75ALS/2DPG/15SXS  50∶50   透明,在约15天形成ppt
  13G   0.3TCS/1.35ALS  50∶50   透明,无ppt;23天后无变化
  13H   0.3TCS/1.35ALS  75∶25   透明,无ppt;23天后无变化
  13I   0.3TCS/1.35ALS  25∶75   透明,无ppt;22天后无变化
  13J   0.3TCS/1.84ALS  50∶50   透明,无ppt;23天后无变化
  13K   0.3TCS/1.84ALS  25∶75   透明,无ppt;22天后无变化
  13L   0.3TCS/5.4ALS/4.55SLES-2/4LDEA  50∶50   透明,无ppt;15天后无变化
  13M   商品A(PC)  50∶50   透明,无ppt;15天后无变化
  13N   商品B(SX)  50∶50   透明,无ppt;15天后无变化
  13O   商品C(LD)  50∶50   透明,无ppt;15天后无变化
样品13G到13K是加溶于单独表面活性剂(ALS)的活性化合物的例子。在这些实施例中,在稀释后活性化合物并不从组合物相分离。这些样品说明了在本发明的组合物与表面活性剂加溶的活性物的根本不同,即,虽然TCS在样品13G-13I中接近100%饱和(0.3%TCS/1.35ALS),稀释后未观察到相分离。所以,局部活性化合物的百分饱和度是本发明组合物的沉积性能中的一个因子,但不是唯一因子。本发明的组合物一旦稀释就发生相分离的独特性能也是一个重要因子。也应注意,样品13L到13O行为象加溶的活性物体系,它们稀释后并不相分离。
实施例14使用玉洁纯(TCS)的沉积试验
使用上面所述的沉积测试方法测试本发明组合物的各实施例。测定平均沉积值并进行统计分析(方差分析,ANOVA)。如下表所示,具不同字母的平均值具有95%置信限的统计显著差异。注意四个本发明组合物的例子(样品14A-14D)令人意外地具有超过商品C和显著超过商品A和B的特别的沉积增效。也注意虽然样品14B包含0.3%TCS而商品C包含0.2%TCS%,但所改善的沉积增效(为实施例14B的12.6倍)不能只从TCS含量差异(即TCS只增加0.5倍)来找原因。
                                沉积试验结果(TCS)
  样品编号   成分   平均沉积率log10(gm/cm2)   相对沉积率
  14A   1.0TCS/2.5ALS/0.75CAPB/5DPG/15SXS   -4.21390a   11.0
  14B   0.3TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS   -4.15786a   12.6
  14C   1.0TCS/2.5ALS/0.75CAPB/5DPG/15SXS/0.3香料   -4.20673a   11.2
  14D   0.6TCS/1.5ALS/0.75CAPB/5DPG/15SXS   -4.37245b   7.7
  商品A(PC)   1%TCS   -4.45997b   6.3
  商品B(SX)   1%TCS   -4.62448c   4.3
  商品C(LD)   0.2%TCS   -5.25715d   1.0
注:不同字母的平均值(第三列)具有95%置信限的显著差异值
实施例15使用玉洁纯(TCS)的沉积试验
使用上述沉积测试方法测试本发明第二组组合物例子。测定平均沉积值,并与上述一样表示。如实施例14,基于本发明组合物的样品优于常规加溶组合物。在该实施例中,当比较含可比量TCS的组合物时(即实施例15C对实施例15E,实施例15D对商品C),沉积性能增强了约13倍。此外,该实施例说明了百分饱和度对沉积性能的影响。观察到相对沉积率随相对%饱和度的降低而降低。对比样品15E为具有非常类似于商品C基础配方的常规加溶活性组合物。
                               沉积试验结果(TCS)
  样品编号   成分   平均沉积率log10(gm/cm2)   相对%饱和度   相对沉积率
  15A   0.35TCS/0.75ALS/2DPG/15SXS   -3.98627a   约100   30.6
  15B   0.30TCS/0.75ALS/2DPG/15SXS   -4.07822b   86   24.7
  15C   0.30TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS   -4.11729b   --   22.6
  15D   0.20TCS/0.75ALS/5DPG/15SXS   -4.33085c   57   13.8
  15E(对比)   0.3TCS/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   -5.25315d   --   1.7
  商品C(LD)   0.2TCS   -5.47155e   --   1.0
注:不同字母的平均值(第三列)具有95%置信限的显著差异值
实施例16使用防晒剂二苯甲酮-3(BPh-3)进行的沉积试验
也测试本发明组合物的防晒剂沉积。测定平均沉积值,并与上述一样表示。如前实施例那样,基于本发明组合物的样品(即样品16A、16B和16D-16F)优于常规的加溶组合物(样品16C和16G)。
                            沉积试验结果(BPh-3)
  样品编号   成分   平均沉积率log10(gm/cm2)   相对沉积率
  16A   0.075BPh-3/0.75ALS/5DPG/15SXS   -5.03626a   5.1
  16B   0.05BPh-3/0.75ALS/5DPG/15SXS   -5.17743b   3.7
  16C(对比)   0.075BPh-3/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   -5.74745c   1.0
注:不同字母的平均值(第三列)具有95%置信限的显著差异值
实施例16A使用防晒剂二苯甲酮-3(BPh-3)的沉积试验
                             沉积试验结果(BPh-3)
  样品编号   成分   平均沉积率log10(gm/cm2)   相对沉积率
  16A   0.075BPh-3/0.75ALS/5DPG/15SXS   -6.50234a   1.6
  16C(对比)   0.075BPh-3/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   -6.71430b   1.0
  16D   0.3BPh-3/4.5ALS/5DPG/15SXS   -4.83944a   2.5
  16E   0.3BPh-3/4.13ALS/5DPG/15SXS   -4.88265a   2.2
  16F   0.3BPh-3/6.0ALS/5DPG/15SXS   -4.88328a   2.2
  16G(对比)   0.3BPh-3/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   -5.23377b   1.0
注:不同字母的平均值(第三列)具有95%置信限的显著差异值实施例17使用维生素衍生物醋酸维生素E(VitEOAc)的沉积试验
还使用维生素衍生物测定本发明的组合物。除了该试验中不进行ANOVA检验外,测定平均沉积值,并与上述一样表示。因为HPLC比较通过手动分析评估,由此所述值只是大约值。尽管是大约值,但是表示的信息是清楚的,就是基于本发明组合物的样品优于常规的加溶组合物,即比较实施例17A与实施例17B,和实施例17C与商品D。
                     沉积试验结果(VitEOAc)
  样品编号   成分   估计的相对沉积率
  17A   0.15VitEOAc/12ALS/5DPG/15SXS   24.5
  17B(对比)   0.15VitEOAc/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   1.0
  17C   0.10VitEOAc/12ALS/5DPG/15SXS   7.5
  商品D(UMD)   0.1%VitEOAc   1.0
实施例18使用香料成分α-己基肉桂醛(AHCALD)的沉积试验
还使用香料成分测试本发明的组合物。测定平均沉积值,并与上述一样表示。基于本发明组合物的样品(实施例18A)优于常规的加溶组合物(实施例18B)。
                      沉积试验结果(ACHALD)
  样品编号   成分   平均沉积率log10(gm/cm2)   相对沉积率
  18A   0.3ACHALD/1.35ALS/5DPG/15SXS   -4.79393b   6.0
  18B(对比)   0.3ACHALD/5.4ALS/4.5SLES-2/4LDEA   -5.57478a   1.0
注:不同字母的平均值(第三列)具有95%置信限的显著差异值实施例19使用加溶于月桂基硫酸铵(ALS)溶液中的玉洁纯(TCS)的沉积试验
该实施例显示百分饱和度对局部活性成分沉积在表面上的能力的影响。这些结果令人惊异地表明对加溶于表面活性剂溶液中的局部活性化合物来说,相对沉积率随百分饱和度增加而增加。
                                        从ALS溶液沉积TCS
  %TCS   %ALS   估计的%饱和度                            TCS的相对沉积率(%)
  实验#1   实验#2   实验#3  实验#4   实验#5   实验#6
  0.3   1.35   100   100   100   100  100   100   100
  0.3   2.00   68   95   98.5   62  57   61   59
  0.3   2.50   54   95   --   --  --   --   --
  0.3   5.00   27   88   82.3   47  38   43   40
  0.3   10.00   14   65   55.4   27  32   25   28
  产品剂量浓度,g/mL H2O   0.02/3   0.03/3   0.3/2.7  3/纯   0.3/2.7   0.3/2.7
实施例20猪皮与手掌前臂沉积试验结果的比较
该实施例包括显示猪皮沉积试验与手掌前臂沉积试验的比较结果,并且包括说明本发明的组合物优于常规组合物的改善的沉积性能的其它实施例。手掌前臂试验证实了猪皮试验。此外,另加的实施例包括了可从常规的包装而非昂贵的自动发泡泵给料的稠化组合物。
具体地说,在人前臂上进行本发明的组合物,即含0.975TCS/15SXS/5DPG/2.5ALS/0.75CAPB/0.20香料加pH缓冲剂和着色剂的样品20A的试验。在一单独的试验中,测试了含0.18%TCS的商品洗手产品。这些试验的试验结果列于下表中。
  手掌前臂沉积结果
  部位   商品(0.18%TCS)TCS沉积率(g/cm2)   样品20A(0.975%TCS)TCS沉积率(g/cm2)
  JLF-L1   4.12E-7   1.48E-5
  JLF-R1   4.76E-7   1.29E-5
  EPS-L1   3.93E-7   1.32E-5
  EPS-R1   3.93E-7   1.26E-5
  PSF-L1   1.19E-7   --
  PSF-R1   2.88E-7   --
  JLF-L2   4.68E-7   1.82E-5
  JLF-R2   7.36E-7   1.94E-5
  EPS-L2   7.36E-7   1.82E-5
  PSF-L2   1.42E-7   --
  PSF-R2   2.29E-7   --
  平均   3.97E-7   1.55E-5
为进行比较,使用猪皮沉积试验中的方法测定用于手掌前臂沉积试验中的样品,以及本发明的另外两个组合物,即:
样品20B(一种包含1.0TCS/15.0SXS/5.0DPG/2.5ALS/0.75CAPB/0.8Natrosol 250 HHR Cs(羟乙基纤维素聚合物)/0.20香料(加pH缓冲剂和着色剂)的稠化组合物);和
样品20C(一种含其它护肤成分的组合物,即
0.46TCS/15.0SXS/5.0DPG/2.97甘油/1.0PCA钠/0.75ALS/0.75CAPB/0.25Polyquaternium-10/0.1鲸蜡醇/0.1库拉索芦荟/(加香料、pH缓冲剂、防腐剂和着色剂)。
                                猪皮TCS沉积结果
  样品编号   相对沉积率   对TCS含量调节后的相对沉积率  TCS沉积水平(g/cm2)   来自手掌前臂试验的TCS沉积(g/cm2)
  20A(0.97%TCS/本发明)   17.0   3.06  1.99E-5   1.55E-5
  20C(0.46%TCS/本发明)   9.7   3.80  1.15E-5   --
  20B(1.0%TCS/本发明)   18.6   3.35  2.18E-5   --
  商品(0.18%TCS)   1.0   1.0  1.17E-6   3.97E-7
猪皮试验中样品20A的沉积结果与活体试验的数据一致。但是,猪皮试验结果表明商品的沉积某种程度上要高于活体试验结果。这要归结于对猪皮试验的提取技术效果高于活体试验的提取技术效果。此外,局部活性化合物的量越低,从表面完全提取就越难(即结合“位”被在表面上更活性的化合物覆盖)。这样,期待可从高沉积配方如样品20A回收大部分样品,而不能期待能完全回收低沉积配方如现有商品的活性化合物,特别是如果对活体试验所用的提取技术不那么有效时更是如此。由此证明猪皮沉积试验是一种对人皮肤上沉积性能的有效的筛选模型。
此外,应指出本发明的组合物的三个实施例所沉积的活性成分的量均至少为商品的三倍。
上表中所列的数据表明在本发明组合物中的局部有效化合物的%饱和度与细菌的对数减少率即杀菌效能直接相关。例如,如在前表中所示,在水相中具有50%TCS饱和度的组合物展现出1.96(30秒)和3.05(60秒)的对金黄色葡萄球菌对数减少率与2.45(30秒)和3.81(60秒)对大肠杆菌的对数减少率。75%饱和和100%饱和的组合物展现出大于4.55(30秒和60秒)的对金黄色葡萄球菌的对数减少率(即超过测定的检测限的对数减少率)。所述75%和100%饱和组合物分别展现出3.40(30秒钟)和大于3.81(60秒钟)和大于3.81(30和60秒钟)的对大肠杆菌的对数减少率。由此,本发明的抗菌组合物可以展现出至少约2(30秒钟后)或至少约3(60秒钟后)的对金黄色葡萄球菌的对数减少率或至少约2.5(30秒钟后)或至少约3.5(60秒钟后)的对大肠杆菌的对数减少率的特征。
此外,所述组合物具有增强将局部活性化合物沉积在所处理表面上的能力,由此提供有效的残留活性。现有技术组合物并没有有效沉积局部活性化合物的能力,局部活性化合物在漂洗步骤中被去除和浪费。由此,本发明的组合物具有快速有效局部作用和优异的残留作用的双重功效。
本发明的局部活性组合物具有几个实际用途,包括手清洁剂、漱口剂、外科用擦洗剂、body splashes、手卫生清洁胶、护发用品、局部药物、护肤品和类似的个人护理产品。其它类型的组合物包括发泡组合物,诸如乳油、摩丝等,以及包含有机和无机填料的组合物,诸如乳液、洗剂、乳油、膏等。所述组合物还可用作硬表面的抗菌清洁剂,例如在医院、饮食区和肉加工厂中的洗手盆和台面。本发明的抗菌组合物可制成稀的立即可用组合物,或者制成在用前稀释的缩浓物。
所述组合物也可混入到织物中提供抗菌擦拭材料。所述擦拭材料可用于清洁和卫生皮肤或非生物表面。
本发明的组合物提供了在短时间广谱杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的优点。就用于清洁和卫生处理皮肤和非生物表面典型的15-60秒时间范围来说,短接触时间达到显著的细菌对数减少率是重要的。所述组合物也有效地沉积局部活性化合物,从而提供了强的残留局部作用。
本发明的组合物能在短的接触时间起效,因为局部活性化合物存在于组合物的水连续相中,而非表面活性剂胶束中。所以,活性化合物能立即起效,并且还能有效沉积在皮肤、头发或其它表面上而提供残留局部效能。此外,因为局部有效组合物是溶液形式,而非表面活性剂胶束形式,组合物中局部有效化合物的绝对量可在没有负面影响效能下降低,并且局部活性化合物在发挥其抗菌功能前并不随表面活性剂从皮肤冲洗掉。所述局部活性化合物也有效沉积在皮肤上提供优异的残留作用。此外,在本发明的局部活性组合物中表面活性剂的量一般较低,由此还提供了环境效益。
下面实施例举例说明本发明的各种组合物。
实施例21洗手组合物
制备适用于洗手的本发明的组合物。所述组合物包含下面重量百分比的组分:
  成分   重量百分比
  玉洁纯   0.3
  月桂基硫酸铵   0.75
  二丙二醇   5.0
  二甲苯磺酸钠   10.0
  香料   0.05
  水   适量
通过混合二丙二醇、TCS和香料直到均匀(约5分钟)来制备组合物。在玉洁纯完全溶解后(直到不存在未溶的固体),将二甲苯磺酸钠加入到溶液中。然后搅拌所得到的混合物直到完全溶解二甲苯磺酸钠(约5分钟)。最终向得到的溶液加入月桂基硫酸铵和水,搅拌组合物直到均匀(约5分钟)。
所述组合物具有2.5∶1的表面活性剂∶玉洁纯重量比率,并且被玉洁纯至少饱和约90%。使用时间杀灭试验评价组合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌效能。对金黄色葡萄球菌来说,所述组合物在30秒钟展现出>4.07的对数减少率,而对大肠杆菌,所述组合物在30秒钟展现出3.90的对数减少率。由此,所述组合物展现出优异的广谱抗菌活性。还有,在一实际使用试验中,所述组合物是一种优异的洗手组合物,为手提供了良好的清洁和光滑的感觉。
实施例22 body splash组合物
使用以下成分,按照以下的重量百分比,制备适用于body splash的本发明的组合物:
  成分   重量百分比
  玉洁纯   0.3
  烷基多聚葡糖苷   0.3
  二丙二醇   14.4
  二甲苯磺酸钠   10.0
  乙醇   10.0
  香料   0.05
  水   适量
通过混合玉洁纯、丙二醇、香料和乙醇,搅拌各组分直到玉洁纯完全溶解(直到不存在未溶的固体)。然后将二甲苯磺酸钠加入到溶液中,搅拌所得的混合物直到二甲苯磺酸钠完全溶解。最后加入烷基多聚葡糖苷和水,搅拌组合物直到均匀制得所述组合物。所得的组合物形成优异和换新的body splash,其为用户皮肤提供所需水平的细菌减少率。
实施例23漱口剂组合物
使用以下成分,按照以下的重量百分比,制备适合用作漱口剂的本发明的组合物:
  成分   重量百分比
  玉洁纯   0.3
  烷基多聚葡糖苷   0.3
  丙二醇   14.4
  二甲苯磺酸钠   10.0
  变性酒精   10.0
  冬青油(香料)   0.05
  水   适量
通过混合玉洁纯、丙二醇、香料和变性酒精直到玉洁纯完全溶解(直到不存在未溶的固体)。然后将二甲苯磺酸钠加入到溶液中,搅拌所得的混合物直到二甲苯磺酸钠完全溶解。最终加入烷基多聚葡糖苷和水,再搅拌组合物直到均匀制得所述组合物。所得到的组合物形成优异和换新的漱口剂,其为用户的齿、龈和舌提供所需水平的细菌减少率。
实施例24湿擦拭组合物
使用下面成分并以下面的重量百分比制备适合浸渍用作湿擦拭用品的无纺材料的本发明的组合物:
  成分   重量百分比
  玉洁纯   0.3
  月桂基硫酸铵   0.75
  二丙二醇   5.0
  二甲苯磺酸钠   15.0
  水   适量
通过合并玉洁纯和二丙二醇并混合各组分直到所有玉洁纯溶解(不存在未溶解的固体材料)来制备所述组合物。然后加入二甲苯磺酸钠,并将所得混合物搅拌直到二甲苯磺酸钠完全溶解。最后,加入月桂基硫酸铵和水,再搅拌混合物直到均匀。
接着将一片无纺纤维素织物材料(即商品纸巾)用手浸入到组合物中形成适合擦拭和清洁表面(如手)的湿擦拭制品。所述制品形成优异的湿擦拭品,并且浸渍的抗菌组合物从织物自由逸出而提供广谱抗菌活性。
实施例25洗手组合物
制备适合作为洗手剂的本发明组合物。所述组合物包含有以下重量百分比的组分:
  成分   重量百分比
  玉洁纯   0.3
  月桂基硫酸铵   0.75
  二丙二醇   5.0
  二甲苯磺酸钠   15.0
  水   适量
通过首先混合玉洁纯和二丙二醇直到均匀(约5分钟)来制备组合物。在玉洁纯完全溶解后(直到不存在未溶的固体),将二甲苯磺酸钠加入到溶液中。然后搅拌所得的混合物直到二甲苯磺酸钠完全溶解(约5分钟)。最终向得到的溶液加入月桂基硫酸铵和水,搅拌组合物直到均匀(约5分钟)。
所述组合物具有2.5∶1的表面活性剂∶玉洁纯的重量比率,并且被玉洁纯至少饱和约90%。使用时间杀灭试验(接触时间30秒钟)评价该组合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌的抗菌效能。所述组合物对四种有机体分别展现出>3.59、>4.49、>3.20和>4.27的对数减少率。
因此,所述组合物展现出优异的广谱杀菌活性。此外,在实际使用试验中所述组合物是一种优异的洗手组合物,为手提供良好的清洁和光滑的感觉。
实施例26与先前公开的组合物的比较
该实施例比较了本发明的组合物与先前公开的组合物的抗菌效能。为此,将实施例18的组合物与WO98/01110中公开的唯一实施例进行比较。在两种组合物中,活性抗菌剂均是玉洁纯(TCS)。在时间杀灭试验中评价两种组合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌的抗菌效能。WO98/01110的实施例按照用于粘性组合物的测试方法,以50%的稀释度试验。下面数据小结了在试验稀释度(即实施例18的组合物的试验稀释度为100%,WO98/01110的实施例为50%)下,在各组合物中活性抗菌剂的百分比,以及在30秒钟接触时间下,在时间杀灭试验中观察到的对数减少率。
  组合物  %TCS   30秒钟的对数减少率
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  实施例25  0.3   >4.60   >4.50   4.21   >4.68
  WO98/01110  0.5   3.29   0.29   1.00   0.45
该实施例证明了本发明的组合物比现有技术组合物更优异的时间杀灭性能,特别是对革兰氏阴性细菌。这种优越性即使在用作对比的组合物比本发明的组合物包含多得多的抗菌剂时也得到证明。因此,本发明的组合物更有效地使用了活性试剂,这可在使用降低浓度的抗菌剂下得到较高对数减少率来说明。
实施例27与先前公开的组合物的比较
该实施例比较本发明的组合物与先前公开的组合物的抗菌效能。为此,将实施例25的组合物与WO96/06152中公开的组合物比较。WO96/06152公开了一种包括TCS、阴离子表面活性剂、水溶助长剂、含羟基溶剂以及还包括一种有机酸并特别是柠檬酸的有效组合物。WO96/06152还包含pH调节剂,诸如单乙醇胺和氢氧化钠。此外,在WO96/06152中公开的实施例均具有4或9.1的pH,没有实施例具有所需的约7的中性pH。对于接触皮肤或非生物表面的组合物来说,需要约7的pH,因为远离7的pH如4或9.1的组合物很可能损伤其接触的表面。因此,制备WO96/06152的实施例1的组合物(后文称为组合物27-A)。为进行比较,除了再加入单乙醇胺将pH调节到7外,如上制备组合物27-A(后文称为组合物27-B)。为提供另外的比较,制备WO96/06152的实施例3的组合物,但是再加入单乙醇胺使pH为7(该组合物后文称为组合物27-C)。下表总结了在30秒钟接触时间下该实施例的组合物对所述细菌的时间杀灭试验的结果。
  组合物   pH   %TCS   30秒钟的对数减少率
  金黄色葡萄球菌   大肠杆菌   肺炎克氏杆菌   猪霍乱沙门氏菌
  实施例25   7.1   0.3   >4.54   >4.25   3.67   >4.77
  对比例27-A   4   0.075   --   --   >4.84   --
  对比例27-B   7   0.075   --   --   0.07   --
  对比例27-C   7   0.15   4.44   2.91   0.28   4.67
该实施例说明了与现有技术组合物相比较,本发明组合物的时间杀灭性能的优越性,特别是在约7的pH下对革兰氏阴性菌的时间杀灭性能。从该实施例的数据,可以得出下面结论:WO96/06152的组合物基本上取决于其较极端的pH(如公开的4或9)来获得所需的快速和广谱的细菌种群的降低。这与本发明的实施例18相反,实施例18在所需的约7的pH下提供了快速广谱的细菌杀灭。
实施例28含PCMX的抗菌组合物
制备含作为活性抗菌剂的对氯间二苯酚(PCMX)的本发明的抗菌组合物。该组合物包含以下所示的重量百分比的组分:
  成分   重量百分比
  PCMX   0.1
  乙醇   13.42
  水   适量
如下制备所述组合物,首先通过混合PCMX和乙醇直到PCMX完全溶解(约5分钟)。在PCMX完全溶解(没有不溶物质存在)后,加入水并将组合物搅拌均匀(约5分钟)。
所述组合物至少被PCMX约90%饱和。使用时间杀灭试验评价组合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和猪霍乱沙门氏菌的抗菌性能。对金黄色葡萄球菌来说,所述组合物在30秒钟展现出4.16的对数降低率;对大肠杆菌来说,所述组合物在30秒钟展现出>4.34的对数降低率;对于肺炎克氏杆菌来说,所述组合物在30秒钟展现出3.99的对数降低率;对猪霍乱沙门氏菌来说,所述组合物在30秒钟展现出>4.04的对数降低率。因此,所述组合物展现出优异的广谱杀菌活性。
实施例29含PCMX的抗菌组合物
制备含作为活性抗菌剂的对氯间二甲苯的本发明组合物。该组合物包含以下所示重量百分比的组分:
  成分   重量百分比
  PCMX   0.3
  月桂基硫酸铵   0.8
  水   适量
如下制备所述组合物,首先通过混合PCMX和水,然后加入月桂基硫酸铵,混合各组分直到各组分完全混合并且PCMX溶解(约2小时)。
所述组合物至少被PCMX约90%饱和。使用时间杀灭试验评价组合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌性能。对金黄色葡萄球菌来说,所述组合物在30秒钟展现出>3.57的对数降低率;对大肠杆菌来说,所述组合物在30秒钟展现出>4.17的对数降低率。因此,所述组合物展现出优异的广谱杀菌活性。
显然,在没有背离本发明的宗旨和范围下可对如前所述的本发明做出各种修饰和改变,为此,本发明的范围应只是由所附权利要求书限定。
附录A香料化合物
乙酰基六甲基萘满乙酸戊酯水杨酸戊酯茴香脑茴香油胭脂树红香薄荷(balm mint)浸膏香薄荷油月桂叶油苯甲醛乙酸苄酯苯甲醇苯甲酸苯甲酯肉桂酸苄酯水杨酸苄酯苦杏仁油金盏花油山茶油樟脑蒿子油小豆蔻油香芹酮春黄菊油肉桂油柠檬醛丁子香叶油丁子香油芫荽油香豆素枯茗浸膏对-伞花烃巴西酸二甲酯二戊烯巴西酸乙二酯乙基香兰素桉树脑桉树油丁子香酚姜油安息香树胶酒花油乙酸异戊酯刺柏焦油熏衣草花油柠檬草油柠檬油圆叶当归油母菊油薄荷醇乙酸薄荷酯乳酸薄荷酯水杨酸薄荷酯二氢茉莉酮酸甲酯甲基丁子香酚松香酸甲酯肉豆蔻油舟樟桂油乳香乳香浸膏橙浸膏橙花油橙花水橙油橙皮浸膏鸢尾根浸膏欧芹子油十五烷内酯薄荷浸膏薄荷油苯乙醇松油松焦油玫瑰浸膏迷迭香油玫瑰油芸香油鼠尾草油接骨木浸膏接骨木油檀香木油黄樟油甘牛至油焦油茶树油萜品醇百里香油百里酚香子兰香兰素欧蓍草油
附录B头发调理剂
乙酰化羊毛脂乙酰化羊毛脂醇乙酰化羊毛脂蓖麻醇酸酯尿囊素乙酰基甲基硅氧烷水解动物蛋白质铵二羟乙基油基甘氨酸酯二羟乙基大豆甘氨酸酯二羟乙基大豆胺二油酸酯二羟乙基硬脂基甘氨酸酯二羟乙基牛脂胺油酸酯氨基二甲基硅酮二羟乙基牛脂甘氨酸酯二甲基硅酮共聚醇二甲基月桂胺油酸盐己酰两性二乙酸二钠己酰两性二丙酸二钠辛酰两性二乙酸二钠辛酰两性二丙酸二钠椰油两性二乙酸二钠椰油两性二丙酸二钠异硬脂酰两性二丙酸二钠月桂酰两性二乙酸二钠月桂酰两性二丙酸二钠油酰氨基MIPA-磺基琥珀酸二钠油酰两性二丙酸二钠硬脂酰两性二乙酸二钠干蛋黄蛋蛋粉蛋黄水解动物蛋白质的乙酯谷氨酸乙酯鳖肝油酸乙酯ethyl Sennate谷氨酸甘油二硬脂酸酯甘油Lanotate甘油三辛酸酯甘油三(十一烷酸)酯甘氨酸乙二醇油酸酯乙二醇蓖麻醇酸酯指甲花浸膏日柏酚组氨酸杂红花油氢化霍霍巴蜡氢化羊毛脂氢化米糠蜡水解动物弹性蛋白水解动物角蛋白水解动物蛋白水解酪蛋白水解人胎盘蛋白水解丝水解大豆蛋白水解蔬菜蛋白水解酵母水解酵母蛋白羟乙基硬脂酰胺-MIPA羟基化羊毛脂羟苯基甘氨酰胺异丁基化羊毛脂油异壬酸异癸酯辛酰水解动物角蛋白异壬酸异壬酯lanolate异丙酯肉豆蔻酸异丙酯棕榈酸异丙酯天冬氨酸鳄梨油鳄梨油非皂化物加拿大香脂奥尔良香脂秘鲁香脂异硬脂酰水解动物蛋白质木蜡霍霍巴脂霍霍巴油霍霍巴蜡刺柏焦油角蛋白羊毛脂羊毛脂醇羊毛脂亚油酸酯羊毛脂油羊毛脂蓖麻醇酸酯羊毛脂蜡胶体硫玉米油环甲基硅酮月桂氨基丙酸月桂酰两性二丙酸月桂酰基水解动物蛋白二辛酰胱氨酸二乙基氨基乙基PEG-5月桂酸酯二亚乙基酪蛋白酰胺月桂二醇肉豆蔻酸月桂酯棕榈酸月桂酯椰油氨基丁酸椰油氨基丙酸椰油两性二丙酸椰油水解动物蛋白亚油酸亚麻酸亚麻子油花生油甲基硅酮蛋氨酸甲基羟甲基油基唑啉矿物油水貂油水貂蜡褐煤酸蜡褐煤蜡肉豆蔻氨基丙酸肉豆蔻酰基水解动物蛋白肉豆蔻酰基肌氨酸菸酸菸酰胺脱脂干奶Norvaline camauba酪蛋白纯地蜡煤焦油油酰氨基丙基二甲基胺水解动物蛋白油酰基水解动物蛋白Lanolate油酯橄榄油橄榄油非皂化物Ouncury蜡吐鲁香脂月桂子蜡C12-16醇泛酸钙小烛树蜡棕榈酰动物胶原氨基酸棕榈酰水解动物蛋白棕榈酰水解牛奶蛋白棕榈仁酰胺DEA棕榈仁酰胺MEA棕榈仁酰胺MIPA泛醇泛基乙基醚泛基乙基醚乙酸酯泛酸PEG-5氢化羊毛脂PEG-10氢化羊毛脂PEG-20氢化羊毛脂PEG-24氢化羊毛脂PEG-30氢化羊毛脂PEG-70氢化羊毛脂动物胶原氨基酸动物弹性蛋白氨基酸动物角蛋白氨基酸矿脂苯基丙氨酸苯基三甲基硅酮PPG-2-Buteth-3 PPG-3-Buteth-5 PPG-5-Buteth-7 PPG-7-Buteth-10 PPG-9-Buteth-12 PPG-12-Buteth-16 PPG-15-Buteth-20 PPG-20-Buteth-30 PPG-24-Buteth-27 PPG-26-Buteth-26 PPG-28-Buteth-35PPG-33-Buteth-45 PPG-4丁基醚PPG-5丁基醚PPG-9丁基醚PPG-14丁基醚PPG-15丁基醚PPG-16丁基醚PPG-18丁基醚PPG-22丁基醚PPG-30丁基醚PPG-33丁基醚PPG-40丁基醚PPG-53丁基醚二辛酸吡哆醇酯二月桂酸吡哆醇酯二辛烯酸吡哆醇酯二棕榈酸吡哆醇酯三棕榈酸吡哆醇酯乙酸间苯二酚酯米糠蜡红花油水杨酸Senne芝麻油牛油树脂非皂化物紫胶蜡丝可溶性动物胶原蛋白大豆油大豆油非皂化物角鲨烷角鲨烯硬脂醇硫甜杏仁油合成蜡苏氨酸tripaba泛醇植物油小麦胚芽酰氨基丙胺氧化物小麦胚芽油玉米蛋白水解动物蛋白锌
附录C紫外光吸收剂
对氨基苯甲酸尿囊素氨芪磺酸二苯甲酮-1二苯甲酮-2二苯甲酮-3二苯甲酮-4二苯甲酮-5二苯甲酮-6二苯甲酮-7二苯甲酮-8二苯甲酮-9二苯甲酮-10二苯甲酮-11二苯甲酮-123-亚苄基樟脑水杨酸苄酯波尼酮布美三唑丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷对氨基苯甲酸丁酯桂醚酯二(三羟基苯甲酰)三油酸酯甲酚曲唑二羟丙基苯佐卡因二异丙基肉桂酸乙酯依托立林对氨基苯甲酸甘油酯水杨酸乙二醇酯胡莫柳酯对甲氧基肉桂酸异戊酯对氨基苯甲酸异丁酯异丙基苄基水杨酸酯甲氧基肉桂酸异丙酯邻氨基苯甲酸薄荷酯水杨酸薄荷酯奥克立林奥克三唑二甲基对氨基苯甲酸辛酯甲氧基肉桂酸辛酯水杨酸辛酯对氨基苯甲酸三对氨基苯甲酸泛醇
附录D护肤剂
乙酰基三辛基柠檬酸酯杏仁油PEG-5酯丙酸花生醇酯鳄梨油月桂油芥酸山嵛酯双苯六甲基硅酮丁基乙酰基蓖麻醇酸酯肉豆蔻酸丁酯油酸丁酯硬脂酸丁酯C18-36酸乙二醇酯C12-15醇苯甲酸酯C12-15醇乳酸酯C12-15醇辛酸酯C14-15醇C15-18二醇C18-20二醇异硬脂酸酯C14-16二醇二棕榈酸酯C13-14异构烷烃C13-16异构烷烃C20-40异构烷烃C11-15Pareth-3油酸酯C11-15Pareth-3硬脂酸酯C11-15Pareth-12硬脂酸酯C12-15Pareth-9氢化牛油酸酯C12-15Pareth-12油酸酯C30-C45鱼油甘油二(辛酸/癸酸/琥珀酸)酯甘油辛酸/癸酸酯甘油三(辛酸/癸酸/异硬脂酸/己二酸)酯Cetearyl醇异壬酸Cetearyl酯辛酸Cetearyl酯棕榈酸Cetearyl酯乙酸十六烷酯鲸蜡醇鲸蜡基花生醇鲸蜡酯乳酸鲸蜡酯肉豆蔻酸鲸蜡酯辛酸鲸蜡酯棕榈酸鲸蜡酯蓖麻醇酸鲸蜡酯硬脂酸鲸蜡酯椰油辛酸酯/己酸酯椰油甘油酯椰子醇玉米油PEG-6酯棉籽甘油酯棉籽油环甲基硅酮癸醇异硬脂酸癸酯油酸癸酯琥珀酸癸酯癸基十四烷醇己二酸二丁酯癸二酸二丁酯己二酸二(C12-15醇)酯己二酸二辛酯己二酸二鲸蜡酯二甘醇二苯甲酸酯二乙基棕榈酰基天冬氨酸酯癸二酸二乙酯己二酸二己酯十八烷酸二氢胆甾醇酯十八烷酸二氢植物甾醇酯大豆胺二油酸二羟乙酯牛油胺油酸二羟乙酯己二酸二异丁酯己二酸二异鲸蜡酯己二酸二异癸酯己二酸二异丙酯二亚油酸二异丙酯癸二酸二异丙酯己二酸二异十八烷酯二亚油酸二异十八烷酯苹果酸二异十八烷酯柠檬酸二月桂酯二甲基硅酮共聚醇聚二甲基硅氧烷醇己二酸二辛酯二亚油酸二辛酯癸二酸二辛酯琥珀酸二辛酯二丙二醇二苯甲酸酯己二酸二(十三烷)酯十二烷基十四烷醇花生四烯酸乙酯月桂酸乙酯亚油酸乙酯亚麻酸乙酯鳘肝油酸乙酯肉豆蔻酸乙酯棕榈酸乙酯壬酸乙酯Ethyl Persate硬脂酸乙酯鱼甘油山嵛酸甘油酯甘油癸酸酯甘油辛酸酯甘油辛酸/癸酸酯甘油椰油酸酯甘油二月桂酸酯甘油二油酸酯甘油二硬脂酸酯甘油芥酸酯甘油羟基硬脂酸酯甘油异硬脂酸酯甘油Lanolate酯甘油月桂酸酯甘油亚油酸酯甘油肉豆蔻酸酯甘油油酸酯甘油棕榈酸酯乳酸酯甘油蓖麻醇酸酯甘油倍半油酸酯甘油硬脂酸酯甘油硬脂酸酯柠檬酸酯甘油硬脂酸酯乳酸酯甘油四乙酰基羟基硬脂酸酯甘油三乙酰基蓖麻醇酸酯甘油三辛酸酯甘油三(十一烷酸)酯甘油二辛酸酯乙二醇二辛酸酯乙二醇羟基硬脂酸酯乙二醇油酸酯乙二醇蓖麻醇酸酯乙二醇硬脂酸酯庚基十一烷醇月桂酸己酯氢化椰油甘油酯氢化猪油甘油酯氢化猪油甘油酯氢化棕榈甘油酯氢化棕榈仁甘油酯氢化棕榈油甘油酯氢化棕榈油甘油酯氢化棕榈/棕榈仁油PEG-6酯氢化聚异丁烯氢化大豆油甘油酯氢化大豆甘油酯氢化牛油甘油酯氢化牛油甘油酯柠檬酸酯氢化牛油甘油酯乳酸酯氢化牛油甘油酯氢化牛油甘油酯柠檬酸酯氢化植物甘油酯氢化植物甘油酯类氢化植物甘油酯磷酸酯氢化羊毛脂羟基硬脂酸羟基二十八烷酯
月桂酸异戊酯肉豆蔻酸异丁酯棕榈酸异丁酯壬酸异丁酯硬脂酸异丁酯异癸醇异癸酸异十六烷酯棕榈酸异十六烷酯硬脂酸异十六烷酯硬脂酰硬脂酸异十六烷酯羟基硬脂酸异癸酯异壬酸异癸酯月桂酸异癸酯肉豆蔻酸异癸酯新戊酸异癸酯油酸异癸酯棕榈酸异癸酯月桂酸异己酯棕榈酸异己酯异壬酸异壬酯异硬脂酸异丙酯Lanolate异丙酯月桂酸异丙酯亚油酸异丙酯甲氧基肉桂酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯油酸异丙酯棕榈酸异丙酯蓖麻醇酸异丙酯硬脂酸异丙酯牛油酸异丙酯异硬脂醇苯甲酸异十八烷酯异硬脂酸异十八烷酯乳酸异十八烷酯新戊酸异十八烷酯棕榈酸异十八烷酯异壬酸异十三烷酯Laneth-9乙酸酯Laneth-10乙酸酯羊毛脂羊毛脂醇羊毛脂油羊毛脂蜡猪油甘油酯月桂基醚-2苯甲酸酯月桂醇月桂二醇异硬脂酸月桂酯乳酸月桂酯肉豆蔻酸月桂酯棕榈酸月桂酯乙酰基蓖麻醇酸甲酯己酸甲酯辛酸甲酯辛酸/癸酸甲酯椰油酸甲酯脱氢松香酸甲酯甲基葡萄糖倍半油酸酯甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯氢化松脂酸甲酯羟基硬脂酸甲酯月桂酸甲酯亚油酸甲酯肉豆蔻酸甲酯油酸甲酯棕榈酸甲酯壬酸甲酯蓖麻醇酸甲酯松脂酸甲酯硬脂酸甲酯矿物油水貂油Myreth-3己酸酯Myreth-3月桂酸酯Myreth-3肉豆蔻酸酯Myreth-3棕榈酸酯肉豆蔻醇肉豆蔻基二十烷醇肉豆蔻基二十烷基硬脂酸酯异硬脂酸肉豆蔻酯乳酸肉豆蔻酯二十四烷酸肉豆蔻酯肉豆蔻酸肉豆蔻酯新戊酸肉豆蔻酯肉豆蔻基十八烷醇丙酸肉豆蔻酯硬脂酸肉豆蔻酯辛戊二醇二癸酸酯辛戊二醇二辛酸酯乙酸壬酯乙酰氧硬脂酸辛酯辛基十二烷醇新癸酸辛基十二烷酯羟基硬脂酸辛酯异壬酸辛酯磷酸腺苷三磷酸腺苷丙氨酸清蛋白尿囊素铝尿囊素抗坏血酸尿囊素尿囊素生物素尿囊素泛酸钙尿囊素半乳糖醛酸尿囊素甘草亭酸尿囊素聚半乳糖醛酸芦荟动物胶原蛋白氨基酸动物弹性蛋白氨基酸动物角蛋白氨基酸精氨酸天冬酰胺天冬氨酸肉豆蔻酸辛酯棕榈酸辛酯壬酸辛酯硬脂酸辛酯乙酸油酯油醇花生酸油酯芥酸油酯lanolate油酯肉豆蔻酸油酯油酸油酯硬脂酸油酯棕榈仁醇棕榈仁甘油酯棕榈油甘油酯PEG-6辛酸/癸酸甘油酯PEG-2蓖麻油PEG-3蓖麻油PEG-4蓖麻油PEG-5蓖麻油PEG-8蓖麻油PEG-9蓖麻油PEG-10蓖麻油PEG-10椰子油酯PEG-5甘油三异硬脂酸酯PEG-5氢化蓖麻油PEG-7氢化蓖麻油PEG-5氢化玉米甘油酯PEG-8氢化鱼甘油酯PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯季戊四醇松脂酸酯季戊四醇四辛酸酯季戊四醇四油酸酯PPG-4-十六烷基聚氧乙烯醚-1PPG-8-十六烷基聚氧乙烯醚-1PPG-8-十六烷基聚氧乙烯醚-2PPG-10鲸蜡基醚PPG-10鲸蜡基醚磷酸酯PPG-28鲸蜡基醚PPG-30鲸蜡基醚PPG-50鲸蜡基醚PPG-17二油酸酯PPG-3氢化蓖麻油PPG-30异鲸蜡基醚PPG-5Lanolate PPG-2羊毛脂醇醚PPG-5羊毛脂醇醚PPG-10羊毛脂醇醚PPG-20羊毛脂醇醚PPG-30羊毛脂醇醚PPG-5羊毛脂蜡脱酰胺动物胶原蛋白二辛酰基胱氨酸天冬氨酸二乙酯二亚乙基三酪蛋白酰胺谷氨酸二乙酯二氢胆甾醇二棕榈酰基羟基脯氨酸三磷酸腺苷二钠干燥全脂奶干蛋黄蛋蛋油蛋黄蛋黄提取物天冬氨酸乙酯水解动物蛋白的乙酯谷氨酸乙酯丝氨酸乙酯尿刊酸乙酯PPG-5羊毛脂蜡甘油酯PPG-9月桂酸酯PPG-4月桂基醚PPG-3肉豆蔻基醚PPG-4肉豆蔻基醚PPG-26油酸酯PPG-36油酸酯PPG-10油基醚PPG-20油基醚PPG-23油基醚PPG-30油基醚PPG-37油基醚PPG-50油基醚PPG-9-Seareth-3PPG-11硬脂基醚PPG-15硬脂基醚丙二醇异硬脂酸酯丙二醇羟基硬脂酸酯丙二醇月桂酸酯丙二醇肉豆蔻酸酯丙二醇肉豆蔻基醚丙二醇肉豆蔻基醚乙酸酯丙二醇油酸酯丙二醇蓖麻醇酸酯丙二醇大豆酸酯丙二醇硬脂酸酯水杨酸硅大豆油非皂化物大豆甾醇大豆甾醇乙酸酯角鲨烯硬脂酰基三甲基硅烷乙酸硬脂酯硬脂醇柠檬酸硬脂酯乳酸硬脂酯二硬脂酸蔗糖硫化霍霍巴油葵花籽油甘油酯妥尔油甘油酯牛油甘油酯牛油甘油酯类十三烷醇柠檬酸三异鲸蜡酯三异硬脂基醚PEG-6酯三甲基甲硅烷基酰胺二甲基硅氧烷三油基醚PEG-6酯三(三丁氧基甲硅氧基)甲基硅烷十一烷基季戊四醇植物甘油磷酸酯小麦胚芽甘油酯水解人胎盘蛋白水解粘多糖水解丝水解大豆蛋白水解植物蛋白水解酵母蛋白水解羊毛脂异丁基化羊毛脂油异硬脂基二甘油基琥珀酸酯角蛋白Laneth-4磷酸酯Laneth-5羊毛甾烯醇猪油甘油酯C10-11异构烷烃C10-13异构烷烃C11-12异构烷烃C11-13异构烷烃C12-14异构烷烃樟脑Lanolate甘油酯甘油糖原六甲基二硅氧烷菸酸己酯人胎盘蛋白透明质酸氢化动物甘油酯氢化蜂蜜氢化棕榈油氢化牛油甜菜碱氢化牛油三甲基氯化铵氢化Laneth-5氢化动物弹性蛋白氢化动物角蛋白氢化动物蛋白氢化酪蛋白乳清蛋白全干奶金缕梅蒸馏液金缕梅浸膏亚油酸亚麻酸乳清酸正缬氨酸血清清蛋白血清蛋白丝乙酰基化蓖麻油乙酰基化乙二醇硬脂酸酯乙酰基化氢化棉籽甘油酯乙酰基化氢化猪油甘油酯乙酰基化氢化牛油甘油酯乙酰基化氢化牛油甘油酯乙酰基化氢化植物甘油酯PPG-9 PPG-12 PPG-15 PPG-17 PPG-20 PPG-26 PPG-30 PPG-34 PPG-2-Buteth-3PPG-3-Buteth-5 PPG-5-Buteth-7 PPG-7-Buteth-10 PPG-9-Buteth-12PPG-12-Buteth-16 PPG-15-Buteth-20 PPG-20-Buteth-30 PPG-24-Buteth-27 PPG-26-Buteth-26 PPG-28-Buteth-35 PPG-33-Buteth-45 PPG-4丁基醚PPG-5丁基醚PPG-9丁基醚PPG-14丁基醚PPG-15丁基醚二辛酸吡哆醛二月桂酸吡哆醛二辛酸吡哆醛二棕榈酸吡哆醛PEG-5氢化羊毛脂PEG-10氢化羊毛脂PEG-2牛奶固体PEG-6大豆甾醇十一碳烯酸酯苯基丙氨酸聚甘油-2羊毛脂醇醚硫化霍霍巴油妥尔油甾醇乙酰基化羊毛脂乙酰基化羊毛脂醇乙酰基化羊毛脂蓖麻醇酸酯乙酰基化猪油甘油酯乙酰基化棕榈仁甘油酯乙酰基化蔗糖二硬脂酸酯PPG-16丁基醚PPG-18丁基醚PPG-22丁基醚PPG-24丁基醚PPG-30丁基醚PPG-33丁基醚PPG-40丁基醚PPG-53丁基醚PPG-2异硬脂酸酯PPG-10甲基葡萄糖醚PPG-20甲基葡萄糖醚PPG-20甲基葡萄糖醚乙酸酯PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯孕烯醇酮乙酸酯乙酸生育酚亚油酸生育酚菸酸生育酚琥珀酸生育酚水杨酸十三烷酯硬脂酸十三烷酯色氨酸酪氨酸十一碳烯醇十一基季戊四醇尿酸尿刊酸植物油乙酸视黄酯棕榈酸视黄酯核糖核酸蛋氨酸2-甲基-4-羟基吡咯烷牛奶三棕榈酸吡哆醛间苯二酚乙酸酯杏仁油鳄梨油鳄梨油非皂化物鲨肝醇异硬脂酸鲨肝醇酯硬脂酸鲨肝醇酯月桂子蜡双苯基六甲基硅氧烷奶油C18-36酸甘油酯C30-46 piscine oil C10-18甘油三酸酯甘油三(辛酸/癸酸/异硬脂酸/己二酸)酯甘油辛酸/癸酸/月桂酸酯甘油辛酸/癸酸/亚油酸酯甘油辛酸/癸酸/硬脂酸酯甘油辛酸/癸酸酯蓖麻油晃模子油缨子油可可脂花生油鳕鱼肝油玉米油棉籽油二氢化牛油邻苯二甲酸酯二亚油酸二异硬脂醇酯二亚油酸二甲基硅酮二亚油酸二辛酯二亚油酸二(十三烷)酯蛋油花生酸瓢儿菜醇酯芥酸瓢儿菜醇酯Ethiodized oil甘油三山嵛酸酯乙二醇二山嵛酸酯葡萄籽油榛子油十六烷基甲基硅氧烷己二醇二硬脂酸酯杂红花油氢化C6-14烯烃聚合物氢化蓖麻油氢化椰子油氢化棉籽油氢化霍霍巴油氢化霍霍巴蜡氢化羊毛脂氢化猪油氢化鲱鱼油氢化棕榈仁油氢化棕榈油氢化花生油氢化米糠蜡氢化鲨肝油氢化大豆油氢化牛油氢化植物油异丁基化羊毛脂油芥酸异十八烷酯硬脂酰硬脂酸异十八烷酯霍霍巴脂霍霍巴油霍霍巴蜡亚油酸羊毛脂蓖麻醇酸羊毛脂猪油硬脂酸月桂酯亚麻子油鲱鱼油甲基硅酮矿物油水貂油水貂蜡Monnga oil牛蹄油肉豆蔻酸辛基十二烷酯硬脂酸辛基十二烷酯硬脂酰硬脂酸辛基十二烷酯油基硬脂精lanolate油酯亚油酸油酯橄榄壳油橄榄油橄榄油非皂化物棕榈仁油棕榈油链烷烃桃仁油花生油pengawar Djambi oil pentadema butter季戊四醇基氢化松脂酸酯季戊四醇四松香酸酯季戊四醇四山嵛酸酯季戊四醇四硬脂酸酯五氢角鲨烷凡士林苯基三甲基硅酮姥鲛烷丙二醇二辛酸酯丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯丙二醇二椰油酸酯丙二醇二月桂酸酯丙二醇二辛酸酯丙二醇二壬酸酯丙二醇二硬脂酸酯丙二醇二(十一烷醇)酯油菜籽油油菜籽油非皂化物米糠油米糠蜡红花油芝麻油鲨肝油牛油树脂牛油树脂非皂化物紫胶蜡大豆油大豆油非皂化物大豆甾醇乙酸酯角鲨烷硬脂酰氧二甲基硅氧烷辛酸十八烷酯辛酸十八烷酯/癸酸十八烷酯芥酸十八烷酯庚酸十八烷酯辛酸十八烷酯硬脂酸十八烷酯硬脂酰硬脂酸十八烷酯葵花籽油甜杏仁油合成霍霍巴油合成蜡妥尔油牛油牛油甘油酯甘油三癸酸酯三羟基硬脂精三异壬精三异丙基三亚油酸酯三异硬脂精三异硬脂醇三亚油酸酯Triaurin Triauryl柠檬酸酯三聚亚油酸三亚油精三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯三羟甲基丙烷三辛酸酯三甲基甲硅氧基硅酸酯三肉豆蔻精柠檬酸三辛酯三油精磷酸三油酯三棕榈精三硬脂精柠檬酸三(十八烷)酯植物油核桃油麸皮液小麦胚芽油

Claims (15)

1.一种局部活性组合物,所述组合物包括:
(a)0.001-5%重量的局部活性化合物;
(b)0.1-15%重量的阴离子表面活性剂;
(c)0.5-35%重量的水溶助长剂;
(d)0.5-25%重量的水溶性含羟基溶剂;
(e)0%到5%重量的辅表面活性剂,所述辅表面活性剂选自非离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物;和
(f)水,
其中所述局部活性化合物在室温下测定时以至少50%的饱和浓度存在于所述组合物中;所述局部活性化合物是水不溶性的,并且选自去头屑剂、防晒剂、药剂、皮肤调理剂、头发调理剂、维生素、润肤剂、抗氧化剂、香料、抗粉刺剂、皮肤保护剂、外用止痛剂、紫外光吸收剂及其混合物;在将一重量份的组合物用0.33到3重量份的水稀释后,在一小时内可观察到相分离。
2.权利要求1的组合物,其中所述局部活性化合物以至少75%的饱和浓度存在。
3.权利要求1的组合物,所述组合物包括0.01-1.5%重量的局部活性化合物。
4.权利要求1的组合物,其中所述阴离子表面活性剂以占所述组合物0.3-8%重量的量存在。
5.权利要求1的组合物,其中所述阴离子表面活性剂包括C8-C18烷基硫酸盐、C8-C18脂肪酸盐、具有一或两摩尔被乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸盐、C8-C18氨基醇氧化物、C8-C18烷基肌氨酸盐、C8-C18磺基乙酸盐、C8-C18磺基琥珀酸盐、C8-C18烷基二苯醚二磺酸盐、C8-C18烷基碳酸盐、C8-C18α-烯烃磺酸盐、磺酸甲酯盐和它们的混合物。
6.权利要求1的组合物,其中所述水溶助长剂以3-30%重量的量存在。
7.权利要求1的组合物,其中所述含羟基溶剂以2-20%重量的量存在。
8.权利要求1的组合物,其中所述含羟基溶剂包括醇、二元醇、三元醇和它们的混合物。
9.权利要求1的组合物,其中所述水溶助长剂选自枯烯磺酸钠、枯烯磺酸铵、二甲苯磺酸铵、甲苯磺酸钾、甲苯磺酸钠、二甲苯磺酸钠、甲苯磺酸、二甲苯磺酸、聚萘磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、甲基萘磺酸钠、琥珀酸二钠和它们的混合物。
10.权利要求1的组合物,所述组合物具有5-8的pH值。
11.权利要求1的组合物,所述组合物包括0.01-0.5%重量的非离子表面活性剂、两性表面活性剂或它们的混合物。
12.权利要求1的组合物,所述组合物包括0.001-5.0%重量的水不溶性局部活性化合物、5-15%二丙二醇、10-20%二甲苯磺酸钠、0.5-5%月桂基硫酸铵和0%到5%椰油酰氨丙基甜菜碱。
13.一种清洁表面和在所述表面上沉积局部活性化合物的方法,所述方法包括让所述表面与权利要求1的组合物接触,然后从所述表面漂洗去所述组合物。
14.权利要求13的方法,其中所述表面是哺乳动物的皮肤或头发。
15.权利要求13的方法,其中所述表面为硬的非生物物体表面。
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