DE2338087A1

DE2338087A1 - Neue aldonsaeureamide als arzneimittel

Info

Publication number: DE2338087A1
Application number: DE19732338087
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Hempel; Mario Dr Reiser; Ernst Dr Schultes; Alfons Dipl Chem Dr Soeder
Original assignee: Chemische Werke Albert
Current assignee: Hoechst AG Werk Kalle Albert
Priority date: 1973-04-30
Filing date: 1973-07-04
Publication date: 1975-01-16
Also published as: JPS5013321A; FR2227008A1; NL7405789A

Description

Chemische Werke Mbert Aktiengesellschaft» Wiesbaden Patentanmeldung

Neue Aldonsäureamide als Arzneimittel Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 21 752.9)

Gegenstand des Hauptpatentes sind neue Aldonsäureamide der allgemeinen Formel I

^N-C-(CHOH) -CH,-X *f

•a*^ f| η * ^-

²O

in der

R₁ einen aliphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in

normaler oder verzweigter Anordnung, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen 1st und/oder gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, wobei das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom bzw. die Hydroxylgruppe durch mehr als ein Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom der Säureamidgruppe getrennt ist,

R₂ Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer Phosphiny!gruppe, die ihrerseits Alkyl-, Hydroxyalkyl- und/oder Alkoxyalkylreste mit 1'bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Alkoxy-Komponente trägt, substituiert sein kann,

η eine ganze Zahl von 3 bis S und

X eine Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeuten.

- 409883/1440 . , .

_ 2 —

Gegenstand des Hauptpatents sind auch ein Verfahren zur Herstellung von Aldonsäureamiden der vorgenannten Formel I und Arzneimittel, die durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I gekennzeichnet sind.

Es wurde nun gefunden, daß sich auch solche Aldonsäureamide der vorgenannten Formel I als Arzneimittel eignen, in denen

»it 8-JO. vorzugsweise R- einen aliphatischen RestYmTt8 Kohlenstoffatomen,in normaler oder verzweigter Anordnung darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen 1st und/oder gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, wpbei das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom bzw. die Hydroxylgruppe durch mehr als ein Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom der Säureamidgruppe getrennt ist.

Rj, η und X haben die oben für das Hauptpatent angegebene Bedeutung .

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Mdonsäureamiden der vorgenannten Formel I mit der erfindungsgemäß angegebenen Bedeutung für R₁, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldonsäuren oder ihre Derivate,wie Ester oder Lactone, mit Aminen der allgemeinen Formel II

^R1

H-N

in der R₁ die erfindungsgemäß angegebene Bedeutung (außer n-Octyl) und R> die gleiche Bedeutung hat, wie sie oben für die Arzneimittel angegeben ist, umsetzt. Schließlich sind auch die neuen AldonsXurearaide der allgemeinen Formel I Gegenstand der Erfindung, in der R. die erfindungsgemäß angegebene Bedeutung (aufier n-Octyl) und R-, η und X die oben für das Hauptpatent angegebene Bedeutung haben.

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Für die Synthese der neuen Aldonsäureamide lassen sich prinzipiell alle in der Kohlehydratchemie für Amidsynthesen bekannten Wege beschreiten. Vorteilhaft verwendet man jedoch die Arainolyse der Aldonsäureester, wobei zum Beispiel die Methyl- oder Äthylester, noch besser jedoch die gut zugänglichen Lactone der entsprechenden Aldonsäuren, wie Penton-, Hexon-, 6-Desoxyhexon- und Heptonsäuren eingesetzt werden können. Hierfür sind von Bedeutung die Pentonsäuren Arabon-, Ribon- und Xylonsäuren, die HexonsÄuren Allon-, Altron-, Galacton-, Glucon-, Gulon-, Idon-, Mannon- und Talonsäure sowie ihre 6-Desoxyanaloga. Aus der Reihe der Heptonsäuren sind zu nennen die Glycerogalacton-, Glycerogulon-, Glyceroglucon-, Glyceroidon-, Glyceromannon- und Glycerotalonsäure. Die aufgeführten Lactone werden zumeist in den optisch aktiven Formen, wie den L, D, LL, DL, DD-Formeη eingesetzt. In gleicher Weise sind jedoch auch die Razemate verwendbar. Die in die beanspruchten Amide übergeführten Amine sind zum Beispiel 2-Amino-n-octanräf2,4- \5 $.[

Io \ trimethylpentan, -5-methylheptan, -6-methylheptan, -5-hydroxy-5- \t=' methylheptan. Sämtliche Stoffe können gegebenenfalls in ihrer l/³" optisch aktiven Form verwendet werden.

Die Reaktionspartner läßt man vorteilhaft im Verhältnis 1:1 bis 1:1,2 bei Temperaturen zwischen 10 und 80⁰C reagieren. Wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet, dann verwendet man vorteilhaft einwertige Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, die Propanole, n- und Iso-Butanole und/oder Monoäther von Diolen mit insgesamt 3 bis 6 C-Atomen, wie Xthylenglykolmonomethylftther, -monoäthylSther oder -raonobutyläther, ferner zweiwertige Alkohole mit 2 bis 6 C-atomen, wie Äthylenglykol, die Propan- oder Butandiole oder Diäthylenglykol; auch p-Dloxan 1st verwendbar, und in gewissen Maße auch Pyridin, Chinolin und Dimethylformamid, wobei allerdings mit diesen basischen Lesungsmitteln Bedingungen einzuhalten sind, unter denen Isomerisierungen der Hydroxylgruppen vermieden werden.

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Das Fortschreiten der Umsetzung läßt sich mit Hilfe chromatographischer Analysenmethoden, zum Beispiel Dünnschichtchromatographie, verfolgen. So läßt sich der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung leicht ermitteln.

Nach dem angegebenen Verfahren ist eine Vielzahl von neuen AldonsHureamiden herstellbar, wie die Verbindungen (siehe hierzu die Formel-Tabelle unter der laufenden Nummer)

1) D(+)-Gluconsäure-(+)-(6-methyl)-heptyl-(2)-amid;

2) D(+)-GluconaSure-(-)-(6-methyl)-heptyl-(2)-a»id;

3) D(+)-Gluconsäure-(5-methyl)-heptyl-amid;

4) ρ(+)-Gluconsfiure-n-octyl-(2)-amid j

5) D(+)-Gluconsäure-(2,4,4-trimethyl)-pentyl-(2)-amid;

6) D(+)-Gluconsäure-(5-hydroxy-5-methyl)-heptyl-(2)-amid j

⁺) Auch die entsprechenden Ribon-, Galacton- sowie Heptagluconsäureverbindungen sind herstellbar, ebenso die von C,- und C^-Amlnen. Die Struktur der erflndungsgemäB hergestellten Substanzen wurde auf verschiedene Heise, nämlich durch Schmelzpunkt, Eleaentaranalyse, Dünnschicht-Chromatographie sowie IR-Spektroskopie bestimmt. In Einzelfällen wurde das Ergebnis durch Kernresonanzbzw. Massenspektrographie erhärtet. Die Aldonsäureamld« sind aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften vielseitig verwendbar, da sie sowohl einen lipophilen als auch einen hydrophilen Molekülteil besitzen; im Gegensatz zu den unsubstituierten Amiden zeigen die Amide eine gute Stabilität auch in wäßrigen Lösungen. Die Wasserlöslichkeit erreicht zum Beispiel im d-Gluconsäureamid von 1-Amino-n*oktan einen Wert von feindest·«· 0,21 bei 2O°C.

Die Aldonsäureamide können als Zwischenprodukte für dl· Herstellung von Acylverbindungen, Phosphorsäure- und Borsäureestern sowie Metallkomplexen, darüber hinaus als Hilfsstoffe bei galvanischen Verfahren, als Formtrenn- bzw. Gleitmittel in der Kunststoffe, insbesondere Aminoplast-Formmassen verarbeitenden Industrie bzw. al·

+) 7) D(+)-Gluconsäure-3-(h*xyloxy)-propylamid. - 5 -

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Zwischenprodukte für elektrochemische Reaktionen wie Reduktionen bzw. Oxydationen dienen. Ähnlich dem bekannten Milchsäureäthanolamld zeigen sie lösungsvermittelnde Eigenschaften und aufgrund der Häufung von Hydroxygruppen antistatische Effekte. Weiterhin zeigen sie bei guter Verträglichkeit und geringer Toxizität vielseitige pharmakologische Wirkungen, von denen insbesondere die analgetischen, antiphlogistischen, gefäßerweiternden und atemanregenden für therapeutische Anwendungen herangezogen werden können. Die sehr niedrige Toxizität bietet Vorteile bei der therapeutischen Anwendung.

Die Stabilität der zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen erlaubt die Zubereitung von technisch verwendbaren Präparationen sowie die Herstellung von Arzneiraittelzubereitungen, z.B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung.

Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumlschung geeigneter weiterer Wirkstoffe und/oder passender verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungjevermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, z.B. NatriuRibicarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Suspensionen.

Beispiele

1) Zu einer Suspension von 17,81 g (0,1 Mol)D(+)-Gluconsäure-S-lacton in 55 nl Methanol werden bei 23°C Ausgangstenperatur unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten 12,92 g (0,1 Mol) (+)-^- heptan getropft. Das Fortschreiten der Reaktion kann »it Hilfe chromatographischervSpVktrographlscher Methoden verfolgt werden. Man isoliert das D(+) -Glucons3ure-(+)-(6-methyl)-2-heptyl-(2)-araid (Fp 130°c), indem »an das Lösungsmittel einengt und da·

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Kristallisat abfiltriert. Ausbeute 27,12 g *. 85% der Theorie.

Anstelle von D(+)-GluconsMure-^-lacton kann auch D(+)-Glucon-

säure-v-lacton eingesetzt werden.

Beispiele 2-6

Analog wurden die Verbindungen gemäß & her ge

stellt.

Die Verbindung gemSß Beispiel 4 erwies sich im Phenyl-p-chinon-Writhing-Test an der Maus nach Sigmund et al (Proc.Soc.exp.Biol. Med. 95_ (1957) 729) als analgetisch wirksam. Durch eine günstigere Verträglichkeit ergab sich fihr sie ein wesentlich höherer therapeutischer Index als für Aminoph3nazon. Die ermittelten Werte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Substanz-Nr,

_5o in rag/kg per QS

Phenyl-p-chinon-Test

LD₅₀ (Maus)
in mg/kg per os

TI

(Phenylchinon-Test)

¹⁰SO * »So

c«. 35

4ooo

>4o bis 80

Aminophenazon 27 eiafenin 42

1252
84o

46
2o

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Formeltabelle

lfd. Nr.

Struktur

Scheel«- punkt ⁰C

hergestel] nach

Beispiel Hr.

CH.

CH,

OH H OH OH

C-CH-(CH-KrCH-NH-C - C - C - C - C-CH--OH

²³ Ii I I I i

O H OH H H 130*

CH,

OH H OH OH

H-C-CH-(CH-),-CH-NH-C - C - C - C -C-CH--OH

^{3 2 3} I I I I I

0 H OH H H 159⁴

CH,

H,C-CH₀-CH- (CH-) .-NH-C -3 2 2 A η

OH H

C -

OH OH

- C-CH-OH

I ²

H OH H H

CH,

OH H OH OH

H-C-(CH-) c-CH-NH-C -C-C-C-C -CH-OH

^{3 2 5} ι \ ι ι T

O H OH H H 161'

CH, CH,

H,C-C-CH--C -NH-C

³I²I Ii

CH, CH, 0

OH H OH OH

I I I I

C - C -C - C - CH-OH

I Il I ■

H OH H H

131'

CH,

CH.

OH H OH OH

I ^J I ° (III

H-C-C-(CH-),-CH-NH-C -C-C-C-C- CH-OH

³ I ^{2 3} · I I I I I

OH O H OH H H

£1.

OH H OH OH

I I I I

H₃C-(CH₂)₅-O-(CH₂) ₃-NH-C-C -C-C-C- CHjOH

OH OH H H 122-126

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Claims

P a t entaneprflche

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der For»el I

•ν

N-C-(CHOH) -CH--X I * α η ί

^R2 0 X

worin

R₁ einen aliphatischen Rest, R_ Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer Phosphinylgruppe, die ihrerseits Alkyl-, Hydroxyalkyl- und/oder Alkoxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Mkoxy-Komponente trägt, substituiert sein kann, η eine ganze Zahl von 3 bis 5 und X eine Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeuten, nach Patent (Patentanmeldung P 23 21 7 52.9), dadurch gekennzeichnet, daß R.. einen aliphatischen Rest mit 8'Kohlenstoffatomen in normaler oder verzweigter Anordnung darstellt/ier gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, wobei das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom bzw. die Hydroxylgruppe durch mehr als ein Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom der Säureamidgruppe getrennt ist.

2. MdonsHureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und

Anspruch 1 des Patentes (Patentanmeldung P 23 21 752.9\

dadurch gekennzeichnet, daß ¹^₂, η und X die im Anspruch 1 sowj im Anspruch 1 des Hauptpatentee genannte Bedeutung haben und daß R₁ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme eines] pj·.

Kohlenwasser stof fr es tes\[in normaler Anordnung hat.

3. Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von AldonsSureamiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 des

Patentes (Patentanmeldung P 23 21 752.9), wobei

man Aldonsäuren oder ihre Derivate, wie Ester oder Lactone,

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OfUGiNAL INSPECTED

mit Aminen der allgemeinen Formel II

H-IT II

dadurch gekennzeichnet, daß man solche Aroide der allgemeinen Formel II umsetzt, in der R₁, R₂, η und X die im Anspruch der vorliegenden Anmeldung genannte Bedeutung haben. 4. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen aliphatischen Rest mit 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

18. Juni 1973
Dr.KIr/Her

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