DE3734853C2

DE3734853C2 -

Info

Publication number: DE3734853C2
Application number: DE3734853A
Authority: DE
Inventors: Eike Dr.Rer.Nat. 8000 Muenchen De Meinetsberger
Original assignee: Luitpold-Werk Chemisch-Pharmazeutische Fabrik & Co 8000 Muenchen De GmbH
Current assignee: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1991-09-26
Also published as: AU2368588A; DK162446C; EP0312087B1; DE3884126D1; EP0312087A3; EP0312087A2; ES2059466T3; FI88166C; FI88166B; IL87935A; ATE94555T1; DE3734853A1; JPH01143891A; US5037973A; ZA887640B; FI884698A0; FI884698A; DK572688D0; DK162446B; AU600862B2

Description

Die Erfindung betrifft Bis-hexonsäureamide der allgemeinen Formel I

worin entweder
beide Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom stehen, oder
einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der zweite für einen Rest der Formeln II bis VII stehen,

m für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
A in Formel 1 bedeutet:

a) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
b) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder zwei Gruppen -S-, -S(O)_n-, -S-S- oder -C(=O)-NH- unterbrochen ist, wobei im Fall eines geradkettigen Alkylenrestes der genannten Art, der durch eine der Gruppen -S-, -S(O)_n- oder -S-S- einmal unterbrochen ist, dieser durch eine oder zwei Gruppen -CO₂R⁴ substituiert sein kann,
c) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch bis zu 5 -O- oder -NR⁵-Gruppen unterbrochen ist,
d) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch einen oder zwei Reste -CO₂R⁴ substituiert ist, oder
e) einen Rest -CH₂-B-CH₂-, wobei B für einen Cyclo alkylen- oder Arylenrest steht,
f) den Rest oder
g) eine einfache Bindung,

n 1 oder 2 ist,
R³, R⁴ und R⁵ gleichzeitig oder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit den Maßgaben, daß im Fall von Bis-Gluconsäureamiden

a) R¹, R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten und daß,
b) wenn R² ein Rest der Formel II ist, und gleichzeitig R¹ und R³ Wasserstoffatome sind, in diesem Fall A nicht -(CH₂)₂- ist und daß,
c) wenn R² ein Rest der Formel VI ist, worin m = 0, 1, 2, 3 oder 5, und gleichzeitig R¹ und R³ Wasserstoff atome sind und A ein unsubstituierter, geradkettiger Alkylenrest ist, in diesem Fall die Anzahl der Ketten glieder eine ungerade Zahl ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Man erhält aus ihnen durch Umsetzung mit Sulfatierungsmitteln hochwertige Wirkstoffe mit überraschenden pharmakologischen Eigenschaften. Diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen Polyschwefelsäureester von Bis-hexonsäureamiden zeichnen sich insbesondere durch ihre antithrombotische Wirksamkeit aus.

Zwar waren aus CA 90, 87 774 (1979), CA 99, 35 395 (1983) und CA 99, 49 678 (1983) bereits unsulfatierte Hexonsäureamide bzw. Bis-hexonsäureamide bekannt, für die eine Verwendung als Röntgenkontrastmittel und als Detergentien beschrieben wird. Ein Hinweis auf eine mögliche Gewinnung von Polyschwefelsäureestern von Bis-hexonsäureamiden mit wertvollen antithrombotischen Eigenschaften läßt sich diesen Dokumenten nicht entnehmen. Auch wenn sich in CA 99, 49 678 (1983) für bestimmte Substanzen ein Hinweis auf eine geringfügige Hemmung der Blutgerinnung findet, ist dieser Wirkungshinweis nicht gleichbedeutend mit einem Hinweis auf eine antithrombotische Wirksamkeit, geschweige denn einem Hinweis auf eine antithrombotische Wirksamkeit sulfatierter Produkte. Die antithrombotische Wirksamkeit von Substanzen wird nämlich bekanntermaßen in ganz erheblichem Ausmaß von anderen Wirkungen bestimmt als die gerinnungshemmende Wirkung.

Einige Bis-hexonsäureamide sind bereits bekannt, und es wird hierzu auf folgende Literaturstellen verwiesen:

F. Scholnick, P. E. Pfeffer, J. Dairy, Sci 63 (3), 471 (1980);
W. N. Emmerling, B. Pfannemüller, Starch 33 (6), 202 (1981);
G. Ziegast, B. Pfannemüller, Makromol. Chem. 185, 1855 (1984);
J. Masse et al., C. R. Acad. Sci., Ser. 3, 301 (1), 27 (1985);
K. Dill et al., Inorg. Chim. Acta, 106 (4), 203 (1985).

Die bekannten Verbindungen werden aber in keinem Fall als Zwischenprodukte für die Herstellung der oben genannten Wirk stoffe beschrieben. Emmerling und Pfannemüller verwendeten sie bei enzymatischen Synthesen von Amyloseketten mit Kar toffelphosphorylase. Scholnick und Pfeffer sowie K. Dill et al. untersuchten ihre chelatisierenden Eigenschaften und J. Masse et al. ihren Einfluß auf Wachstum und Chloroyphyllge halt von Getreide.

Für die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ge nannten verschiedenen Substituenten beziehungsweise Reste (in den verschiedenen angegebenen Formeln) gelten folgende Erläuterungen:

Die den vorliegenden Bis-hexonsäureamiden zugrundeliegenden Aldonsäuren besitzen die allgemeine Formel X

R¹O-CH₂-CH(OH)-CH(OR²)-CH(OH)-CH(OH)-CO₂H (X)

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen. Diese Hexonsäuren können in der D-Form, der L-Form oder in Form ihrer Razemate, bevorzugt in ihrer in der Natur überwiegen den Form vorliegen.

Beispiele für diese Hexonsäuren der Formel X umfassen die Hexonsäuren Allonsäure, Altronsäure, Galaktonsäure, Glucon säure, Gulonsäure, Idonsäure, Mannonsäure und Talonsäure, bevorzugt Galaktonsäure, Gluconsäure, Gulonsäure und Mannon säure. Weitere Beispiele sind Derivate dieser Hexonsäuren, welche an den Sauerstoffatomen in 4- oder 6-Stellung glykosidisch mit einem Rest der Formeln II bis VII verbunden sind. Die Bindung kann hier α- oder β-glykosidisch sein.

Bei den Resten II bis V handelt es sich um Galaktopyranosyl- und Mannopyranosylreste. Die Reste VI und VII sind Gluco pyranosylreste (für den Fall, daß m = 0) und α (1→4)- bzw. β (1→4)-verknüpfte Oligoglucopyranosylreste (wenn m = 1 bis 6). Vorzugsweise steht in den Formeln VI und VII der Index m für 0 oder 1. Die mit der Hexonsäure verknüpften Saccharid einheiten liegen normalerweise in der D-Form vor. Beispiele für Hexonsäuren der allgemeinen Formel X, die mit Resten der Formeln II bis VII substituiert sind, sind Glucopyranosyl gluconsäuren, Glucopyranosylmannonsäuren, Glucopyranosyl galaktonsäuren, Galaktopyranosylgluconsäuren, Mannopyranosyl gluconsäuren, Mannopyranosylmannonsäuren und Oligoglucopyrano sylgluconsäuren. Bevorzugt sind hier Lactobionsäure (4-O-β-D- Galaktopyranosylgluconsäure), Gentiobionsäure, Melibionsäure (6-O-α-D-Galaktopyranosylgluconsäure), Mannobionsäure, Cellobionsäure (4-O-β-D-Glucopyranosylgluconsäure) und Mal tobionsäure (4-O-α-D-Glucopyranosylgluconsäure) sowie Mal totrionsäure und Cellotrionsäure.

Beispiele für anorganische und organische Salze sind die Ammonium-, Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminiumsalze und die Salze mit Ethanolamin, Triethanolamin, Morpholin, Pyridin und Piperidin. Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ethanolaminsalze.

Beispiele für die Gruppe A darstellende geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylenreste mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen sind Ethylen-, Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona-, Deca-, Undeca-, Dodecamethylen, sowie Methylethylen, Methylpropylen, Methylbutylen Methylpentylen und Dimethylethylen. Bevorzugt sind Ethylen-, Tri-, Tetra-, Hexa-, Nona- und Dodecamethylen sowie Methylethylen und Methylpentylen.

Beispiele für Arylenreste B in der für A stehenden Gruppe -CH₂-B-CH₂- sind Phenylen, Naphthylen, Anthrylen, Phenanthrylen und Fluorenylen. Bevorzugt sind hierbei ortho-, meta- und para-Phenylenreste.

Beispiele für Cycloalkylenreste B in der für A stehenden Gruppe -CH₂-B-CH₂- sind Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cycloheptylen und Cyclooctylen, wobei hier 1,3- und 1,4- Cyclohexylen bevorzugt sind.

Ist der geradkettige und verzweigte, gesättigte Alkylenrest der Gruppe A durch -O- oder -NR⁵-Gruppen unterbrochen, handelt es sich vorzugsweise um 1 oder 2 derartige Gruppen.

Spezielle Beispiele für definitionsgemäße, die Gruppe A darstellende Alkylenreste sind die sich von folgenden α,ω- Diaminen ableitenden Gruppen:

Enantiomere des Lysins (R⁴ = H) und seiner Ester (R⁴ = C₁-C₆-Alkyl)

mit S-Atomen:
R⁴O₂C-HC(NH₂)-CH₂S-CH₂-(NH₂)CH-CO₂R⁴
Diastereomere des Lanthionins (R⁴ = H) und Ester (R⁴ = C₁-C₆-Alkyl)
R⁴O₂C-HC(NH₂)-(CH₂)_x-S-S-(CH₂)_x-(NH₂)CH-CO₂R⁴
Diastereomere des Cystins (x = 1, R⁴ = H) und Ester (R⁴ = C₁-C₆-Alkyl)
Diastereomere des Homocystins (x = 2, R⁴ = H) und Ester (R⁴ = C₁-C₆-Alkyl)
HO₂C-CH(NH₂)-(CH₂)₂-S-CH₂-CH(NH₂)-CO₂H
Diastereomere des Cystathionins

mit NH-Gruppen:
H₂N(-CH₂-CH₂-NH)_x-CH₂-CH₂-NH₂
x = 1 Diethylentriamin,
x = 2 Triethylentetramin,
x = 3 Tetraethylenpentamin
H₂N-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-NH₂ 1,9-Diamino-3,7-diazanonan
H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-NH₂ 1,10-Diamino-4,7-diazadecan
H₂N-(CH₂)₆-NH-(CH₂)₆-NH₂ Bis-(6-aminohexyl)amin
H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂ Spermin
H₂N-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂ Spermidin
H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-NH₂ 1,11-Diamino-4,8-diazaundecan

mit O-Atomen:
H₂N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH₂ Bis-(2-aminoethyl)ether

Vorzugsweise kann die Gruppe A für folgende Reste stehen:

Beispiele für C₁-C₆-Alkylreste der Gruppen R³, R⁵ und R⁴ sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, wobei Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl und n-Butyl bevorzugt sind.

In den vorliegenden Verbindungen steht R¹ vorzugsweise für den Rest III oder den Rest VI mit m = 0. In einer weiteren Gruppe bevorzugter Verbindungen steht R² für den Rest II oder den Rest VI mit m = 0 oder den Rest VII mit m = 0.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Bis- hexonsäureamide der allgemeinen Formel I. Hierbei läßt man in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (s. vorstehende Literatur stellen) die Lactone der Hexonsäuren X mit einer Diaminoverbindung der allgemeinen Formel R³HN-A-NHR³, worin R³ die angegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel reagieren. Die Lactone können dabei sowohl in der 1,5-Lactonform der allge meinen Formel VIII als auch in der 1,4-Lactonform der allge meinen Formel IX eingesetzt werden.

Man erhält sie durch Wasserabspaltung aus den Hexonsäuren X. Die Hexonsäuren können nach literaturbekannten Ver fahren (z. B.: W. N. Emmerling, B. Pfannemüller, Starch 33 (6), 202 (1981); R. Schaffer, H. S. Isbell, J. Am. Chem. Soc. 81, 2178 (1959), H. W. Diehl et al., Carbohydrate Research 38, 364 (1974)) durch elektrochemische oder Hypohalogenit-Oxidation aus den entsprechenden Hexosen ge wonnen werden.

Für die Herstellung der vorliegenden Bis-hexonsäureamide setzt man pro Mol Diaminoverbindung 2 mol Hexonsäurelacton ein.

Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt wird Dimethylformamid.

Die Reaktionszeiten betragen mehrere Stunden bis Tage, be vorzugt zwischen 5 und 8 Stunden.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und den Siedetemperaturen der jeweiligen Lösungsmittel, be vorzugt zwischen 40°C und 80°C.

Die Hexonsäureamide kristallisieren entweder aus der Reaktions lösung aus oder man kann sie durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels ausfällen. Geeignet hierfür sind Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton, vorzugsweise Isopropanol.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I ohne Iso lierung der Lactone aus den Hexonsäuren der Formel X er zeugt.

Hierbei stellt man aus den käuflichen oder nach bekannten Literaturverfahren (siehe oben) synthetisierten Alkali- oder Erdalkalisalzen der Hexonsäuren X mittels eines Kationenaus tauschers eine wäßrige Lösung der freien Hexonsäuren X her und konzentriert diese weitgehend. Die den Hexonsäuren X entsprechenden Lactone werden nun ohne Isolierung durch Wasserabspaltung erzeugt. Zu diesem Zweck löst man den Rück stand, der ein wasserhaltiges Gemisch aus Hexonsäure und Lacton darstellt, in einem hochsiedenden Lösungsmittel. Bei spiele für hochsiedende Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethoxymethylether etc., bevorzugt wird Dimethylformamid. Nun setzt man ein zweites, niedrigsiedendes Lösungsmittel zu, welches ein Azeotrop mit Wasser bilden kann. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol etc., bevorzugt ist n-Hexan. Am Wasserabscheider wird nun aus den Hexonsäuren quantitativ Wasser abgespalten. Dann destilliert man das niedrigsiedende Lösungsmittel ab und setzt das im zurückbleibenden, hochsiedenden Lösungsmittel befindliche Lacton, ohne Isolierung desselben, mit der Diaminoverbindung um. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen 20°C und 120°C, bevorzugt zwischen 50°C und 80°C. Die Reaktions produkte erhält man durch Ausfällen mit einem organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diethyl- und andere Ether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Car bonsäureester und Aceton. Bevorzugt werden Isopropanol und Aceton. Falls erforderlich, können die Verbindungen durch Behandeln mit sauren und basischen Ionenaustauschern von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen befreit werden.

Die Weiterverarbeitung der vorliegenden Bis-hexonsäureamide zu deren polysulfatierten Produkten sowie diese Produkte selber einschließlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften werden in der DE-OS 37 34 815 beschrieben, deren Offenbarung vorliegend durch Bezugnahme mitumfaßt sein soll.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der vorliegenden Verbindungen sowie deren Weiterverarbeitung.

Beispiel 1 Decanatrium N,N′-1,3-propandiylbis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo- D-gluconamid)

4,30 g N,N′-1,3-Propandiylbis-D-gluconamid werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, auf 40°C erwärmt und unter Rühren mit 23,9 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex versetzt. Nach wenigen Minuten fällt das Produkt in Form des Pyridiniumsalzes als Öl aus. Nach 1 Stunde läßt man abkühlen und dekantiert die überstehende Lösung ab. Das Öl wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 6 N Natronlauge auf pH=10 ge bracht. Die Lösung wird mit Wasser auf 90 ml aufgefüllt und in 350 ml einer 1%igen Natriumacetatlösung eingerührt. Der Niederschlag wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 18,6 g eines farblosen Pulvers. Dieses löst man in 186 ml Wasser. In die Lösung rührt man 227 ml Methanol ein und läßt 15 Stunden stehen. Man dekantiert vom abgeschiedenen Öl und verreibt dieses mit Methanol. Man wiederholt die Fällung, bis die Titelverbindung rein vorliegt.

Zersetzung ab 190°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2960, 1670, 1555, 1250, 1073, 1045, 1019, 770 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,87 (dt, 2H, 7 Hz); 3,36 (dt, 4H, 7 Hz); 3,9-4,6 (m, 4H); 4,8-5,4 (m, 8H); 4,68 (H₂O, i. St.)[α] = +26,2 (c = 5 in H₂O)
Elementaranalyse:
ber.: N 22,10%; S 1,93%;
gef.: N 22,29%; S 1,83%.
¹³C-NMR (D₂O): δ 29,97; 39,69; 69,06; 77,68; 78,10; 78,39; 79,65; 171,33; i. St.: CH₃OH δ 51,56.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,3-Propandiylbis-D-gluconamid

Man löst 7,13 g D(+)-Gluconsäure-1,5-lacton in 40 ml aminfreiem Dimethylformamid und versetzt mit 1,67 ml 1,3-Diaminopropan. Dann erwärmt man auf 60°C und rührt 5 Stunden. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und ge trocknet. Man erhält 7,96 g eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: 165-173°C
IR (KBr): ν = 3540, 2960, 2915, 2890, 1660, 1537, 1100, 1040 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,76 (dt, 2H, 6,5 Hz); 3,30 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,4-4,0 (m, 8H); 4,09 (m, 2H); 4,30 (d, 2H, 3 Hz); 4,70 (H₂O i. St.).

Beispiel 2 Decanatrium N,N′-1,12-dodecandiylbis (2,3,4,5,6-penta-D-sulfo- D-gluconamid)

Man setzt 5,60 g N,N′-1,12-Dodecandiylbis-D-gluconamid analog Beispiel 1 mit 25,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex um und erhält 20,5 g rohes Produkt. Das reine Produkt gewinnt man durch Gelchromatographie einer wäßrigen Lösung an einer Sephadex G 25-Säule. Nach Gefriertrocknung erhält man ein farbloses Pul ver, das sich zwischen 175°C und 189°C unter Braunfärbung zer setzt.

IR (KBr): ν = 2930, 2855, 1665, 1555, 1250, 1072, 1042, 1010 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,0-1,9 (m, 2OH); 3,32 (m, 4H); 4,2-4,6 (m, 4H); 4,9-5,3 (m, 8H); 4,68 (H₂O, i. St.)
¹³C-NMR (D₂O): 28,72; 30,52; 31,02; 42,30; 69,22; 77,67; 78,34; 78,65; 79,91; 171,09; i. St. CH₃OH δ 51,56.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-Dodecandiylbis-D-gluconamid

Man suspendiert 7,1 g D-Gluconsäure-1,5-lacton in 90 ml Di methylformamid, versetzt mit 4,0 g 1,12-Diaminododecan und rührt das Gemisch 5 Stunden bei 60°C. Nach Abkühlen rührt man das Ge misch in 0,3 l Methanol ein, sammelt den Feststoff und wäscht ihn mit Methanol. Nun suspendiert man den Feststoff in 1 N HCl, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, sammelt den Feststoff erneut und wäscht ihn mit Wasser, Aceton und schließlich mit Diethylether. Man erhält 9,9 g eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: 192-195°C
IR (KBr): ν = 2920, 2850, 1630, 1550, 1085, 1027 cm^-1
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,7-1,8 (m, 2OH); 3,06 (m, 4H); 3,25-3,75 (m, 8H); 3,75-4,2 (m, 4H); 4,40 (S, 1OH); 7,51 (t, 2H, 5,5 Hz); i. St.: Tetramethylsilan.

Beispiel 3 Hexadecanatrium N,N′-1,3-propandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Man löst 79,1 g Calciumlactobionat in 240 ml Wasser und behandelt die Lösung mit 240 ml Lewatit® S 100 (H⁺-Form). Man wäscht den Ionenaustauscher mit 3×200 ml Wasser und engt die vereinigten Lösungen so weit wie möglich ein. Der glasartige Rückstand wird in 700 ml aminfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 600 ml n-Hexan am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Wasserabscheidung dampft man das n-Hexan ab und versetzt die Lösung bei Raumtemperatur mit 7,7 g 1,3-Diaminopropan in 50 ml Dimethylformamid. Nach 5stündigem Rühren bei 60°C läßt man auf ca. 30°C abkühlen, verdünnt mit 450 ml Dimethylformamid und gibt rasch portionsweise unter Rühren 400 g Pyridin-Schwefel trioxid-Komplex zu. Man rührt 1 Stunde zwischen 40 und 45°C und läßt abkühlen. Man dekantiert vom abgeschiedenen Öl, löst dieses in 500 ml Wasser und stellt die Lösung mit 30%iger Natronlauge auf pH=10 ein. Man ergänzt mit Wasser auf ein Volumen von 1,5 l und rührt die Lösung in 4,5 l einer 1%igen methanolischen Natriumacetatlösung ein. Der Niederschlag wird mit 1 l Methanol verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man er hält 250 g eines gelblichen Pulvers. Dieses löst man in 2 l Wasser, versetzt mit 250 ml 30%igem Hydrogenperoxid und rührt 1 Stunde bei 45°C. Nach dem Abkühlen neutralisiert man und er gänzt mit Wasser auf 2,5 l. Die Lösung rührt man in 3,06 l Methanol ein und läßt 15 Stunden stehen. Man dekantiert von ab geschiedenem Öl und verreibt dieses mit Methanol. Nach dem Trocknen erhält man 188,5 g farbloses Pulver. Man wiederholt den Fällungsvorgang viermal und erhält schließlich ca. 50 g der reinen Titelverbindung als farbloses Pulver, das sich ab 172°C unter Zersetzung braun färbt und nicht unter 250°C schmilzt.

IR (KBr): ν = 2965, 1665, 1552, 1250, 1055, 1020, 927, 820 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,82 (t, 2H, 6,5 Hz); 3,35 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,9-4,4 (m, 8H); 4,4-4,8 (m, +H₂O- Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,4 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,31; 39,77; 68,36; 68,92; 74,22; 77,49; 77,79; 78,39; 78,76; 80,15; 103,55; 171,76; i. St.: CH₃OH δ 51,56[α] = +13,3° (c = 5 in H₂O)
Elementaranalyse:
ber.: N 1,17%; S 21,49%;
gef.: N 1,16%; S 21,61%.

Beispiel 4 Pentadecanatrium-pentadeca-O-sulfo-N,N′-1,3-propandiylbis (4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Man löst 3,77 g N,N′-1,3-Propandiylbis (4-O-β-D-galactopyrano syl-D-gluconamid) in 60 ml trockenem Dimethylformamid und ver setzt bei 40°C unter Rühren portionsweise mit 13,5 g Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex. Nach 1 Stunde arbeitet man wie in Bei spiel 1 auf und erhält 10,3 g gelbliches, sulfathaltiges Roh produkt. Man löst in 90 ml Wasser, versetzt mit 10 ml 30%igem Hydrogenperoxid und rührt 1 Stunde bie 45°C. Nach Abkühlen rührt man 230 ml Methanol ein und läßt 15 Stunden stehen. Man dekantiert vom abgeschiedenen Öl ab, verreibt dieses mit Metha nol und erhält 6,72 g sulfatfreies Produkt (mit einem Schwefel gehalt von 20,6%). Man löst in 67 ml Wasser, rührt 82 ml Methanol ein und läßt 15 Stunden stehen. Man dekantiert vom ab geschiedenen Öl und rührt in den Überstand weitere 74 ml Methanol ein. Nach 15 Stunden isoliert man das Öl und wiederholt damit mehrmals die fraktionierte Fällung wie oben, bis die Titelver bindung rein vorliegt. Man erhält 0,53 g farbloses Pulver, das sich ab 180°C unter Braunfärbung zersetzt.

IR (KBr): ν = 2960, 1660, 1550, 1250, 1055, 1020, 930, 820 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,87 (t, 2H, 6 Hz); 3,42 (t, 4H, 6 Hz); 3,9-4,5 (m, 8H); 4,5-4,85 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,85-5,3 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,53; 39,79; 68,46; 69,11; 72,28; 74,36; 74,56; 77,43; 77,88; 78,14; 78,49; 79,03; 79,61; 79,84; 80,43; 103,45; 171,82; 172,61; i. St.: CH₃OH δ 51,56
Elementaranalyse:
ber.: N 1,23%; S 21,04%;
gef.: N 1,21%; S 20,91%.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,3-Propandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Man löst 395,4 g Calciumlactobionat in 1,2 l Wasser und be handelt die Lösung 1 Stunde mit 0,7 l Lewatit® S 100 (H⁺-Form) im Batch-Verfahren. Man saugt ab und wäscht den Austauscher mit 2×1 l Wasser. Die verreinigten Eluate engt man im Vakuum weitgehend ein. Nun löst man den glasartigen Rückstand in 800 ml aminfreiem Dimethylformamid, setzt 800 ml n-Hexan zu und er hitzt unter kräftigem Rühren am Wasserabscheider zum Sieden. Nach beendeter Wasserabscheidung destilliert man das n-Hexan ab, versetzt mit 43 ml 1,3-Diaminopropan und rührt 7 Stunden bei 63°C. Nun rührt man das Gemisch in 5 l Isopropanol ein, sammelt den Feststoff und wäscht mit 1 l Isopropanol. Nach Trocknung erhält man 350 g eines weißen Feststoffes. Zur Reini gung löst man diesen in 2 l Wasser. Die Lösung behandelt man 1 Stunde mit 100 ml Lewatit® S 100 (H⁺-Form), dann mit 100 ml Amberlyst® A 21 (OH^--Form). Nach Gefriertrocknung erhält man die Titelverbindung in reiner Form.

Schmelzpunkt: 125-132°C
IR (KBr): ν = 2930, 1645, 1550, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,75 (dt, 2H, 6 Hz); 3,27 (t, 4H, 6 Hz); 3,4-4,1 (m, 20H); 4,15 (t, 2H, 3 Hz); 4,39 (d, 2H, 3 Hz); 4,54 (d, 2H, 7 Hz); 4,70 (H₂O, i. St.)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,79; 38,99; 63,73; 64,65; 71,30; 73,12; 73,74; 74,14; 74,50; 75,06; 75,18; 77,99; 83,71; 106,10; 176,84 i. St.: CH₃OH δ 51,56

Beispiel 5 Hexadecamorpholinium N,N′-1,3-propandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Man behandelt eine Lösung von 1,76 g des Natriumsalzes aus Bei spiel 3 15 Minuten mit 16 ml Lewatit® S 100 (H⁺-Form), fil triert den Ionenaustauscher ab und versetzt das Filtrat mit 1,03 g Morpholin. Nach Lyophilisierung erhält man 2,40 g gelb liches Pulver.

Zersetzung ab 120°C und Schwarzfärbung bei 210°C
IR (KBr): ν = 2950, 2780, 1665, 1563, 1450, 1426, 1250, 1097, 1015, 925, 893, 868, 810 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,82 (dt, 2H, 6,5 Hz); 3,15 (m, 64H); 3,35 (m, 4H); 3,90 (m, 64H); 4,0-4,4 (m, 8H); 4,4-4,8 (m, +H₂O-Signal bei 4,70 als i. St.); 4,8-5,4 (m, 10H)

Beispiel 6 Hexadecanatrium N,N′-1,6-hexandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Man setzt 16,3 g N,N′-1,6-Hexandiylbis (4-O-β-D-galactopyranosyl- D-gluconamid) mit 75,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex analog Beispiel 1 um. Nach der ersten Fällung erhält man 56,9 g eines gelblichen Pulvers, das man wie in Beispiel 3 reinigt. Man ge langt schließlich zu ca. 15 g der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers, das ab 120°C sintert.

Zersetzung ab 170°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2930, 2860, 1655, 1550, 1250, 1055, 1020, 928, 810 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,1-1,9 (m, 8H); 3,37 (m, 4H); 3,9-4,5 (m, 8H); 4,5-4,85 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,85-5,3 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,42; 30,74; 42,17; 68,56; 60,01; 74,39; 77,20; 77,80; 78,37; 78,94; 80,47; 103,21; 171,27; i. St. CH₃OH δ 51,56[α] = +9,9 (c = 5 in H₂O)

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,6-Hexandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Man suspendiert 17,0 g Lactobionsäure-1,5-lacton in 100 ml aminfreiem Dimethylformamid, versetzt mit 2,9 g 1,6-Di aminohexan und rührt 6 Stunden bei 80°C. Nach Abkühlen wird filtriert, und das Filtrat in 1 l Diethylether eingerührt. Der teilweise ölige Niederschlag wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 80 ml Ionenaustauscher (Merck® 4765, H⁺-Form) behandelt. Man filtriert und erhält nach Lyophilisierung 19,5 g farb loses Pulver, das sich ab 175°C unter Braunfärbung zersetzt.

IR: ν = 2930, 2860, 1645, 1548, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,0-1,8 (m, 8H); 3,25 (t, 4H, 5,5 Hz); 3,3-4,1 (m, 20H); 4,15 (t, 2H, 3 Hz); 4,38 (d, 2H, 3 Hz); 4,55 (d, 2H, 7 Hz); 4,70 (H₂O) i. St.: 3-Trimethylsilyl-propansulfonsäure- Na-Salz
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,19; 30,89; 41,63; 63,68; 64,64; 71,25; 73,06; 73,72; 74,12; 74,96; 75,18; 77,97; 83,61; 106,08; 176,42 i. St.: CH₃OH δ 51,54.

Beispiel 7 Hexadecanatrium N,N′-1,12-dodecandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Herstellung und Reinigung analog Beispiel 6. Aus 4,23 g N,N′- 1,12-Dodecandiylbis (4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid) und 19,1 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man 13,30 g Roh produkt. Nach Reinigung: 3,5 g reine Titelverbindung als farb loses Pulver.

Zersetzung zwischen 188-198°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2940, 2880, 1665, 1555, 1250, 1055, 1020, 930, 820 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,9-1,9 (m, 20H); 3,35 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,9- 4,5 (m, 8H); 4,5-4,8 (m, +H₂O-Signal bei 4,70 als i. St.); 4,8-5,4 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,74; 30,80; 31,09; 31,44; 42,18; 68,76; 68,96; 74,50; 77,08; 77,80; 78,29; 78,94; 80,51; 103,07; 171,19 i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-Dodecandiylbis (4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Man suspendiert 40,8 g Lactobionsäure-1,5-lacton in 150 ml amin freiem Dimethyformamid, gibt 12,0 g 1,12-Diaminododecan zu und rührt 6 Stunden bei 60°C. Unter Rühren tropft man das Gemisch in 1,5 l Isopropanol. Der Niederschlag wird mit Isopropanol ge waschen und in 250 ml Wasser gelöst. Man behandelt die Lösung erst mit 20 ml eines sauren Ionenaustauschers (Lewatit® S 100), dann mit einem basischen Ionenaustauscher (Merck® 4767). Nach Lyophilisierung erhält man 35,0 g eines farblosen Pulvers.

Schmelzpunkt: 79-81°C.
IR: ν = 2920, 2850, 1645, 1550, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,8-1,9 (m, 20H); 3,24 (t, 4H, 5,5 Hz); 3,4-4,1 (m, 20H); 4,17 (t, 2H, 3 Hz); 4,38 (d, 2H, 3 Hz); 4,55 (d, 2H, 7 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 29,02; 31,36; 31,70; 41,86; 63,64; 64,69; 71,20; 73,08; 73,72; 74,17; 75,03; 75,20; 77,97; 83,72; 106,12; 176,24; i. St. CH₃OH δ 51,56.

Beispiel 8 Hexadecanatrium N,N′-1,9-nonandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Herstellung und Reinigung analog Beispiel 6. Aus 15,0 g N,N′- 1,9-Nonandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid) und 63,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man 45,0 g Roh produkt. Nach Reinigung: 10,5 g farbloses Pulver.

Zersetzung zwischen 192-210°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2935, 2860, 1665, 1555, 1250, 1057, 1020, 925, 815 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,9-1,9 (m, 14H); 3,29 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,8- 4,45 (m, 8H); 4,45-4,8 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,4 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,77; 30,83; 31,09; 31,32; 42,19; 68,69; 68,99; 74,46; 77,12; 77,79; 78,33; 78,93; 80,51; 103,11; 121,21 i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,9-Nonandiylbis (4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Herstellung und Reinigung analog Ausgangsprodukt von Beispiel 7. Man erhält aus 15,0 g Lactobionsäure-1,5-lacton und 3,47 g 1,9-Diaminononan 15,0 g der Titelverbindung.

IR: ν = 2930, 2860, 1660, 1545, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,9-1,8 (m, 14H); 3,20 (t, 4H, 5,5 Hz); 3,3-4,1 (m, 20H); 4,15 (t, 2H, 3 Hz); 4,38 (d, 2H, 3 Hz); 4,55 (d, 7 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.).

Beispiel 9 Hexadecanatrium N,N′-1,12-dodecandiylbis[2,3,5,6-tetra-O- sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 0,34 g N,N′-1,12-Dodecandiylbis (4-O-β-D-glucopyranosyl-D- gluconamid) und 1,12 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 0,68 g rohres bzw. 0,10 g reines Produkt.

Zersetzung ab 148°C bis 159°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2930, 2855, 1670, 1560, 1250, 1070, 995, 935, 800 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,8-1,8 (m, 20H); 3,30 (m, 4H); 3,7-4,8 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,3 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,92; 30,95; 31,32; 31,64; 42,34; 69,20; 70,12; 75,57; 77,44; 77,67; 77,85; 79,33; 79,41; 79,97; 81,08; 102,53; 171,27; i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-Dodecandiylbis(4-O-β-D-glucopyranosyl-D-gluconamid)

Man setzt 2,04 g Cellobionsäure-1,5-lacton (H. W. Diehl et al., Carbohydr. Res. 38, 364 (1974)) analog Ausgangsprodukt von Beispiel 7 mit 0,60 g 1,12-Diaminododecan um und erhält 0,60 g der Titelverbindung.
IR: ν = 2925, 2850, 1645, 1545, 1075, 1040 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,7-1,9 (m, 20H); 3,0-4,6 (m, 30H); 4,68 (H₂O i. St.).

Beispiel 10 Hexadecanatrium N,N′-1,12-dodecandiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 12,8 g N,N′-1,12-Dodecandiylbis (4-O-α-D-glucopyranosyl-D- gluconamid) und 64,6 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 47,5 g rohes bzw. 3,0 g reines Produkt.

Zersetzung von 175°C bis 189°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2930, 2860, 1660, 1560, 1250, 1000, 943, 805 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,0-1,9 (m, 20H); 3,27 (m, 4H); 4,0-4,82 (m +Signal für H₂O bei 4,68 als i. St.); 4,82-5,25 (m, 10H); 5,52 (d, 2H, 3 Hz)
¹³C-NMR (D₂O): 28,84; 30,69; 31,15; 31,47; 42,41; 68,51; 69,29; 71,95; 76,14; 76,82; 77,91; 78,30; 78,44; 79,98; 98,93; 171,27

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-Dodecandiylbis(4-O-α-D-glucopyranosyl-D-gluconamid)

Man setzt 20,0 g Calcium-maltobionat (W. N. Emmerling, B. Pfanne müller, Starch 33, 202, (1981)) analog Ausgangsprodukt von Beispiel 4 mit 1,12-Di aminododecan um und erhält 17,8 g Produkt.

IR: ν = 2925, 2850, 1650, 1545, 1145, 1075, 1030 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,7-1,9 (m, 20H); 3,20 (t, 4H, 5,5 Hz); 3,3- 4,4 (m, 24H); 5,15 (d, 2H, 3 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.).

Beispiel 11 Hexadecanatrium N,N′-1,12-dodecandiylbis[2,3,4,5-tetra-O-sulfo- 6-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-α-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Analog Beispiel 6 erhält man aus 3,30 g N,N′-1,12-Dodecandiylbis (6-O-α-D-galactopyranosyl-D-gluconamid) und 14,9 g Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex 9,7 g rohes bzw. 3,4 g reines Produkt, das ab 57°C sintert.

Zersetzung ab 182°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2930, 2855, 1650, 1555, 1250, 1050, 1027, 830 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,0-1,9 (m, 20H); 3,25 (m, 4H); 3,9-4,4 (m, 8H); 4,4-4,8 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,25 (m, 10H); 5,38 (d, 2H, 3 Hz)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,72; 30,58; 31,03; 31,34; 42,30; 69,14; 69,77; 70,66; 74,51; 74,92; 77,91; 78,21; 78,49; 78,93; 80,75; 99,12; 171,26; i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-Dodecandiylbis(6-O-α-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid)

Man setzt 3,96 g Kalium-melibionat analog Ausgangsprodukt von Bei spiel 4 mit 1,00 g 1,12-Diaminododecan um und erhält 3,3 g der Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 114-123°C.
IR (KBr): ν = 2925, 1855, 1645, 1550, 1150, 1080, 1030, 980 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,8-1,8 (m, 20H); 3,20 (m, 4H); 3,4-4,2 (m, 22H), 4,29 (d, 2H, 3 Hz); 4,95 (s, 2H); 4,68 (H₂O, i. St.).

Beispiel 12 Hexadecanatrium N,N′-1,3-propandiylbis[2,3,4,5-tetra-O-sulfo- 6-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-α-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 0,34 g N,N′-1,3-Propandiylbis(6-O-α-D-galactopyranosyl-D- gluconamid) und 2,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 0,96 g rohes bzw. 0,50 g reines Produkt.

Zersetzung ab 168°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 1640, 1550, 1250, 1050, 1025, 830 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,85 (t, 2H, 6,5 Hz); 3,35 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,9-4,4 (m, 8H); 4,4-4,8 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,25 (m, 10H); 5,36 (d, 2H, 3 Hz)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,13; 39,84; 69,17; 69,86; 70,74; 74,53; 74,97; 78,00; 78,17; 78,37; 79,00, 80,81; 99,18; 171,70; i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,3-Propandiylbis(6-O-α-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Herstellung analog Ausgangsprodukt von Beispiel 11. Aus 3,96 g Kalium-melibionat und 0,37 g 1,3-Diaminopropan erhält man 3,0 g Produkt.

Schmelzpunkt: 90-96°C.
IR (KBr): ν = 2925, 1645, 1550, 1152, 1080, 1030, 975 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,76 (dt, 2H, 6,5 Hz); 3,30 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,4-4,2 (m, 22H); 4,33 (d, 2H, 3 Hz); 4,96 (s, 2H); 4,70 (H₂O, i. St.)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,73; 38,96; 63,75; 70,94; 74,13; 71,90; 72,12; 73,06; 73,52; 74,52; 75,97; 100,99; 176,91

Beispiel 13 Hexadecanatrium N,N′-α,α′-m-xyloldiylbis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo- 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 12,0 g N,N′-α,α′-m-Xyloldiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D- gluconamid) und 58,8 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 28,0 g rohes bzw. 5,3 g reines Produkt.

Zersetzung ab 157°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2960, 1660, 1550, 1250, 1055, 1020, 930, 815 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 3,9-4,85 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,85-5,4 (m, 10H); 7,38 (s, 4H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 45,51; 68,63; 69,15; 74,42; 77,24; 77,67; 77,91; 78,49; 79,08; 80,70; 103,29; 128,15; 128,86; 131,64; 140,80; 171,88; i. St.: CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-α,α′-m-Xyloldiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Verwendet man bei einem Verfahren gemäß Ausgangsprodukt von Beispiel 7 17,0 g Lacto bionsäure-1,5-lacton und 3,3 ml 3-(Aminomethyl)-benzylamin, so erhält man auf gleiche Weise 12,2 g der Titelverbindung als farb loses Pulver.

IR: ν = 2920, 1665, 1545, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 3,3-4,6 (m, 30H); 4,68 (H₂O); 7,24 (m, 4H)

Beispiel 14 Hexadecanatrium N,N′-4,4-dicyclohexylmethandiylbis[2,3,5,6-tetra- O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D- gluconamid]

Analog Beispiel 6 erhält man aus 25,7 g N,N′-4,4′-Dicyclo hexylmethandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid) und 114,7 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex 70,7 g rohes bzw. 15,2 g reines Produkt, das ab 120°C sintert.

Zersetzung ab 180°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2930, 2860, 1660, 1550, 1250, 1055, 1020, 928, 815 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,6-2,4 (m, 20H); 3,65 (m, 2H); 3,9-4,5 (m, 8H); 4,5-4,85 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,85-4,4 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,18; 30,36; 30,75; 34,09; 44,40; 46,20; 49,45; 52,33; 68,27; 68,75; 74,35; 77,80; 78,41; 78,68; 79,49; 104,09; 170,61; i. St. CH₃OH δ 51,56.[α] = +10,0 (c = 5 in H₂O)

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-4,4′-Dicyclohexylmethandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D- gluconamid)

Herstellung und Reinigung analog Ausgangsprodukt von Beispiel 7 aus 17,0 g Lacto bionsäure-1,5-lacton und 5,3 g 4,4′-Diamino-dicyclohexylmethan.

Ausbeute: 21,3 g
IR: ν = 2930, 2850, 1645, 1545, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 0,6-2,2 (m, 20H); 3,2-4,6 (m, 28H), 4,68 (H₂O)

Beispiel 15 Hexadecanatrium N,N′-1,6-(3,4-dithiahexandiylbis)[2,3,5,6-tetra- O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D- gluconamid]

Aus 11,2 g N,N′-1,6-(3,4-Dithiahexandiylbis)4-O-β-D-galactopyranosyl- D-gluconamid) und 53,4 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 38,0 g rohes und 8,5 g reines Produkt.

Zersetzung ab 163°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2965, 1665, 1550, 1250, 1055, 1015, 930, 810 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 2,96 (t, 4H, 6,5 Hz); 3,69 (m, 4H); 4,0-4,47 (m, 8H); 4,45-4,8 (m +H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,3 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 38,72; 41,06; 68,68; 69,05; 74,48; 77,40; 77,87; 78,46; 80,46; 103,48; 171,86; i. St. CH₃OH δ 51,56

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,6-(3,4-Dithiahexandiylbis)4-O-β-D-galactopyranosyl-D- gluconamid

Man versetzt 17,0 g Lactobionsäure-1,5-lacton und 5,63 g Cystamin Dihydrochlorid in 50 ml aminfreiem DMF bei Raumtemperatur mit 6,9 ml Triethylamin und rührt anschließend 6 Stunden bei 60°C. Man fällt mit 500 ml Ethanol und behandelt den Niederschlag wie beim Ausgangsprodukt von Beispiel 7 weiter. Man erhält 13,2 g weißes Pulver.

IR: ν = 2925, 1650, 1545, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 2,90 (t, 4H, 6 Hz); 3,2-4,1 (m, 24H); 4,16 (t, 2H, 3 Hz); 4,38 (d, 2H, 3 Hz); 4,55 (d, 2H, 7 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.)

Beispiel 16 Hexadecanatrium N,N′-1,7-(4-azaheptandiylbis)[2,3,5,6-tetra-O- sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D- gluconamid]

Aus 11,0 g N,N′-1,7-(4-Azaheptandiylbis)4-O-β-D-galactopyranosyl- D-gluconamid und 50,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 15,4 g rohes und 2,2 g reines Produkt.

Zersetzung ab 165°C unter Braunfärbung
IR (KBr): ν = 2960, 2925, 2855, 1650, 1550, 1250, 1055, 1020, 927, 820 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 2,98 (m, 2H); 3,17 (t, 4H, 7 Hz); 3,44 (t, 4H, 6 Hz); 3,9-4,4 (m, 8H); 4,4-4,85 (m +H₂O-Signal als i. St. bei 4,68); 4,85-5,3 (m, 10H)
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,11, 39,08; 48,12; 68,65; 69,24; 74,45; 76,94; 77,93; 78,46; 79,09; 80,71; 103,13; 172,06

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,7-(4-Azaheptandiylbis)4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid

Man suspendiert 17,0 g Lactobionsäure-1,5-lacton in 100 ml amin freiem Dimethylformamid, versetzt bei Raumtemperatur mit 2,28 ml Bis-(3-aminopropyl)-amin und rührt 10 Stunden. Dann rührt man 4 Stunden bei 40°C und filtriert. Das Filtrat rührt man in 900 ml Aceton ein und erhält nach Waschen mit Aceton und Trocknen 23,0 g weiße Kristalle. Diese werden in 80 ml Wasser gelöst und mit 900 ml Aceton gefällt. Der teils ölige Niederschlag wird in 150 ml Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert.

Ausbeute: 16,5 g.
IR: ν = 2920, 1650, 1545, 1080 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,82 (dt, 4H, 6 Hz); 2,91 (t, 4H, 6 Hz); 3,30 (t, 4H, 6 Hz); 3,45-4,6 (m, 26H); 4,68 (H₂O)

Beispiel 17 Hexadecanatrium N,N′-1,12-(4,9-dioxadodecandiylbis)[2,3,5,6- tetra-O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 18,2 g N,N′-1,12-(4,9-dioxadodecandiylbis)4-O-β-D-galacto pyranosyl-D-gluconamid und 59,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man gemäß Beispiel 6 37,1 g rohes und 9,3 g reines Produkt, das ab 120°C sintert.

Zersetzung ab 170°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2960, 2880, 1665, 1555, 1250, 1055, 1022, 928, 815 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,64 (m, 4 H); 1,88 (t, 4 H, 6,5 Hz); 3,0-3,9 (m, 12 H); 3,9-4,45 (m, 8 H); 4,45-4,8 (m + H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,3 (m, 10 H).
¹³C-NMR (D₂O): δ 27,82; 30,78; 39,02; 68,64; 69,01; 70,54; 72,96; 74,44; 77,02; 77,79; 78,33; 78,94; 80,52; 103,10; 171,45; i. St.: CH₃OH δ 51,56.[α] = +9,0 (c = 5 in H₂O).

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,12-(4,9-Dioxadodecandiylbis)4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid

Herstellung und Reinigung analog Ausgangsprodukt von Beispiel 7. Man erhält aus 17,0 g Lactobionsäure-1,5-lacton und 5,1 g 1,12-Diamino-4,9-dioxa-dodecan 18,9 g der Titelverbindung.

¹H-NMR: δ 1,4-2,0 (m, 8 H); 3,1-4,1 (m, 32 H); 4,6 (t, 2 H, 3 Hz); 4,38 (d, 2 H, 3 Hz); 4,55 (d, 2 H, 7 Hz)

Beispiel 18 Hexadecanatrium N,N′-dimethyl-N,N′-1,2-ethandiylbis[2,3,5,6- tetra-O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 2,50 g N,N′-Dimethyl-N,N′-1,2-ethandiylbis(4-O-β-D-galacto- pyranosyl-D-gluconamid) und 12,4 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man analog Beispiel 6 8,2 g rohes und 1,2 g reines Produkt.

Zersetzung von 188-200°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2970, 1650, 1250, 1015, 930, 815 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 3,0-4,0 (m mit s bei 3,35; 10 H); 4,0-4,7 (m, 14 H); 4,70 (H₂O, i. St.); 4,9-5,4 (m, 10 H); 5,54, (d, 2 H, 4 Hz).
¹³C-NMR (D₂O): δ 38,96, 48,28; 68,36; 69,25; 74,17; 75,11; 77,26; 77,73; 78,00; 78,45; 78,76; 79,80; 103,35; 171,25; i. St.: CH₃OH δ 51,56.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-Dimethyl-N,N′-1,2-ethandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Herstellung und Reinigung analog Ausgangsprodukt von Beispiel 7. Man erhält aus 3,40 g Lactobionsäure-1,5-lacton und 0,44 g N,N′-Dimethylethylendiamin 3,0 g der Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 125-133°C
IR (KBr): ν = 2930, 1640, 1400, 1075 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 2,99, 3,16 (2s, 6 H); 3,3-4,3 (m, 28 H); 4,49 (d, 2 H, 7 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.)

Beispiel 19 Hexadecanatrium N,N′-1,5-(1-ethoxycarbonyl)-pentandiylbis[2,3,5,6- tetra-O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl)-D-gluconamid]

Aus 3,6 g N,N′-1,5-(1-Ethoxycarbonyl)-pentandiylbis(4-O-β-D- galactopyranosyl-D-gluconamid) und 15,8 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex erhält man gemäß Beispiel 6 8,7 g rohes und 1,2 g reines Produkt, das ab 60°C sintert.

Zersetzung ab 161°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 1730, 1650, 1550, 1250, 1055, 1020, 930, 810 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,0-2,2 (m, 9 H, mit t bei 1,31, 7 H); 3,30 (m, 2 H); 3,9-4,8 (m mit H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.); 4,8-5,3 (m, 10 H).
¹³C-NMR (D₂O): δ 15,94; 29,68; 30,54; 33,17; 41,87; 55,93; 65,19; 68,23; 68,53; 69,04; 74,36; 77,33; 79,81; 78,45; 78,80; 79,61; 80,47; 103,36; 103,99; 171,39; 171,65; 176,12.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,5-(Ethoxycarbonyl)-pentandiylbis(4-O-β-D-galactopyranosyl-D-gluconamid)

Man suspendiert 2,47 g Lysinethylester-Dihydrochlorid in 40 ml aminfreiem Dimethylformamid, versetzt mit 3,0 ml Triethylamin und rührt 15 Minuten. Dann gibt man 6,8 g Lactobionsäure-1,5-lacton zu, erwärmt auf 60°C und rührt 1 Tag. Man filtriert und rührt das Filtrat in 400 ml Isopropanol ein. Der Niederschlag wird gesammelt, in 60 ml Dimethylformamid gelöst und erneut mit 300 ml Isopropanol gefällt. Man wiederholt die Fällung, wäscht mit Isopropanol und Diethylether und erhält so 4,05 g eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: 106°C
IR: ν = 2930, 1735, 1655, 1550, 1075 cm^-1
¹H-NMR (D₂O): δ 1,25 (t, 3 H, 7 Hz); 1,2-2,2 (m, 6 H); 3,25 (t, 2 H, 5,5 Hz); 3,4-4,6 (m, 29 H); 4,68 (H₂O, i. St.)

Beispiel 20 Decanatrium N,N′-1,3-propandiylbis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-gulonamid)

Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,2 g N,N′-1,3-Propandiylbis-D-gulonamid und 12,3 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex 9,8 g rohes bzw. 6,4 g reines Produkt als farbloses Pulver.

Zersetzung ab 185°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2960, 1675, 1555, 1250, 1070, 1010, 925, 805 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,85 (m, 2 H); 3,34 (m, 4 H); 4,52 (d, 4 H, 3,5 Hz); 5,07 (m, 6 H); 5,34 (d, 2 H, 3,5 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,05, 39,62; 68,78; 76,28; 76,41; 77,78; 80,14; 171,15; i. St. CH₃OH δ 51,55.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,3-Propandiylbis-D-gulonamid

Man löst 3,56 g D-Gulono-γ-lacton und 0,84 ml 1,3-Diaminopropan in 40 ml Dimethylformamid und rührt 6 Stunden bei 60°C. Nun rührt man das Gemisch in 200 ml Isopropanol ein und wäscht den Niederschlag mit Isopropanol und Diethylether. Man löst den Feststoff in 20 ml Dimethylformamid und fällt nochmals mit 200 ml Isopropanol. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 2,2 g eines farblosen Pulvers.

Schmelzpunkt: ν = 2930, 2890, 1645, 1545, 1440, 1080 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,74 (dt, 2 H, 6,5 Hz); 3,27 (t, 4 H, 6,5 Hz); 3,45-4,05 (m, 10 H); 4,23 (d, 2 H, 6 Hz); 4,68 (H₂O, i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 30,65; 39,02; 65,13; 72,64; 74,69; 75,00; 75,12; 176,78; i. St. CH₃OH δ 51,56.

Beispiel 21 Decanatrium N,N′-1,2-propandiylbis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-galactonamid)

Analog Beispiel 1 erhält man aus 3,3 g N,N′-1,2-Propandiylbis-D-galactonamid und 19,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex 13,0 g rohes bzw. 9,8 g reines Produkt als farbloses Pulver.

Zersetzung ab 191°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2970, 1665, 1550, 1250, 1065, 1040, 1007, 900 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,26 (d, 3 H, 6,5 Hz); 2,9-4,3 (m, 3 H); 4,3-4,6 (m, 4 H); 4,68 (H₂O, i. St.); 4,8-5,3 (m, 8 H).
¹³C-NMR (D₂O): δ 19,20; 45,94; 46,15; 47,61; 69,07; 78,42; 78,86; 79,90; 170,84; 171,03; 191,93 i. St. CH₃OH δ 51,57.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,2-Propandiylbis-D-galactonamid

Analog Ausgangsprodukt von Beispiel 20 erhält man aus 7,12 g D-Galactono-γ-lacton und 1,48 g 1,2-Diaminopropan 4,1 g der Titelverbindung als farbloses Pulver.

Schmelzpunkt: 183-193°C unter Zersetzung und Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2940, 1656, 1552, 1109, 1055, 1044, 1028, 865 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,18 (d, 3 H, 6 Hz); 3,1-4,6 (m, 15 H); 4,68 (H₂O, i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 19,64; 19,77; 46,16; 47,87; 48,10; 65,90; 71,93; 72,64; 73,49; 177,75; 178,42; 178,54.

Beispiel 22 Decanatrium N,N′-1,4-butandiylbis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-L-mannonamid)

Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,5 g N,N′-1,4-Butandiylbis-L-mannonamid und 14,1 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex 10,5 g rohes bzw. 7,2 g reines Produkt als farbloses Pulver.

Zersetzung ab 180°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2960, 2930, 2850, 1670, 1555, 1250, 1075,1010, 925 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,65 (m, 4 H); 3,31 (m, 4 H); 4,43 (m, 4 H); 4,8-5,08 (m, 4 H); 5,15 (m, 4 H): 4,68 (H₂O, i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 27,98; 41,62; 69,15; 78,81; 79,36; 79,75; 170,93; i. St. CH₃OH δ 51,55.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-1,4-Butandiylbis-L-mannonamid

Analog Ausgangsmaterial von Beispiel 1 erhält man aus 3,56 g L-Mannono-γ-lacton und 0,90 g Putrescin 2,4 g der Titelverbindung als farbloses Pulver.

Zersetzung von 181-188°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2955, 2925, 2855, 1643, 1555, 1231, 1098, 1043, 1031, 880, 740, 640 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,58 (m, 4 H); 3,30 (m, 4 H); 3,75 (m, 8 H) 4,02 (d, 2 H, 7 Hz); 4,26 (d, 2 H, 7 Hz); 4,68 (H₂O i. St.).
¹³C-NMR (D₂O): δ 28,42; 41,38; 65,67; 72,58; 72,76; 73,43; 75,19; 177,09.

Beispiel 23 Hexadecanatrium N,N′-bis[2,3,5,6-tetra-O-sulfo-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D- galactopyranosyl)-gluconoyl]hydrazin

Analog Beispiel 1 erhält man aus 6,0 g N,N′-Dilactobionoyl- hydrazin und 33,7 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex 17,5 g rohes bzw. 7,3 g reines Produkt.

Zersetzung ab 190°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 1640, 1250, 1055, 1020, 925, 805 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 4,0-4,5 (m, 8 H), 4,5-4,8 (m+H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.), 4,8-5,2 (m, 8 H), 5,3 (d, 2 H, 4,5 Hz)
¹³C-NMR (D₂O): δ 68,74 (2 C), 74,44, 77,62, 77,95 (3 C); 78,46 (2 C), 79,68, 104,12, 171,35; i. St. CH₃OH δ 51,56.

Herstellung des Ausgangsprodukts N,N′-Dilactobionylhydrazin

Analog Ausgangsprodukt von Beispiel 20 erhält man aus 6,8 g Lactobionsäure-1,5-lacton und 0,5 ml Hydrazinhydrat 6,1 g Rohprodukt. Säulenchromatographie über Fractogel® TSK HW 4OS liefert das reine Produkt als farbloses Pulver nach Gefriertrocknung.

Zersetzung ab 170°C unter Braunfärbung.
IR (KBr): ν = 2930, 1665, 1120, 1080, 895 cm^-1.
¹H-NMR (D₂O): δ 3,3-4,1 (m, 18 H), 4,2 (t, 2 H, 3,5 Hz), 4,3-4,8 (m+H₂O-Signal bei 4,68 als i. St.)

Claims

1. Bis-hexonsäureamide der allgemeinen Formel I worin entweder
beide Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom stehen, oder
einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der zweite für einen Rest der Formeln II bis VII stehen, m für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
A in Formel I bedeutet:

a) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen
b) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder zwei Gruppen -S-, S(O)_n-, -S-S- oder -C(=O)-NH- unterbrochen ist, wobei im Fall eines geradkettigen Alkylenrestes der genannten Art, der durch eine der Gruppen -S-, -S(O)_n- oder -S-S- einmal unterbrochen ist, dieser durch eine oder zwei Gruppen -CO₂R⁴ substituiert sein kann,
c) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch bis zu 5 -O-, oder -NR⁵-Gruppen unterbrochen ist,
d) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch einen oder zwei Reste -CO₂R⁴ substituiert ist, oder
e) einen Rest -CH₂-B-CH₂-, wobei B für einen Cycloalkylen- oder Arylenrest steht,
f) den Rest oder
g) eine einfache Bindung,

a) R¹, R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten und daß,
b) wenn R² ein Rest der Formel II ist, und gleichzeitig R¹ und R³ Wasserstoffatome sind, in diesem Fall A nicht -(CH₂)₂- ist und daß,
c) wenn R² ein Rest der Formel VI ist, worin m = 0, 1, 2, 3 oder 5, und gleichzeitig R¹ und R³ Wasserstoffatome sind und A ein unsubstituierter, geradkettiger Alkylenrest ist, in diesem Fall die Anzahl der Kettenglieder eine ungerade Zahl ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Bis-hexonsäureamiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein Hexonsäurelacton der allgemeinen Formeln VIII oder IX mit einer Diaminoverbindung der allgemeinen Formel R³HN-A-NHR³ umsetzt, worin R³ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hexonsäurelactone der allgemeinen Formeln VIII und IX in situ aus den entsprechenden Hexonsäuren der allgemeinen Formel X R¹O-CH₂-CH(OH)-CH(OR²)-CH(OH)-CH(OH)-CO₂H (X)durch Wasserabspaltung herstellt und ohne Isolierung mit der Diaminoverbindung zur Reaktion bringt.