DE3833706A1

DE3833706A1 - Neue t-butylderivate von benzylidenkampfer, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antioxidationsmittel sowie als pharmazeutische und kosmetische mittel

Info

Publication number: DE3833706A1
Application number: DE3833706A
Authority: DE
Inventors: Gerard Lang; Serge Forestier; Alain Lagrange; Claudine Moire; Andre Deflandre
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1988-10-04
Publication date: 1989-04-20
Anticipated expiration: 2008-10-05
Also published as: AU2335588A; US5000961A; CA1305492C; DE3833706C2; AU615219B2; BE1002220A3; JP2682659B2; IT1234218B; GB2210617A; NL8802441A; GB2210617B; US4952391A; GB8823205D0; IT8867891A0; LU87008A1; CH675580A5; FR2624508B1; FR2624508A1; JPH01121235A

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue t-Butylderivate von Benzylidenkampfer, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel, in kosmetischen Mitteln zur täglichen Anwendung oder zum Schutz vor Sonne und in pharmazeutischen Mitteln zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut oder bestimmter Krebsarten.

Bekanntlich reagiert die Haut empfindlich auf Sonnenstrahlen, welche einen gewöhnlichen Sonnenbrand oder ein Erythem, aber auch mehr oder weniger ausgeprägte Verbrennungen hervorrufen können.

Sonnenstrahlen haben aber auch andere negative Wirkungen; sie bewirken, daß die Haut ihre Elastizität verliert und sich Falten bilden und führen somit zu einer frühzeitigen Alterung. Manchmal kann man auch Dermatosen beobachten. Im extremen Fall kommt es bei manchen Menschen zum Auftreten von Hautkrebs.

Es ist wünschenswert, Haare gegen photochemische Schäden zu schützen, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern.

Es ist bekannt, daß die in kosmetischen Präparaten enthaltenen Komponenten nicht immer genügend lichtstabil sind und sich unter der Einwirkung von Lichtstrahlen zersetzen.

Bekanntlich wird der gefährlichste Teil der Sonnenstrahlen von den ultravioletten Strahlen mit einer Wellenlänge von weniger als 400 nm gebildet. Bekannt ist auch, daß durch das Vorhandensein der Ozonschicht der Erdatmosphäre, die einen Teil der Sonnenstrahlung absorbiert, die untere Grenze der ultravioletten Strahlen, welche die Erdoberfläche erreichen, bei ca. 280 nm liegt.

Es erscheint somit wünschenswert, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche UV-Strahlen in einem Wellenlängenbereich von 280 bis 400 nm absorbieren können, d. h., auch UV-B-Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen 280 und 320 nm, die bei der Bildung eines Sonnenerythems eine entscheidende Rolle spielen, wie auch UV-A-Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen 320 und 400 nm, welche die Haut bräunen aber auch altern lassen, die Auslösung einer erythematösen Reaktion begünstigen oder diese Reaktion bei bestimmten Menschen vergrößern oder sogar phototoxische oder photoallergische Reaktionen auslösen können.

Die Anmelderin hat neue Benzylidenkampfer-Derivate der folgenden Formel:

entwickelt, worin:
R für ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest steht,
R₁ für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und
R₂ und R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest stehen, wobei mindestens einer der Reste R₂ und R₃ einen Hydroxylrest bedeutet.

Außer ihren guten Eigenschaften als Filter im Wellenlängenbereich von 280 bis 380 nm zeichnen sich die oben genannten Verbindungen unerwarteterweise auch durch hervorragende Antioxidationseigenschaften gegenüber der Peroxidierung von polyungesättigten Lipiden oder auch gegenüber Substanzen aus, welche thermo- oder photoinduzierte Oxidationsreaktionen eingehen können (wie z. B. Proteine, Polymere usw.).

Man weiß, daß die Peroxidierung von Lipiden die Bildung freier Zwischenradikale impliziert, welche die Zellmembrane, die sich u. a. aus Phospholipiden zusammensetzen, schädigen und insbesondere für Alterungserscheinungen der Haut verantwortlich sind (A. L. Tappel in "Federation Proceedings", Bd. 32, Nr. 8, August 1973).

Es ist von besonderem Interesse, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich gleichzeitig durch ihre Eigenschaften als Filter für einen großen Bereich und durch Antioxidationseigenschaften auszeichnen, wobei die Filterwirkung potenziert wird. Derartige Verbindungen ermöglichen es beispielsweise, die vorzeitige Alterung der Haut aufgrund der Peroxidierung der Hautlipide besser bekämpfen zu können.

Außerdem ermöglichen sie eine bessere Konservierung kosmetischer Mittel, welche eine Fettphase enthalten, indem sie verhindern, daß darin enthaltene ungesättigte Lipide tierischer Herkunft, wie Lanolin, Cetin (Walfischfett), Bienenwachs, Perhydrosqualen und Schildkrötenöl, oder pflanzlicher Herkunft, wie Olivenöl, Ricinusöl, Maisöl, Süßmandelöl, Avocadoöl, Karit´-Öl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, hydriertes Kopra- oder Palmöl, essentielle Fettsäuren wie Vitamin F und bestimmte essentielle Öle, die in Parfums enthalten sind, wie Citronen- oder Lavendelöl, ranzig werden.

Die Anmelderin hat überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der oben gegebenen Formel (I) auch zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut und zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden können.

Außer ihren guten Eigenschaften als Filter und Antioxidationsmittel zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hervorragende Fettlöslichkeit wie auch eine gute thermische und photochemische Stabilität aus.

Ferner bieten diese Verbindungen den Vorteil, nicht toxisch oder reizend und gegenüber der Haut vollkommen unschädlich zu sein.

Sie verteilen sich gleichmäßig in den herkömmlichen kosmetischen Trägern und können insbesondere in Fett-Trägern einen kontinuierlichen Film bilden; sie können auf diese Weise auf die Haut aufgetragen werden, um einen wirksamen Schutzfilm zu bilden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der oben gegebenen Formel (I).

In dieser Formel steht R₁ z. B. für einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl- oder 1,1,3,3-Tetramethylbutyl- oder einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Octyloxyrest.

Zu den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen:

3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methoxy-3-benzyliden-d,l- kampfer,
3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l- kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-2′-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
3′-t-Octyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l- kampfer.

Man erhält die Verbindungen der Formel (I) aus synthetischem (d,l-Kampfer) oder natürlichem (d-Kampfer) Kampfer, welcher mit einem aromatischen Aldehyd der Formel:

kondensiert wird, wobei in der Formel R, R₁, R₂ und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Aldehyde der Formel (III) werden nach bekannten Methoden hergestellt.

Die Kondensation des Aldehyds (III) mit Kampfer kann nach einem der zwei folgenden Verfahren durchgeführt werden:

1. Verfahren

Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Kondensierung kann auch in Anwesenheit einer mineralischen Base, wie einem Alkalimetallamid oder -hydrid, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dimethoxyethan, und bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

2. Verfahren

Die Kondensation des Aldehyds (III) mit Kampfer erfolgt in Anwesenheit eines Borans der folgenden Formel (IV):

worin
R⁴ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und
R⁵ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

Man erhält diese Verbindung nach dem von L. H. Toporcer et al. in J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965) beschriebenen Verfahren. Es ist nicht notwendig, die Verbindung zu isolieren und zu reinigen, um die Kondensierung des Aldehyds (III) mit Kampfer durchzuführen.

Die Kondensation wird bei einer Temperatur von 140-160°C ohne Lösungsmittel durchgeführt.

Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein kosmetisches Mittel, welches in einem kosmetisch verträglichen Träger, welcher mindestens eine Fettphase enthält, eine wirksame Menge mindestens eines Benzylidenkampfer-Derivates der obigen Formel (I) umfaßt.

Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann als Mittel zum Schutz der menschlichen Epidermis oder der Haare oder als Sonnenschutzmittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zum Schutz der Haut und natürlicher oder sensibilisierter Haare von Sonnenstrahlen, wobei auf die Haut oder die Haare eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), welche in einem mindestens eine Fettphase enthaltenden kosmetisch verträglichen Träger enthalten ist, aufgetragen wird.

Mit "sensiblisierten Haaren" sind Haare gemeint, welche einer Dauerwellbehandlung, einem Färbe- oder Entfärbeprozeß unterzogen worden sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein gefärbtes oder ungefärbtes licht- und/oder oxidationsstabilisiertes kosmetisches Mittel, welches eine wirksame Menge mindestens eines Benzylidenkampfer-Derivates der obigen Formel (I) umfaßt.

Wird das erfindungsgemäße kosmetische Mittel als Mittel zum Schutz menschlicher Epidermis gegen UV-Strahlen verwendet, so liegt es in verschiedenen, für diesen Typ üblicherweise verwendeten Formen vor. So kann es insbesondere in Form öliger oder ölig-alkoholischer Lotionen, Emulsionen, wie als Cr´me oder als Milch, in Form ölig-alkoholischer, alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Gele oder als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konditioniert sein.

Es kann kosmetische Adjuvanzien enthalten, welche in dieser Art von Mittel üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfums, Öle, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.

Die Verbindung der Formel (I) ist in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht des kosmetischen Mittels zum Schutz menschlicher Epidermis, enthalten.

Man kann als Solubilisierungsmitel ein Öl, Wachs, und im allgemeinen alle Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglycol, Glycerin und Sorbit.

Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcr´me oder -milch vorliegt und außer der Verbindung der Formel (I) Fettalkohole, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Fettsäuren, Lanolin, natürliche oder synthetische Öle der Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser umfaßt.

Eine weitere Ausführungsform stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.

Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann auch als alkolisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylengylcol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde, umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem ein natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.

Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.

Gegenstand der Erfindung sind auch kosmetische Sonnenschutzmittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten und andere UV-B- und/oder UV-A-Filter umfassen können.

In diesem Fall beträgt die Menge des Filters der Formel (I) zwischen 0,2 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Sonnenschutzmittels.

Ist ein Mittel als Aerosol konditioniert, verwendet man die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.

Soll das erfindungsgemäße Mittel natürliche oder sensibilisierte Haare vor UV-Strahlen schützen, so kann es als Schampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen vorliegen, wobei die jeweilige Formulierung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben, vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird; oder das Mittel liegt als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare vor. Dieses Mittel kann außer der erfindungsgemäßen Verbindung verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvanzien enthalten, wie grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien. Das Mittel enthält 0,25 bis 2 Gew.-% der Verbindung der Formel (I).

Die vorliegende Erfindung befaßt sich auch mit kosmetischen Mitteln, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Mittel zum Schutz vor UV-Strahlen und als Antioxidationsmittel enthalten; diese Mittel umfassen Haarprodukte, wie Haarlacke, Wasserwell-Lotionen zum Einlegen der Haare, gegebenenfalls zum Behandeln oder leichteren Frisieren, Shampoos, Färbeschampoos, Haarfärbemittel, Schminkprodukte, wie Nagellack, Crèmes und Öle zur Hautbehandlung, Make-up (Fond de teint), Lippenstifte, Hautpflegemittel, wie Badeöle oder -crèmes und andere kosmetische Mittel, die im Hinblick auf ihre Komponenten Probleme mit der Lichtstabilität und/oder der Oxidation im Laufe des Lagerns aufwerfen können. Derartige Mittel enthalten 0,1 bis 2 Gew.-% der Verbindung der Formel (I).

Ferner befaßt sich die Erfindung mit einem Verfahren zum Schutz der kosmetischen Mittel vor UV-Strahlen und Oxidation, wobei diesen Mitteln eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) zugesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Antioxidationsmittel.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Sonnenfilter von großer Absorptionsbreite in einem Wellenlängenbereich von 280 bis 380 nm.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als kosmetische Produkte.

Wie oben bereits erwähnt, hat die Anmelderin im Laufe ihrer Untersuchungen außerdem festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine signifikante pharmakologische Aktivität auf dem Gebiet der Präventivbehandlung von Entzündungen und Hautallergien zeigen und auch zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwenden werden können.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medikament.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, welches eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in einem nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann oral oder topisch verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung liegt das pharmazeutische Mittel in Form von Pastillen, Gelatinekapseln, Dragees, als Sirup, Suspension, Lösung, Emulsion etc. vor. Zur topischen Verabreichung liegt es als Salbe, Crème, Pomade, Lösung, Lotion, Gel, Spray, Suspension etc. vor.

Dieses Mittel kann inerte oder pharmakodynamisch aktive Additive enthalten, insbesondere Hydratisierungsmittel, Antibiotika, steroide oder nicht-steroide antiinflammatorische Mittel, Carotinoide und Mittel gegen Psoriasis.

Dieses Mittel kann auch Geschmacksverbesserungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Modifikatoren für den osmotischen Druck, Emulgatoren, Lokalanaesthetika, Puffer etc. enthalten.

Es kann außerdem in an sich bekannter Weise in Retard-Form oder in einer Form konditioniert sein, in welcher der Wirkstoff rasch freigesetzt wird.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methoxy-3- benzyliden-d,l-kampfer der Formel:

Man löst 21 g (0,138 Mol) d,l-Kampfer in 100 cm³ Dimethoxyethan, das über einem Molekularsieb von 4 Å getrocknet wurde. Man gibt 6,35 g (0,276 Mol) Natriumhydrid zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.

Man tropft 24 g (0,115 Mol) 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd zu, der in 80 cm³ 1,2-Dimethoxyethan gelöst ist. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben. Man säuert an durch Zugabe von 10% Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert.

Man erhält 12,35 g (31%) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika aufweist:

Aussehen: gelbe Kristalle
Schmelzpunkt: 223°C
Analyse für C₂₂H₃₀O₃:
ber.: C 77,15,  H 8,83,  O 14,01%
gef.: C 76,87,  H 8,83,  O 13,88%
UV-Spektrum (Methanol):
λ max₁ = 297 nm  ε = 15700
λ max₂ = 365 nm  ε = 10460
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 2 Herstellung von 3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden- d,l-kampfer der Formel:

Man erhält diese Verbindung gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5- methoxybenzaldehyd durch 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

Aussehen: gelbe Kristalle
Schmelzpunkt: 213°C
Analyse für C₂₂H₃₀O₂:
ber.: C 81,18,  H 8,98,  O 9,83%
gef.: C 81,39,  H 9,04,  O 9,92%
UV-Spektrum (Methanol):
λ max₁ = 295 nm  ε = 14600
λ max₂ = 335 nm  ε = 8470
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 3 Herstellung von 3′,5′-Di-t-butyl-4′-hydroxy-3-benzylidenkampfer der Formel:

a) 1. Synthesenmethode: (ausgehend von natürlichem Kampfer)

Man löst 50 g (0,328 Mol) d-Kampfer in 400 cm³ 1,2-Dimethoxyethan. Man gibt 17,5 g (0,73 Mol) Natriumchlorid zu und hält es 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man gibt 70 g (0,3 Mol) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zu und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch allmählich mit 100 cm³ Ethanol und dann mit 100 cm³ Wasser. Man säuert durch Zugabe von 10% Salzsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus i-Propylether und dann aus Ethanol erhält man 54,5 g (49% Ausbeute) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika hat:

Aussehen: weiße Kristalle
Schmelzpunkt: 186°C
Analyse für C₂₅H₃₆O₂:
ber.: C 81,47,  H 9,84,  O 8,68%
gef.: C 81,40,  H 9,87,  O 8,79%
UV-Spektrum (Chloroform):
λ max: 325 nm  ε = 23000
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

b) 2. Synthesemethode: (ausgehend von synthetischem Kampfer)

Zu 500 cm³ einer 1 M Lösung aus Triethylboran in Hexan gibt man bei 0°C 41 g (0,4 Mol) Pivalinsäure. Man rührt 15 Minuten bei 0°C und läßt das Gemisch dann auf Raumtemperatur kommen; dann gibt man 28 g (0,19 Mol) d,l-Kampfer und 44,5 g (0,19 Mol) 3,5-Di-t-butyl-4- hydroxybenzaldehyd zu.

Das Hexan wird abdestilliert und man erhitzt 3 Stunden bei 150-160°C. Die flüchtigen Produkte werden unter reduziertem Druck abdestilliert (1995 Pa · s, dann 13 Pa · s).

Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm³ Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus i-Propylether erhält man 50,1 g (72% Ausbeute) des gewünschten Produktes, welches folgende Charakteristika aufweist:

Aussehen: weiße Kristalle
Schmelzpunkt: 158°C
Analyse für C₂₅H₃₆O₂:
ber.: C 81,47,  H 9,84,  O 8,68%
gef.: C 81,37,  H 9,84,  O 8,78%
UV-Spektrum (Chloroform):
λ max = 323 nm  ε = 24200
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 4 Herstellung von 3′,5′-Di-t-butyl-2′-hydroxy-3-benzyliden- d,l-kampfer der Formel:

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5- methoxy-benzaldehyd durch 3,5-Di-t-butyl-2-hydroxybenzaldehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

Schmelzpunkt: 220°C
Analyse für C₂₅H₃₆O₂:
ber.: C 81,47,  H 9,85,  O 8,68%
gef.: C 81,29,  H 9,79,  O 8,89%
UV-Spektrum (Dichlormethan):
λ max₁: 292 nm  ε = 13000
λ max₂: 330 nm  ε = 7500
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSOd₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 5 Herstellung von 3′-t-Octyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer der Formel:

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenem Verfahren, wobei 3-t-Butyl-2-hydroxy-5-methoxy- benzaldehyd durch 3-t-Octyl-2-hydroxy-5-methyl-benzaldehyd ersetzt wird.

Das erhaltene Produkt hat folgende Charakteristika:

Schmelzpunkt: 176°C
Analyse für C₂₆H₃₈O₂:
ber.: C 81,62,  H 10,01,  O 8,36%
gef.: C 81,84,  H 9,95,  O 8,51%
UV-Spektrum (Dichlormethan):
λ max₁: 293 nm  ε : 12000
λ max₂: 335 nm  ε : 6460
¹H NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl₃ + DMSO d₆): entspricht der erwarteten Struktur.

Anwendungsbeispiele Beispiel 1: Sonnenöl

Man mischt folgende Ingredienzien, wobei sie zum Homogenisieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt werden:

Verbindung von Beispiel 3\|0,6 g
"FINSOLV TN" von der Fa. FINETEX vertrieben	30,0 g
Sonnenblumenöl	1,0 g
Parfum	1,0 g
cyclisches Dimethylpolysiloxan, unter der Handelsbezeichnung "VOLATILE SILICONE 7207" von der Fa. UNION CARBIDE vertrieben, auf	100,0 g

Die Verbindung von Beispiel 3 kann durch diejenige von Beispiel 4 ersetzt werden.

Beispiel 2: Schutzgel für die Haut

Das Gel wird folgendermaßen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 3\|0,12 g
mit einem polyfunktionellen Agens vernetzte Polyacrylsäure, unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 934" von der Fa. GOODRICH vertrieben	0,8 g
Glycerin	12,0 g
Ethanol	15,0 g
Konservierungsmittel	0,2 g
Parfum	0,2 g
Triethanolamin auf pH 5,3 @	demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Der Filter wird im Ethanol-Glycerin-Gemisch gelöst; Wasser, das Konservierungsmittel und das Parfum werden zugegeben. Carbopol wird in dieser wäßrigen Phase homogen dispergiert und der pH wird mit Triethanolamin auf 5,3 eingestellt.

Beispiel 3: Sonnenstift

Der feste Stift wird folgendermaßen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 3\|1,0 g
Ozokerit "SP 1020" (STRAHL & PITSCH)	20,0 g
Bienenwachs	7,0 g
Oleinalkohol	12,0 g
hydriertes Lanolin "HYDROLAN H" (ONYX CHEMICAL)	8,0 g
Lanolinöl "ARGONOL 60" (WESTBROOK LANOLIN)	8,0 g
Carnauba-Wachs	1,0 g
C₁₂-C₁₅-Alkoholbenzoat "FINSOLV TN" (FINETEX)	17,0 g
Octamethylcyclotetrasiloxan "ABIL K4" (GOLDSCHMIDT)	3,0 g
Vaselinöl auf	100,0 g

Die verschiedenen Verbindungen werden bei 70-75°C geschmolzen, wobei man eine flüssige Phase erhält, in welcher der Filter gelöst wird. Man gießt diese Lösung in Formen und läßt sie abkühlen.

Beispiel 4: Sonnenmilch
Verbindung von Beispiel 3\|0,25 g
Benzylidenkampfer	2,0 g
Mischung aus Fettsäureestern, polyglycerinierten Estern und silikonierten grenzflächenaktiven Substanzen "ABIL SW08" (GOLDSCHMIDT)	5,0 g
weiße Vaseline	2,0 g
Bienenwachs	2,5 g
C₁₂-C₁₅-Alkoholbenzoat "FINSOLV TN" (FINETEX)	19,0 g
Glycerin	5,0 g
Natriumchlorid	2,0 g
Parfum	0,4 g
Konservierungsmittel	0,2 g
demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Es handelt sich um eine Wasser-in-Öl-Emulsion. Man löst die Filter in den Fettkörpern und dem Emulgator, wobei man auf 70-80°C erwärmt. Zur gleichen Zeit erwärmt man die aus Wasser, Natriumchlorid und Glycerin bestehende wäßrige Phase. Man gibt unter heftigem Rühren die wäßrige Phase zur Fettphase, läßt sie unter leichtem Rühren abkühlen und gibt bei 40°C das Parfum und das Konservierungsmittel zu.

Beispiel 5: Sonnenmilch

Es handelt sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion. Man löst bei 70-80°C die Filter in den Fettkörpern; man erwärmt die aus Wasser, Propylenglycol und dem Emulgator bestehende wäßrige Phase bei gleicher Temperatur und gibt unter heftigem Rühren die Fettphase zur wäßrigen Phase. Man läßt sie unter leichtem Rühren abkühlen und gibt dann bei 40°C das Konservierungsmittel und das Parfum zu.

Beispiel 6: Sonnencreme

Man stellt folgende Creme nach der in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise her; bei dieser Creme handelt es sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion, deren wäßrige Phase aus Wasser, Sorbit, Natriumlactat und dem Emulgator besteht und worin 4-[(2-Oxo-3-bornyliden)methyl]phenyltrimethylammoniummethylsulfat gelöst wird:

Verbindung von Beispiel 3\|0,5 g
4-[(2-Oxo-3-bornyliden)methyl]phenyl-	4,0 g
trimethylammonium-methylsulfat @	60% Natriumlactat	1,0 g
Mischung aus Cetylstearylalkohol und mit 33 Mol Ethylenoxid oxyethyleniertem Cetylstearylalkohol "SINNOWAX AO" (HENKEL)	7,5 g
Cetylalkohol	1,0 g
Myristylalkohol "SIPOL C14" (HENKEL)	0,6 g
70% Sorbit	3,0 g
i-Propylpalmitat	10,0 g
Vaselinöl	7,0 g
Konservierungsmittel	0,2 g
Parfum	0,6 g
demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Beispiel 7: Sonnenöl

Man mischt folgende Ingredienzien, wobei man zum Homogeniesieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt:

Verbindung von Beispiel 2\|0,2 g
p-Methylbenzylidenkampfer	2,0 g
Parfum in ausreichender Menge @	i-Propylmyristat auf	100,0 g

Die Verbindung von Beispiel 2 kann durch diejenige von Beispiel 5 ersetzt werden.

In den folgenden Beispielen 8 und 9 werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxidationsmittel verwendet, und das Ranzigwerden der Mittel zu verhindern.

Beispiel 8: Pflegecreme

Man stellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise folgende Creme her, bei der es sich um eine Wasser- in-Öl-Emulsion handelt; ihre wäßrige Phase besteht aus Wasser, Ascorbinsäure, EDTA, Glutathion und Citronensäure:

Magnesiumlanolat\|14,4 g
Lanolinalkohol	3,6 g
Sonnenblumenöl	40,0 g
i-Propylmyristat	8,0 g
Ozokerit	4,0 g
Vitamin F	2,0 g
Ascorbinsäure	0,5 g
Sojalecithin	5,0 g
Verbindung von Beispiel 3	0,25 g
Ascorbylpalmitat	1,0 g
Glutathion	0,1 g
N-Acetylcystein	0,05 g
Citronensäure	0,05 g
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)	0,15 g
Parfum	0,8 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,3 g
Wasser auf	100,0 g

Beispiel 9: Gesichts- und Körperöl

Man mischt folgende Ingredienzien, welche zum Homogenisieren gegebenenfalls auf 40-45°C erwärmt werden:

Karit´-Öl\|2,0 g
Sonnenblumenöl	31,8 g
Vitamin F	2,0 g
Sojaöl	32,0 g
Verbindung von Beispiel 1	0,1 g
Citronensäure	0,05 g
Ascorbylpalmitat	1,0 g
N-Acetylcystein	0,1 g
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)	0,15 g
Sojalecithin	0,1 g
Erdnußöl auf	100,0 g

Pharmazeutische Mittel zur topischen Verwendung

Beispiel 10: Lindernde Salbe (wird auf gereizte Haut aufgetragen)
Verbindung von Beispiel 3\|2,0 g
flüssiges Vaseline-Öl	9,10 g
Kieselerde, unter der Handelsbezeichnung "AEROSIL 200" von der Fa. DEGUSSA vertrieben	9,20 g
i-Propylmyristat auf	100,0 g

Beispiel 11: Anti-inflammatorische Creme (Öl-in-Wasser-Emulsion)
Verbindung von Beispiel 4\|3,0 g
Natriumdodecylsulfat	0,80 g
Glycerin	2,0 g
Stearylalkohol	20,0 g
Caprin-/Caprylsäuretriglyceride, unter der Handelsbezeichnung "MIGLYOL 812" von der Fa. DYNAMIT NOBEL vertrieben	20,0 g
Konservierungsmittel in ausreichender Menge @	demineralisiertes Wasser auf	100,0 g

Beispiel 12: Linderndes Gel
Verbindung von Beispiel 5\|1,0 g
Hydroxypropylzellulose, unter der Handelsbezeichnung "KLUCEL HF" @	von der Fa. HERCULES vertrieben	2,0 g
Ethanol	70,0 g
Wasser auf	100,0 g

Claims

Benzylidenkampfer-Derivate der Formel: worin
R für ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest steht,
R₁ für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; und
R₂ und R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest stehen, wobei mindestens einer der Reste R₂ und R₃ einen Hydroxylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt unter
3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methoxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer,
3′,5′-di-t-Butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
3′,5′-di-t-Butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer,
3′,5′-di-t-Butyl-2′-hydroxy-3-benzyliden-d,l-kampfer und
3′-t-Octyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l-kampfer.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein aromatischer Aldehyd der Formel: worin
R, R₁, R₂ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen,
mit synthetischem (d,l-Kampfer) oder natürlichem Kampfer (d-Kampfer) kondensiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation des Aldehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates, wie z. B. Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation des Aldehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit einer mineralischen Base, wie einem Alkalimetallamid oder -hydrid, und in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dimethoxyethan, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation des Aldehyds der Formel (III) mit Kampfer in Anwesenheit eines Borans der Formel: worin
R₄ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
bei einer Temperatur von 140-160°C und ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 in einem kosmetisch verträglichen Träger, welcher mindestens eine Fettphase enthält, umfaßt.
8. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung (I) mindestens eine der Verbindungen enthält, ausgewählt unter:
3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methoxy-3-benzyliden-d,l- kampfer,
3′-t-Butyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l- kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d-kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-4′-hydroxy-3-benzyliden-d,l- kampfer,
3′,5′-Di-t-butyl-2′-hydroxy-3-benzyliden-d,l- kampfer und
3′-t-Octyl-2′-hydroxy-5′-methyl-3-benzyliden-d,l- kampfer.
9. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer öligen oder ölig-alkoholischen Lotion, einer Emulsion, eines ölig-alkoholischen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Gels, eines festen Stiftes oder als Aerosol vorliegt.
10. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem kosmetische Adjuvanzien enthält, ausgewählt unter Verdickungsmitteln, weichmachenden Mitteln, Befeuchtungsmitteln, grenzflächenaktiven Mitteln, Konservierungsmitteln, Anti-Schaummittel, Parfums, Ölen, Wachsen, Lanolin, niedrigen Monoalkoholen und Polyolen, Treibmitteln, Farbstoffen und Pigmenten.
11. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Mittel zum Schutz menschlicher Epidermis darstellt und 0,1 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
12. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10, welches als Sonnenschutzmittel vorliegt und dadurch gekennzeichnet ist, daß es 0,2 bis 15 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
13. Kosmetisches Sonnenschutzmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen UV-B- und/oder UV-A-Filter enthält.
14. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, welches auf die Haare aufgetragen wird, dadurch gekennzeichnet, daß es als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, als Lotion oder Gel zum Frisieren oder Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, als Dauerwellmittel, Entfärbe- oder Färbemittel vorliegt und 0,25 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
15. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 7 oder 8, welches als gefärbtes oder ungefärbtes Mittel vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Mittel für die Haare, ein Schminkprodukt oder ein Mittel für die Pflege oder Behandlung der Haut darstellt und 0,1 bis 2 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
16. Verfahren zum Schutz der Haut und natürlicher oder sensiblisierter Haare gegen UV-Strahlen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Haut oder die Haare eine wirksame Menge eines kosmetischen Mittels aufträgt, welches mindestens ein Benzylidenkampferderivat der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
17. Verfahren zum Schutz eines kosmetischen Mittels gegen UV-Strahlen und Oxidation, dadurch gekennzeichnet, daß diesem Mittel eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) einverleibt wird.
18. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 als Antioxidationsmittel.
19. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 als kosmetisches Produkt.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 als Sonnenfilter von großer Absorptionsbreite mit einem Wellenlängenbereich von 280 bis 380 nm.
21. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Medikament.
22. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut.
23. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der Prevention bestimmter Krebsarten.
24. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 in einem nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.
25. Pharmazeutisches Mittel zur topischen Verabreichung in Form einer Crème, einer Salbe, einer Pommade, einer Lösung, eines Gels, einer Lotion, eines Sprays und einer Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
26. Pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung in Form von Pastillen, Kapseln, Dragees, als Sirup, Suspension, Lösung oder Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
27. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,25 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, enthalten ist.
28. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der Formel (I) in Dosen zwischen 0,1 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,2 und 20 mg/kg/Tag verabreicht wird.
29. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes für die vorbeugende Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut.
30. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur vorbeugenden Behandlung bestimmter Krebsarten.