DE60219761T2 - Verwendung von quetiapin für die behandlung von kokain-abhängigkeit - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Quetiapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving.
  • Bei Patienten, die unter Suchtmittelmissbrauch leiden, handelt es sich um solche, die wiederholt Suchtmittel wie Drogen (auch Tabak) und Alkohol missbräuchlich konsumieren, häufig mit beträchtlichen nachteiligen Folgen. Dabei kann es sich um physische Zwischenfälle (z.B. Lenken eines Fahrzeugs oder Verwendung von Maschinen unter Suchtmitteleinwirkung), Konflikte mit dem Gesetz (Trunkenheit bzw. ordnungswidriges Verhalten) und insbesondere Gesundheitsprobleme (physisches und geistiges Befinden), soziale und zwischenmenschliche Probleme (Fernbleiben von der Arbeit, störendes Verhalten, Vernachlässigung von Familie und Kollegen) und damit zusammenhängende Manifestationen handeln.
  • Suchtmittelabhängige Patienten konsumieren kontinuierlich Substanzen wie Drogen und Alkohol, die sie sich für gewöhlich selbst zuführen. Diese Patienten entwickeln in der Regel eine Toleranz gegenüber diesen Substanzen, was letztlich die steigende Einnahme von Suchtmitteln zur Erzielung derselben Wirkung zur Folge hat. Eine weitere nachteilige Folgeerscheinung ist, dass diese Patienten beim Versuch, den Suchtmittelkonsum zu senken, möglicherweise auch Entzugserscheinungen entwickeln. Entzugserscheinungen sind unangenehm, schädigend und gefährlich und führen bei Auftreten in sehr vielen Fällen mit großer Wahrscheinlichkeit zur erneuten Einnahme des Suchtmittels. Weitere nachteilige Folgeerscheinungen von Suchtmittelabhängigkeit stellen die mit zwanghaftem Konsum und den daraus erwachsenden sozialen und zwischenmenschlichen Problemen einhergehenden dar.
  • Bei Quetiapin handelt es sich um ein atypisches Antipsychotikum, das über gute Wirksamkeit und Verträglichkeit verfügt und zur Behandlung von Schizophrenie dient.
  • Es besteht nunmehr die Auffassung, dass Quetiapin bei der Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving nützlich ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Quetiapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving.
  • Suchtmittelkonsum umfasst Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit sowie damit in Zusammenhang stehende Erkrankungen. Neben der vorstehenden Beschreibung kann auch auf die Definitionen in dem von der American Psychiatric Association, Washington, DC, USA veröffentlichten „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4. Ausgabe, Bezug genommen werden. In diesem Handbuch finden sich auch eingehendere Darstellungen der mit Suchtmittelkonsum, Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit einhergehenden Sypmtome und diagnostischen Merkmale.
  • Typische zu Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit führende Substanzen sind beispielsweise Drogen wie Amphetamine, Cannabis, Kokain, Crack, Halluzinogene, Inhalantien, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und Alkohol. Nikotin kann ebenfalls zu Suchtmittelabhängigkeit führen.
  • Im gesellschaftlichen Bereich gibt insbesondere die Droge Kokain Anlass zur Besorgnis. Quetiapin hat sich bei der Reduzierung der Kokainabhängigkeit von Patienten als nutzbringend erwiesen. Quetiapin mindert das Verlangen nach der Droge; dies ist insofern besonders von Nutzen, als der Drogenkonsum gesenkt wird (und idealerweise überhaupt keine Droge mehr konsumiert wird) und alle damit einhergehenden Vorteile zum Tragen kommen. Dies lässt sich auch als eine Steuerung der Impulsivität des Patienten zum Drogenkonsum bzw. des Drogenbeschaffungsverhaltens des Patienten beschreiben. Ein Patient kann verhältnismäßig leicht in seine Drogengewohnheiten zurückfallen. Patienten mit Suchtanamnese reagieren eventuell eher auf einen „Auslöser" überempfindlich als eine normale Person und können auch mit höherer Wahrscheinlichkeit leichter rückfällig werden; beispielsweise kann für einen Tabakraucher die Beendigung einer Mahlzeit ein „Auslöser" dafür sein, sich eine Zigarette oder Zigarre anzuzünden.
  • WO98/43646 beschreibt therapeutische Kombinationen von Mirtazapin und einem Antipsychotikum, u.a. umfassend Quetiapin, zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe psychotischer Erkrankungen wie Schizophrenie, Manie, Hyperaktivität, Suchtmittelmissbrauch, Erbrechen und schizophrenieähnlicher Erkrankungen.
  • WO00/71106 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen von Quetiapin zur Verwendung bei der Behandlung von Gewichtszunahme bei psychotischen Patienten.
  • Der Artikel „Substance abuse in schizophrenia: A review" von Peter F. Buckley (J. CLIN. PSYCHIATRY Bd. 59, Nr. SUPPL. 3, 1998, Seite 26–30) untersucht die Prävalenz, Ätiologie und klinischen Effekte von Suchtmittelmissbrauch (z.B. Alkohol, Nikotin, Kokain) bei schizophrenen Individuen. Speziell offenbart dieser Artikel eine Fallstudie, bei der Clozapin den Kokainkonsum bei einem Mann mit schizoaffektiver Störung senkt. Quetiapin wird in diesem Artikel als einer unter mehreren Arzneistoffen erwähnt, für deren Wirksamkeit in einer von Schizophrenie betroffenen Patientenpopulation bisher keine publizierten klinischen Studien vorliegen.
  • Bei Quetiapin handelt es sich um 11-(4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin. Diese Verbindung, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie werden in dem erteilten europäischen Patent Nr. EP 240 228 und entsprechenden Patenten beschrieben.
  • Die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann für die kurzfristige (5–6 Wochen), mittelfristige (1–6 Monate) oder langfristige (6 Monate – 2 Jahre oder länger) Behandlung erfolgen und ist bei der mittelfristigen Behandlung besonders nützlich. Ein besonderer Gesichtspunkt ist, dass Quetiapin nicht zu der beträchtlichen Gewichtszunahme führt, die bei einigen anderen atypischen Antipsychotika zu beobachten ist. Daher eignet es sich besonders für eine längerfristige Behandlung. Zudem mindert Quetiapin die Häufigkeit von Depression und Angst, was sehr nutzbringende Vorteile der Behandlung von an Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit leidenden Patienten darstellt. Ferner zeigt Quetiapin in typischen Dosierungsmengen geringfügige extrapyramidale Symptome und besitzt wertvolle sedierende Eigenschaften.
  • Quetiapin kann als die Verbindung 11-(4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Geeignete Salze sind beispielsweise unter anderem Chlorid, Maleat, Fumarat, Citrat, Phosphat, Methansulfonat und Sulfatsalze. Bevorzugte Salze umfassen Fumarate, wobei das Hemifumarat ein besonders bevorzugtes Salz darstellt.
  • Die Verabreichung von 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und insbesondere eines 2:1-Fumaratsalzes, ist allgemein besonders bevorzugt.
  • Bei der Behandlung des oben erwähnten Leidens kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oral oder parenteral in einer üblichen Dosierungsform wie Tabletten, Pillen, Kapseln, injizierbaren Produkten oder dergleichen verabreicht werden. Die Dosierung der zur Behandlung von Patienten eingesetzten Verbindung in mg/kg Körpergewicht variiert mit der Größe des Patienten und insbesondere hinsichtlich des Gehirn-/Körpergewicht-Verhältnisses. Im Allgemeinen hat eine höhere mg/kg-Dosierung bei einem Jugendlichen dieselbe Wirkung wie eine niedrigere mg/kg-Dosierung bei einem erwachsenen Menschen. Eine minimale Wirkdosis für Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beträgt etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag mit einer Höchstdosierung von etwa 200 mg/kg pro Tag.
  • Eine Dosierung von etwa 0,5 bis 40 mg/kg pro Tag ist im Allgemeinen effektiv. In der Regel ist eine Dosierung von etwa 50 mg bis 1200 mg pro Tag im Allgemeinen effektiv. Für gewöhnlich wird eine Dosierung von etwa 150 mg bis 800 mg pro Tag verabreicht, wobei eine zweckmäßige Dosierung bei etwa 500–1000 mg pro Tag liegt. Bei manchen Patientengruppen kann eine niedrigere Dosierung von beispielsweise 250 mg pro Tag bevorzugt sein. Die Dosierung kann täglich als Einmaldosis oder in Teildosen, beispielsweise 2 bis 4 Dosen, über den Tag verteilt verabreicht werden. Die Dosis kann konventionell durch Vermischen von 25 bis 500 mg pro Dosierungseinheit an herkömmlichem Trägerstoff, Hilfsstoff, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksmittel oder dergleichen entsprechend anerkannten pharmazeutischen Praktiken, beispielsweise wie in US-Patent 3,755,340 beschrieben, zu einer oralen oder parenteralen Dosierungsform formuliert werden.
  • Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann in den pharmazeutischen Zusammensetzungen als alleiniger Wirkstoff verwendet werden oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen enthalten sein, oder es kann gleichzeitig mit einem oder mehreren bekannten Arzneimitteln verabreicht werden.
  • Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann gemeinsam mit einem oder mehreren anderen bei der Behandlung von Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit nützlichen Mitteln verabreicht werden, beispielsweise Naltrexon, Methadon und trizyklischen Antidepressiva.
  • Wie zuvor ausgeführt, kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bei Verabreichung in Verbindung mit einem anderen Mittel gleichzeitig mit, sequentiell zu oder getrennt von dem/den anderen Mitteln(n) verabreicht werden. Somit kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie zuvor ausgeführt in einer Formulierung mit dem/den anderen Mitteln(n) oder als getrennte Formulierung vorliegen.
  • Daher wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein für die Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving bekanntes Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein Mittel für die Behandlung von Suchtmittelmissbrauch, Suchtmittel-abhängigkeit oder einer damit in Zusammenhang stehenden Erkrankung für die gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Verabreichung bereitgestellt.
  • Die Herstellung von 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird beispielsweise in den erteilten europäischen Patenten Nr. EP 240 218 , EP 282 236 und in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/02260 beschrieben. Diese Verbindung ist under der generischen Bezeichnung Quetiapinfumarat im Handel erhältlich.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele, bei denen Quetiapin als 2:1-Fumaratsalz verwendet wurde, veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • Zwölf an bipolarer Erkrankung und Kokainabhängigkeit leidene Ambulanzpatienten bekamen Quetiapin unverblindet verabreicht. Jeder Ambulanzpatient wurde zu Beginn einer Beurteilung unterzogen, im Rahmen derer ein strukturiertes klinisches Gespräch, Untersuchungen anhand der Hamilton Depression-Skala (HDRS), der Young Mania Rating-Skala (YMRS), der Brief Psychiatric Rating-Skala (BPRS), der 10 Punkte umfassenden Version des Fragebogens zu Kokaincraving (CCQ) und ein toxikologisches Urin-Screening durchgeführt wurden, sowie die Patienten aufgefordert wurden, eigene Angaben zum Konsum von Drogen unter Anführung des in der vorangegangenen Woche für Drogen aufgewendeten Dollarbetrags zu machen. Die aus 5 Männern und 7 Frauen im Alter von durchschnittlich 35,4 ± 8,2 Jahren bestehende Patientengruppe, von denen 10 an bipolarer Erkrankung Grad I und 2 an bipolarer Erkrankung Grad II litten, kamen 12 Wochen lang alle 2 Wochen in die Klinik.
  • Die Patienten erhielten zur Schlafenszeit zwischen 50–100 mg/qhs Quetiapin, wobei diese Dosis, soweit dies aufgrund psychischer Symptome und Drogenkonsum indiziert war, erhöht wurde. Die durchschnittliche Höchstdosis an Quetiapin betrug 312,5 ± 95,6 mg/Tag.
  • Bei jedem Besuch machten die Patienten Angaben zu ihrem Drogenkonsum in der vorangegangenen Woche und gaben eine Urinprobe ab. Die Berechnung der Unterschiede zwischen Baseline und Abschluss bei eine mindestens vierwöchige Behandlung absolvierenden Patienten erfolgte mittels Students t-Tests und der für die Patienten zuletzt vorliegenden und für die Analyse übernommenen Werte (LOCF-Methode, last Observation carried forward). Zur Untersuchung der Beziehung zwischen Gemütszustand und Drogencraving bzw. Drogenkonsum wurde eine Pearson Korrelationsmatrix (r) herangezogen.
  • Bei den HDRS-, YMRS- und BPRS-Werten zeigte sich im Verlauf von Baseline bis Woche 12 eine signifikante Verbesserung (p < 0,003). Entsprechend den CCQ-Messungen nahm das Craving signifikant ab (p < 0,05). Bei den Verläufen der HDRS- und CCQ-Werte von Baseline bis Abschluss fand sich eine signifikante Korrelation (r = 0,61, p < 0,03). Die Abnahme des Prozentsatzes an positiven Urinproben und der für Drogen aufgewendeten Dollarbeträge war nicht signifikant, außer dass sich bei 8 Studienteilnehmern, die die gesamten 12 Wochen der Studie absolvierten, bei den Ausgaben für Drogen eine 87%ige Senkung zeigte (von durchschnittlich $ 80,8 ± 105,4 auf $ 10,0 ± 17,7; p = 0,043). Zwei der aus der Studie frühzeitig ausscheidenden Teilnehmer meldeten beim letzten Klinikbesuch einen gesteigerten Konsum, worauf der Unterschied zwischen die Studie regulär beendenden und frühzeitig ausscheidenden Teilnehmern zurückzuführen ist. Quetiapin wurde gut vertragen und keiner der Teilnehmer schied wegen Nebenwirkungen frühzeitig aus der Studie aus; es konnte eine Verbesserung des Gemütszustands und des Drogencravings festgestellt werden.
  • Beispiel 2
  • Nachstehend zur Veranschaulichung repräsentative, die Verbindung 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepinfumarat (2:1) enthaltende Arzneimitteldarreichungsformen.
    (a) Tablette mg/Tablette
    Quetiapinfumarat 50,0
    Mannit, USP 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b) Kapsel
    Quetiapinfumarat 10,0
    Mannit, USP 488,5
    Croscarmellose-Natrium 15,0
    Magnesiumstearat 1,5
  • Die vorstehenden Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie hinreichend bekannten konventionellen Vorgehensweisen herstellen. Die Tabletten können konventionell mit einem magensäureresistenten Überzug versehen werden, beispielsweise einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.
  • Eine als Quetiapinfumarat im Handel erhältliche Formulierung ist bevorzugt.

Claims (1)

  1. Verwendung von Quetiapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving.
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