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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Quetiapin oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving.
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Bei
Patienten, die unter Suchtmittelmissbrauch leiden, handelt es sich
um solche, die wiederholt Suchtmittel wie Drogen (auch Tabak) und
Alkohol missbräuchlich
konsumieren, häufig
mit beträchtlichen
nachteiligen Folgen. Dabei kann es sich um physische Zwischenfälle (z.B.
Lenken eines Fahrzeugs oder Verwendung von Maschinen unter Suchtmitteleinwirkung),
Konflikte mit dem Gesetz (Trunkenheit bzw. ordnungswidriges Verhalten)
und insbesondere Gesundheitsprobleme (physisches und geistiges Befinden),
soziale und zwischenmenschliche Probleme (Fernbleiben von der Arbeit,
störendes
Verhalten, Vernachlässigung
von Familie und Kollegen) und damit zusammenhängende Manifestationen handeln.
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Suchtmittelabhängige Patienten
konsumieren kontinuierlich Substanzen wie Drogen und Alkohol, die sie
sich für
gewöhlich
selbst zuführen.
Diese Patienten entwickeln in der Regel eine Toleranz gegenüber diesen
Substanzen, was letztlich die steigende Einnahme von Suchtmitteln
zur Erzielung derselben Wirkung zur Folge hat. Eine weitere nachteilige
Folgeerscheinung ist, dass diese Patienten beim Versuch, den Suchtmittelkonsum
zu senken, möglicherweise
auch Entzugserscheinungen entwickeln. Entzugserscheinungen sind unangenehm,
schädigend
und gefährlich
und führen
bei Auftreten in sehr vielen Fällen
mit großer
Wahrscheinlichkeit zur erneuten Einnahme des Suchtmittels. Weitere
nachteilige Folgeerscheinungen von Suchtmittelabhängigkeit
stellen die mit zwanghaftem Konsum und den daraus erwachsenden sozialen
und zwischenmenschlichen Problemen einhergehenden dar.
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Bei
Quetiapin handelt es sich um ein atypisches Antipsychotikum, das über gute
Wirksamkeit und Verträglichkeit
verfügt
und zur Behandlung von Schizophrenie dient.
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Es
besteht nunmehr die Auffassung, dass Quetiapin bei der Reduzierung
von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem
Kokaincraving nützlich
ist.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Quetiapin oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving.
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Suchtmittelkonsum
umfasst Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit sowie damit in Zusammenhang
stehende Erkrankungen. Neben der vorstehenden Beschreibung kann
auch auf die Definitionen in dem von der American Psychiatric Association,
Washington, DC, USA veröffentlichten „Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders", 4. Ausgabe, Bezug genommen werden.
In diesem Handbuch finden sich auch eingehendere Darstellungen der
mit Suchtmittelkonsum, Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit
einhergehenden Sypmtome und diagnostischen Merkmale.
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Typische
zu Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit führende Substanzen sind beispielsweise
Drogen wie Amphetamine, Cannabis, Kokain, Crack, Halluzinogene,
Inhalantien, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika
und Alkohol. Nikotin kann ebenfalls zu Suchtmittelabhängigkeit
führen.
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Im
gesellschaftlichen Bereich gibt insbesondere die Droge Kokain Anlass
zur Besorgnis. Quetiapin hat sich bei der Reduzierung der Kokainabhängigkeit
von Patienten als nutzbringend erwiesen. Quetiapin mindert das Verlangen
nach der Droge; dies ist insofern besonders von Nutzen, als der
Drogenkonsum gesenkt wird (und idealerweise überhaupt keine Droge mehr konsumiert
wird) und alle damit einhergehenden Vorteile zum Tragen kommen.
Dies lässt
sich auch als eine Steuerung der Impulsivität des Patienten zum Drogenkonsum bzw.
des Drogenbeschaffungsverhaltens des Patienten beschreiben. Ein
Patient kann verhältnismäßig leicht in
seine Drogengewohnheiten zurückfallen.
Patienten mit Suchtanamnese reagieren eventuell eher auf einen „Auslöser" überempfindlich als eine normale
Person und können
auch mit höherer
Wahrscheinlichkeit leichter rückfällig werden;
beispielsweise kann für
einen Tabakraucher die Beendigung einer Mahlzeit ein „Auslöser" dafür sein,
sich eine Zigarette oder Zigarre anzuzünden.
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WO98/43646 beschreibt therapeutische
Kombinationen von Mirtazapin und einem Antipsychotikum, u.a. umfassend
Quetiapin, zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe psychotischer
Erkrankungen wie Schizophrenie, Manie, Hyperaktivität, Suchtmittelmissbrauch,
Erbrechen und schizophrenieähnlicher
Erkrankungen.
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WO00/71106 betrifft pharmazeutische
Zusammensetzungen von Quetiapin zur Verwendung bei der Behandlung
von Gewichtszunahme bei psychotischen Patienten.
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Der
Artikel „Substance
abuse in schizophrenia: A review" von
Peter F. Buckley (J. CLIN. PSYCHIATRY Bd. 59, Nr. SUPPL. 3, 1998,
Seite 26–30)
untersucht die Prävalenz, Ätiologie
und klinischen Effekte von Suchtmittelmissbrauch (z.B. Alkohol,
Nikotin, Kokain) bei schizophrenen Individuen. Speziell offenbart
dieser Artikel eine Fallstudie, bei der Clozapin den Kokainkonsum
bei einem Mann mit schizoaffektiver Störung senkt. Quetiapin wird
in diesem Artikel als einer unter mehreren Arzneistoffen erwähnt, für deren
Wirksamkeit in einer von Schizophrenie betroffenen Patientenpopulation
bisher keine publizierten klinischen Studien vorliegen.
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Bei
Quetiapin handelt es sich um 11-(4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin.
Diese Verbindung, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre
Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie werden in dem erteilten
europäischen
Patent Nr.
EP 240 228 und
entsprechenden Patenten beschrieben.
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Die
Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann für
die kurzfristige (5–6
Wochen), mittelfristige (1–6
Monate) oder langfristige (6 Monate – 2 Jahre oder länger) Behandlung
erfolgen und ist bei der mittelfristigen Behandlung besonders nützlich.
Ein besonderer Gesichtspunkt ist, dass Quetiapin nicht zu der beträchtlichen
Gewichtszunahme führt,
die bei einigen anderen atypischen Antipsychotika zu beobachten
ist. Daher eignet es sich besonders für eine längerfristige Behandlung. Zudem
mindert Quetiapin die Häufigkeit
von Depression und Angst, was sehr nutzbringende Vorteile der Behandlung
von an Suchtmittelmissbrauch und Suchtmittelabhängigkeit leidenden Patienten
darstellt. Ferner zeigt Quetiapin in typischen Dosierungsmengen geringfügige extrapyramidale
Symptome und besitzt wertvolle sedierende Eigenschaften.
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Quetiapin
kann als die Verbindung 11-(4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht
werden. Geeignete Salze sind beispielsweise unter anderem Chlorid,
Maleat, Fumarat, Citrat, Phosphat, Methansulfonat und Sulfatsalze.
Bevorzugte Salze umfassen Fumarate, wobei das Hemifumarat ein besonders
bevorzugtes Salz darstellt.
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Die
Verabreichung von 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und insbesondere
eines 2:1-Fumaratsalzes, ist allgemein besonders bevorzugt.
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Bei
der Behandlung des oben erwähnten
Leidens kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
oral oder parenteral in einer üblichen
Dosierungsform wie Tabletten, Pillen, Kapseln, injizierbaren Produkten
oder dergleichen verabreicht werden. Die Dosierung der zur Behandlung
von Patienten eingesetzten Verbindung in mg/kg Körpergewicht variiert mit der
Größe des Patienten
und insbesondere hinsichtlich des Gehirn-/Körpergewicht-Verhältnisses.
Im Allgemeinen hat eine höhere
mg/kg-Dosierung bei einem Jugendlichen dieselbe Wirkung wie eine
niedrigere mg/kg-Dosierung bei einem erwachsenen Menschen. Eine
minimale Wirkdosis für
Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beträgt etwa
0,5 mg/kg Körpergewicht
pro Tag mit einer Höchstdosierung
von etwa 200 mg/kg pro Tag.
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Eine
Dosierung von etwa 0,5 bis 40 mg/kg pro Tag ist im Allgemeinen effektiv.
In der Regel ist eine Dosierung von etwa 50 mg bis 1200 mg pro Tag
im Allgemeinen effektiv. Für
gewöhnlich
wird eine Dosierung von etwa 150 mg bis 800 mg pro Tag verabreicht,
wobei eine zweckmäßige Dosierung
bei etwa 500–1000
mg pro Tag liegt. Bei manchen Patientengruppen kann eine niedrigere
Dosierung von beispielsweise 250 mg pro Tag bevorzugt sein. Die
Dosierung kann täglich
als Einmaldosis oder in Teildosen, beispielsweise 2 bis 4 Dosen, über den
Tag verteilt verabreicht werden. Die Dosis kann konventionell durch
Vermischen von 25 bis 500 mg pro Dosierungseinheit an herkömmlichem
Trägerstoff,
Hilfsstoff, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksmittel
oder dergleichen entsprechend anerkannten pharmazeutischen Praktiken,
beispielsweise wie in
US-Patent 3,755,340 beschrieben,
zu einer oralen oder parenteralen Dosierungsform formuliert werden.
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Quetiapin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann in den pharmazeutischen
Zusammensetzungen als alleiniger Wirkstoff verwendet werden oder
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder
mehreren anderen Wirkstoffen enthalten sein, oder es kann gleichzeitig
mit einem oder mehreren bekannten Arzneimitteln verabreicht werden.
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Quetiapin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann gemeinsam mit einem
oder mehreren anderen bei der Behandlung von Suchtmittelmissbrauch
und Suchtmittelabhängigkeit
nützlichen
Mitteln verabreicht werden, beispielsweise Naltrexon, Methadon und
trizyklischen Antidepressiva.
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Wie
zuvor ausgeführt,
kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bei Verabreichung in
Verbindung mit einem anderen Mittel gleichzeitig mit, sequentiell
zu oder getrennt von dem/den anderen Mitteln(n) verabreicht werden.
Somit kann Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie
zuvor ausgeführt
in einer Formulierung mit dem/den anderen Mitteln(n) oder als getrennte
Formulierung vorliegen.
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Daher
wird gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und
ein für
die Reduzierung von mit Kokainabhängigkeit einhergehendem Kokaincraving
bekanntes Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger
bereitgestellt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend
Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein Mittel
für die
Behandlung von Suchtmittelmissbrauch, Suchtmittel-abhängigkeit
oder einer damit in Zusammenhang stehenden Erkrankung für die gleichzeitige,
sequentielle oder getrennte Verabreichung bereitgestellt.
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Die
Herstellung von 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird beispielsweise
in den erteilten europäischen
Patenten Nr.
EP 240 218 ,
EP 282 236 und in der internationalen
Patentanmeldung Nr.
PCT/GB98/02260 beschrieben.
Diese Verbindung ist under der generischen Bezeichnung Quetiapinfumarat
im Handel erhältlich.
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Die
Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nachstehenden, nicht
einschränkenden
Beispiele, bei denen Quetiapin als 2:1-Fumaratsalz verwendet wurde,
veranschaulicht.
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Beispiel 1
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Zwölf an bipolarer
Erkrankung und Kokainabhängigkeit
leidene Ambulanzpatienten bekamen Quetiapin unverblindet verabreicht.
Jeder Ambulanzpatient wurde zu Beginn einer Beurteilung unterzogen,
im Rahmen derer ein strukturiertes klinisches Gespräch, Untersuchungen
anhand der Hamilton Depression-Skala (HDRS), der Young Mania Rating-Skala
(YMRS), der Brief Psychiatric Rating-Skala (BPRS), der 10 Punkte umfassenden
Version des Fragebogens zu Kokaincraving (CCQ) und ein toxikologisches
Urin-Screening durchgeführt
wurden, sowie die Patienten aufgefordert wurden, eigene Angaben
zum Konsum von Drogen unter Anführung
des in der vorangegangenen Woche für Drogen aufgewendeten Dollarbetrags
zu machen. Die aus 5 Männern
und 7 Frauen im Alter von durchschnittlich 35,4 ± 8,2 Jahren bestehende Patientengruppe,
von denen 10 an bipolarer Erkrankung Grad I und 2 an bipolarer Erkrankung
Grad II litten, kamen 12 Wochen lang alle 2 Wochen in die Klinik.
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Die
Patienten erhielten zur Schlafenszeit zwischen 50–100 mg/qhs
Quetiapin, wobei diese Dosis, soweit dies aufgrund psychischer Symptome
und Drogenkonsum indiziert war, erhöht wurde. Die durchschnittliche
Höchstdosis
an Quetiapin betrug 312,5 ± 95,6
mg/Tag.
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Bei
jedem Besuch machten die Patienten Angaben zu ihrem Drogenkonsum
in der vorangegangenen Woche und gaben eine Urinprobe ab. Die Berechnung
der Unterschiede zwischen Baseline und Abschluss bei eine mindestens
vierwöchige
Behandlung absolvierenden Patienten erfolgte mittels Students t-Tests
und der für
die Patienten zuletzt vorliegenden und für die Analyse übernommenen
Werte (LOCF-Methode, last Observation carried forward). Zur Untersuchung
der Beziehung zwischen Gemütszustand
und Drogencraving bzw. Drogenkonsum wurde eine Pearson Korrelationsmatrix
(r) herangezogen.
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Bei
den HDRS-, YMRS- und BPRS-Werten zeigte sich im Verlauf von Baseline
bis Woche 12 eine signifikante Verbesserung (p < 0,003). Entsprechend den CCQ-Messungen nahm das
Craving signifikant ab (p < 0,05).
Bei den Verläufen
der HDRS- und CCQ-Werte von Baseline bis Abschluss fand sich eine
signifikante Korrelation (r = 0,61, p < 0,03). Die Abnahme des Prozentsatzes
an positiven Urinproben und der für Drogen aufgewendeten Dollarbeträge war nicht
signifikant, außer
dass sich bei 8 Studienteilnehmern, die die gesamten 12 Wochen der
Studie absolvierten, bei den Ausgaben für Drogen eine 87%ige Senkung
zeigte (von durchschnittlich $ 80,8 ± 105,4 auf $ 10,0 ± 17,7;
p = 0,043). Zwei der aus der Studie frühzeitig ausscheidenden Teilnehmer
meldeten beim letzten Klinikbesuch einen gesteigerten Konsum, worauf
der Unterschied zwischen die Studie regulär beendenden und frühzeitig
ausscheidenden Teilnehmern zurückzuführen ist.
Quetiapin wurde gut vertragen und keiner der Teilnehmer schied wegen
Nebenwirkungen frühzeitig
aus der Studie aus; es konnte eine Verbesserung des Gemütszustands
und des Drogencravings festgestellt werden.
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Beispiel 2
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Nachstehend
zur Veranschaulichung repräsentative,
die Verbindung 11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepinfumarat
(2:1) enthaltende Arzneimitteldarreichungsformen.
(a)
Tablette | mg/Tablette |
Quetiapinfumarat | 50,0 |
Mannit,
USP | 223,75 |
Croscarmellose-Natrium | 6,0 |
Maisstärke | 15,0 |
Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC) | 2,25 |
Magnesiumstearat | 3,0 |
(b)
Kapsel | |
Quetiapinfumarat | 10,0 |
Mannit,
USP | 488,5 |
Croscarmellose-Natrium | 15,0 |
Magnesiumstearat | 1,5 |
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Die
vorstehenden Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie hinreichend
bekannten konventionellen Vorgehensweisen herstellen. Die Tabletten
können
konventionell mit einem magensäureresistenten Überzug versehen
werden, beispielsweise einem Überzug
aus Celluloseacetatphthalat.
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Eine
als Quetiapinfumarat im Handel erhältliche Formulierung ist bevorzugt.