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Die Verbindung betrifft Indanverbindungen,
Zusammensetzungen, die diese enthalten und ihre pharmakologische
Anwendung.
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Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der
Formel 5 oder der Formel 6 zur Verfügung gestellt:
worin
in
Formel 5 R eine Acyl- oder Alkylgruppe ist
in Formel 6 R eine
Acyl-, Alkyl- oder Sulfonatgruppe bedeutet,
in Formel 5 R
1,
1R
1,
R
2,
1R
2,
R
4 bis R
8; R
9,
1R
9;
R
10,
1A
10 und
R
11 bis R
15 in
Formel 6 R
1,
1R
1, R
2,
1R
2, R
4 bis R
8; R
9,
1R
9; R
10 bis R
13, R
14,
1R
14 und R
15 ausgewählt werden aus einem oder mehreren
des Gleichen oder Unterschiedlichen von:
H, Halo, Hydroxy,
Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Hydrocarbonyl,
Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino, Sulfonsäuregruppen, Sulphoxidgruppen,
Sulfongruppen, substituierten C
1- bis C
10-Alkyl- oder C
3-
bis C
8-Cycloalkylgruppen,
in Formel
5 jedwedes eine oder mehrere von R
1,
1R
1, R
2,
1R
2, R
9,
1R
9 und R
10,
1R
10 zusammen
optional Oxo darstellen können,
in
Formel 6 jedwedes eine von R
1,
1R
1, R
2,
1R
2; R
9,
1R
9 und R
14,
1R
14 zusammen optional
Oxo darstellen können, wobei
die Verbindungen
Diindanylmethylamin, N,N-Diindan-1-yl-acetamid
und N,N-Di(1-indanyl)amin.HCl
ausgeschlossen sind, und
pharmakologisch annehmbare Salze,
Ester, Amine, Solvate und Isomere davon.
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In einer Ausführungsform der Erfindung sind
das Alkyl oder Cycloalkyl mit einem oder mehreren des Gleichen oder
Unterschiedlichen von Halogen, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy,
Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino substituiert.
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In den Formeln 5 und 6 können R4 bis R7 Wasserstoff
sein. In Formel 5 können
R11 bis R14 und
in Formel 6 R10 bis R13 ebenfalls
Wasserstoff sein.
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Insbesondere bevorzugt sind, wegen
ihrer Aktivität
als entzündungshemmende
Mittel, solche Verbindungen, in denen R Acyl bedeutet.
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Insbesondere bevorzugt sind, wegen
ihrer Aktivität
als Mastzellen stabilisierende Mittel solche Verbindungen der Formel
5, in deren R eine Alkylgruppe bedeutet.
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Insbesondere bevorzugt sind, wegen
ihrer Aktivität
als Mastzellen stabilisierende Mittel, solche Verbindungen von Formel
6, worin R eine Alkyl- oder Sulfonatgruppe bedeutet.
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Die Erfindung betrifft die obigen
Verbindungen zur Anwendung insbesondere als Relaxans für den glatten
Muskel und/oder als Mastzellen stabilisierende Mittel und/oder als
entzündungshemmende
Mittel.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten
und ihre Anwendung bei Verfahren zur Prophylaxe oder zur Behandlung
insbesondere zur Erzielung einer relaxierenden Aktivität des glatten
Muskels und/oder Mastzellenstabilisierungsaktivität und/oder
entzündungshemmenden
Aktivität.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
die Verbindungen per se, die im Anhang 2 angegeben sind.
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Allgemeine Reaktionsprozeduren
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1. Verknüpfung von
1-Amino- und 2-Aminoindanderivaten an 3-Bromindanonderivate
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Die allgemeine Reaktionsprozedur
für diese
Reaktion ist wie folgt: Entweder 1-Aminoindan oder 2-Aminoindan
werden in trockenem DCM gelöst,
und dazu wird ein Äquivalent
3-Bromindanon gegeben. Die Reaktionslösung wird dann auf 0°C abgekühlt, und
es wird Triethylamin als tertiäre
Base hinzugefügt.
Man lässt
die Lösung
auf 0°C
für 3 Stunden
rühren.
Man reinigt das Produkt über
die Blitzsäulenchromatographie.
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2. N-Alkylierung der Produkte
aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
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Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde
in DCM gelöst,
und dazu wurde Triethylamin als tertiäre Base hinzugegeben. Das gewünschte Alkylierungsmittel
wurde dann hinzugefügt,
und man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
3 Stunden rühren.
Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gegeben
und das Produkt wurde eluiert.
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3. N-Sulfonylierung der
Produkte aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
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Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde
in DCM gelöst,
und dazu wurde p-Toluolsulfonylchlorid und Triethylamin gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei 0°C
für 5 Minuten
rühren
und dann bei Raumtemperatur für eine
weitere Stunde. Es wurde dann Pyridin in die Reaktionslösung gegeben,
und man ließ die
Reaktion für weitere
zwei Stunden rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen.
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4. N-Acylierung der Produkte
aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
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Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde
in DCM gelöst,
und dazu wurde Triethylamin und Essigsäureanhydrid gegeben. In diese
Lösung
wurde unter Rühren
DMAP gegeben. Man ließ die
Reaktion bei Raumtemperatur für
3 Stunden rühren.
In das Reaktionsgemisch wurde eine 2 molare Lösung aus wässriger HCl gegeben, und das
Lösungsmittel
wurde unter Verwendung von Toluol entfernt. In das Rohmaterial wurde
eine wässrige
Lösung
aus NaHCO3 gegeben, und das Produkt wurde
in Ether extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint und
das Lösungsmittel
wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gegeben.
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5. Natriumborhydridreduktion
der Dimere
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Diese Reduktion ist insbesondere
auf die Reduktion der funktionellen Ketongruppe der Verbindungen anwendbar.
Die Reduktionsprozedur war wie folgt.
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Das erforderliche Dimer wurde in
Ethanol gelöst,
und es wurde Natriumborhydrid in die Reaktion in kleinen Portionen über 10 Minuten
gegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen (20 ml) und in Diethylether
(3 × 20
ml) extrahiert. Die Blitzsäulenchromatographie über einem
Silikagel ergab das Produkt.
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6. Cyanoborhydridreaktion
der Dimere
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Diese Reduktionsprozedur ist insbesondere
auf die Reduktion der funktionellen Ketongruppe der Verbindungen
anwendbar. Die Reduktion ist wie folgt.
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Das erforderliche Dimer wurde in
1,2-Dichlorethan bei Raumtemperatur dispergiert. In diese Lösung wurde
festes Zinkjodid und Natriumcyanborhydrid gegeben. Die Reaktion
wurde unter Rückfluss
für 20
Stunden gerührt.
Das Produkt wurde in Wasser gegeben und in Ethylacetat extrahiert.
Es wurde die Blitzsäulenchromatographie
(Elutionsmittel: Petroleumether : Ethylacetat, 9 : 1) verwendet,
um das reine Produkt zu isolieren.
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7. Hydrolyse
eines Esters
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Der erforderliche Ester wurde in
einer Lösung
aus 1,45 Mol NaOH in THF : MeOH : H2O (6
: 3 : 2) gelöst,
die dann unter Rückfluss
gehalten wurde. Nach 20 Minuten zeigte die TLC, dass die Hydrolyse
des Esters vollständig
war. Nach dem Kühlen
des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte Lösung aus wässrigem Ammoniumchlorid, wässriger
HCl (2 Mol) und Ether hinzugegeben. Die organische Schicht wurde
isoliert, und die wässrige
Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen
Ex trakte wurde mit Na2SO4 getrocknet
und filtriert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels verblieb die Säure.
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8. Oximsynthese
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Diese Prozedur ist insbesondere auf
die Synthese von Oximderivaten von Ketonindandimeren, die Wasserstoffe
am Keton haben, anwendbar. Im Allgemeinen war die Prozedur wie folgt.
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Das Ketonindanondimer wurde in einer
Lösung
aus Methanol : Pyridin (4 : 1) gelöst, und in diese Lösung wurde
dann Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Je nach dem spezifischen
Ketonindandimer wurde die Reaktion entweder bei Raumtemperatur oder
bei Rückflussbedingungen
durchgeführt.
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9. O-Alkylierung des Oxims
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Diese Prozedur ist insbesondere auf
die O-Alkylierung der synthetisierten Oximderivate anwendbar. Im
Allgemeinen war die Prozedur wie folgt.
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Eine Lösung aus dem Oximindandimer
wurde in Ether : tert.-Butanol,
3 : 1 gelöst.
Benzylbromid wurde im Allgemeinen als Alkylierungsreagenz genommen,
und es wurde in das Reaktionsgemisch gegeben. Kalium-tert.-butoxid,
1 Äq. wurde
tropfenweise in diese Lösung
bei Raumtemperatur gegeben. Nach der Aufarbeitung unter Verwendung
von Ammoniumchlorid und Ether wurde nach der Chromatographie der
gewünschte Oximether
isoliert.
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10. Indanetherdimere
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Diese Prozedur ist insbesondere für die Selbstverknüpfung von
zwei 1-Indanolmolekülen
unter Bildung dimerer Indanetherverbindungen unter Wasserverlust
anwendbar.
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Das gewünschte 1-Indanolderivat wurde
in DCM bei 0°C
gelöst,
und es wurde ein Äquivalent
Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in das Reaktionsgemisch
gegeben. Es wurde N,N-Diisopropylethylamin tropfenweise als tertiäre Base
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man entweder bei 0°C oder bei
Raumtemperatur, je nach dem speziellen 1-Indanol, rühren.
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11. Acetylierung
des Hydroxylindandimeren
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Die allgemeine Prozedur bestand darin,
die Verbindung für
die Acetylierung in DCM zu lösen
und Essigsäureanhydrid
als Acylierungsmittel mit Triethylamin als tertiäre Base und DMAP als Acylierungskatalysator zu
verwenden.
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Synthese
von 5C3
Kupplungsreaktion
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In eine Lösung aus 3-Bromindan-1-on (200
mg, 0,952 mMol) und 1-Aminoindan (130 mg, 0,952 mMol) in trockenem
DCM (10 ml) bei 0°C
wurde Triethylamin (0,19 g, 0,26 ml, 1,90 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei
0°C für 3 Stunden
rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether
: Ethylacetat (4 : 1) eluiert wurde. 5C3 wurde als weißer Feststoff
(150 mg, 60%) isoliert.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.77–1.89 (1H,
m, CH von CHCH2CH
2), 2.43–2.53
(1H, m, CH von CHCH2CH
2), 2.58 (1H,
dd, J = 3.4 Hz & 18.5
Hz, CH von CHCH
2),
2.79–2.89
(1H, m, CH von CHCH2CH
2), 2.99–3.04 (1H, m,
CH von CHCH2CH
2), 3.09 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.7 Hz, CH von
CHCH
2),
4.43 (1H, t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH
2), 4.65 (1H,
q, J = 3.5 Hz & 6.7
Hz, CHCH
2),
7.21–7.27
(3H, m, 3 × Ar-H) 7.41–7.47 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, dt, J = 1.2,
7.7 Hz, 1 × Ar-H),
7.75 (2H, 2 überlappend
t, 2 × Ar-H)
13C NMR (CDCl3, 75.47
MHz) δC 30.4, 36.0, 46.8 (3 × CH2), 52.2, 62.5 (2 × CH2), 123.3, 124.1, 124.9, 126.0, 126.3, 127.6,
128.6, 134.8, (8 × Ar-CH),
136.6, 143.4, 145.3, 156.6, (4 × Ar-C),
204.6 (C=O).
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Verknüpfung von R-(+)-1-Aminoindan
an 3-Bromindanon ergibt zwei Diastereomere von 5C3, die 5C3 unten
R und 5C3 oben R genannt werden.
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Synthese
von 5C3 unten (R) und oben (R)-Isomeren
Stereospezifische Verknüpfungsreaktion
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3-Bromindanon (780 mg, 3,73 mMol)
wurde in einen trockenen Kolben mit DCM (10 ml) gegeben. Dazu wurde
R(+)-1-Aminoindan (500 mg, 3,78 mMol) und Triethylamin (750 mg,
0,96 ml, 7,42 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 2 Stunden rühren. Das
Rohreaktionsgemisch ließ man
durch eine Silikasäule, wobei
die Produkte mit Petroleumether : Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurden.
Das oben-Diastereomer wurde nach der Verdampfung des Elutionsmittels
erhalten, und es wurde weiter durch Waschen des Feststoffs mit Petroleumether
gereinigt. Die Fraktion mit dem unten-Diastereomer wurde als unlöslich in
Ether befunden, und dieses wurde als Reinigungsmethode verwendet.
Die vereinte Ausbeute wurde mit (660 mg, 68,9%) verzeichnet.
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Unten-(R)-Diastereomer
5C3 unten R
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1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.63
(1H, s, NH), 1.76–1.88
(1H, m, 1H von CHCH
2CH2), 2.42–2.52 (1H, m,
1H von CHCH
2CH2), 2.53 & 2.60
(1H, 2 × d,
J = 3.5 Hz, H von CHCH2CH
2), 2.98–3.04 (1H,
m, H von CHCH2CH
2), 3.06 & 3.11
(1H, × d,
J = 6.6 Hz, H von CHCH
2CH2), 4.42 (1H,
t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH2), 4.61 (1H,
g, J = 3.3 Hz & 6.6
Hz, CHCH2CO),
7.21–7.28
(3H, m, 3 × Ar-H) 7.41–7.46 (2H, überlagert. t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, 2 × t, J =
0.9 & 7.9 Hz,
1 × Ar-H), 7.72–7.82 (2H, m, 2 × Ar-H)
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13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3,
(CH2CH2CHNH), 36.0,(CH2
CH2CHNH)
46.7 (NHCHCH2CO) 55.1
(NHCHCH2CO),
62.4 (CH2CH2
CHNH) 123.1, 124.0, 124.8,
126.0, 126.2, 127.5, 128.5,134.7 (8 × Ar-CH), 136.5, 143.3, 145.3, 156.5, (4 × ArC), 204.5 (C=O).
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Oben-(R)-Diastereomer
5C3 oben R
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1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.70
(1H, s, NH) 1.94–2.00 (1H,
q, J = 7.1 z H von CHCH
2CH2), 2.51–2.58 (1H,
m, 1H von CHCH
2CH2), 2.61–2.67
(1H, dd, J = 2.8, 18.4 Hz H von CHCH
2CO), 2.83–2.93 (1 H, q, J = 7.7 Hz,
H von CHCH2CH
2), 3.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H von CHCH2CH
2), 3.10 (1H, d, J = 6.4 Hz, H von CHCH
2CO),
4.39 (1H, t; J = 6.6 Hz CHCH2CH2), 4.64 (1H,
t, J = 2.8 Hz, CHCH2CO), 7.19–7.31 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz,
1 × Ar-H),
7.58–7.69
(2H, m, 2 × Ar-/h),
7.75–7.82
(1H, d, 1 × Ar-H)
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13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.4,
(CH2
CH2CHNH),
34.3 (CH2
CH2CHNH), 45.8 (NHCHCH2CO) 54.0 (NHCHCH2C)
61.6 (CH2CH2
CHNH), 123.4, 123.9, 124.1,
124.8, 125.8, 126.5, 127.7, 128.7, 134.9, (8 × Ar-CH), 136.6, 143.5, 144.8,
156.2, (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
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Die
Verknüpfung
von S-(+)-1-Aminoindan mit 3-Bromindanon ergibt zwei Diastereomere
von 5C3, die 5C3 unten S und 5C3 oben S genannt werden
Synthese
von 5C3 unten S und oben S
Stereospezische Verknüpfungsreaktion
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Es wurde 3-Bromindanon (780 mg, 3,73
mMol) wurde in einen trockenen Kolben mit DCM (10 ml) gegeben. Dazu
wurde R(–)-1-Aminoindan (500 mg,
3,73 mMol) und Triethylamin (750 mg, 0,96 ml, 7,46 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei 0°C
für 2 Stunden
rühren.
Das Rohreaktionsgemisch ließ man über eine Blitzsilikasäule, wobei
die Produkte mit Petroleumether : Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurden.
Das oben-Diastereomer wurde nach der Verdampfung des Elutionsmittels
erhalten, und es wurde weiterhin durch Waschen des Feststoffs mit
Petroleumether gereinigt. Die Fraktion mit dem unten-Diastereomer
wurde als unlöslich
in Ether befunden, und dieses wurde als Reinigungs methode für den unten-Spot
verwendet. Die vereinte Ausbeute für diese Verbindungen betrug
(680 mg, 68,9%).
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Unten-(S)-Diastereomer
5C3 unten S
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1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.63
(1H, s, NH), 1.83–1.85 (1H,
m, 1H von CHCH
2CH2), 2.42–2.52
(1H, m, 1H von CHCH
2CH2), 2.53 & 2.60 (1H, 2 × d, J =
3.5 Hz, H von CHCH2CH
2), 2.98–3.04 (1H,
m, H von CHCH2CH
2), 3.06 & 3.11
(1H, 2 × d
J = 6.6 Hz, H von CHCH
2CO), 4.42 (1H, t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH2),
4.61 (1H, q, J = 3.3 & 6.6
Hz, CHCH2CO),
7.21–7.28
(3H, m, 3 × Ar-H), 7.41–7.46 (2H, überlagert t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, 2 × t, J =
0.9 & 7.9 Hz,
1 × Ar-H, 7.72–7.72 (2H,
m, 2 × Ar-H).
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13H NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3
(CH2CH2CHNH), 35.9 (CH2
CH2CHNH),
46.6 (NHCHCH2C),
55.0 (NHCHCH2C),
62.4 (CH2CH2
CHNH), 123.0, 123.9, 123.9,
124.7, 125.9, 126.1, 127.4, 128.4, 134.6 (8 × Ar-CH), 136.4, 143.2, 145.2, 156.4, (4 X Ar-C), 204.4 (C=O).
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(S)-Diastereomer 5C3 oben
S
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1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.70
(1H, s, NH), 1.94–2.00 (1H,
q, J = 7.1 z, H von CHCH
2CH2), 2.51–2.58 (1H,
m, 1H von CHCH
2CH2), 2.61 & 2.67
(1H, dd, J = 2.8 Hz, von CHCH
2C) 2.83–2.93
(1H, q, J = 7.7 Hz, H von CHCH
2CH2) 3.03 (1H, d,
J = 6.6 Hz, H von CHCH2CH
2), 3.10 (1H,
d, J = 6.4 Hz, H von CHCH
2CO), 4.39 (1H, t, J = 6.6 Hz, CHCH2CH2),
4.64 (1H, t, J = 2.8 Hz, CHCH2C), 7.19–7.31 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz,
1 × Ar-H), 7.58–7.69 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.75– 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz,
1 × Ar-H).
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13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3
(CH2CH2CHNH), 34.2 (CH2
CH2CHNH),
45.8 (NHCHCH2CO), 53.9
(NHCHCH2CO),
61.6 (CH2CH2
CHNH), 123.3, 123.8, 124.7,
125.7, 126.4, 127.6, 128.6, 134.8 (8 × Ar-CH), 136.8, 143.3, 144.8, 156.2 (4 × Ar-C), 204.6 (C=O).
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Synthese
von 5C4
Natriumborhydridreduktion von 5C3
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Das Dimer 5C3 (100 mg, 0,38 mMol)
wurde in Ethanol (4 ml) und Ethylacetat (8 ml) gelöst. In diese Lösung wurde
Natriumborhydrid (0,1 g, 2,63 mMol) in die Reaktion in kleinen Portionen über 10 Minuten
gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die
Verdampfung des Lösungsmittels hinterließ einen
weißen
Feststoff, zu dem DCM gegeben wurde. Die Filtration, gefolgt von
einer Verdampfung, hinterließ ein
mobiles Öl,
das in der Minimalmenge DCM aufgenommen wurde und durch eine Silikasäule gelassen
wurde, wobei mit Petroleumether (b. p. 40–60°C) : Ethylacetat, 98 : 2) eluiert
wurde, und man erhielt das 5C4 als Diastereomerenmischung (25 mg,
25%).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH:
1.84–1.90 (1H,
m, CH von CHCH2CH
2)
1.93 (1H, t, J = 3.7 Hz CH von CHCH2CH
2)
2.06–2.37 91H, m, CH von CHCH
2CH2)
2.48–2.68 (2H, m, CH von NHCH
2)
2.86
(1H, q J = 8.5 Hz, CH von CHCH2)
2.98–3.01 (1H, m, CH von CHCH
2CH2)
4.63 (1H, t, J = 5.9, CHCH2CH2)
5.02–5.31 (1H,
2 × m,
CH2CHOH)
7.18–7.50 (8H,
m, 8 × Ar-H)
13C NMR (CDCl3, 75.47
MHz) δC 30.3, 34.3, 45.0, (CH2), 59.1,
61.5,
(CHCH), 74.5, (CHOC), 124.0, 124.0 , 124.2, 124.3,
124.6,
124.7, 124.8, 126.3, 126.4, 127.3, 127.3, 127.4, 127.5,
128.0,
128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, (8 × Ar-CH), 143.2,
143.2, 143.3, 143.3, 143.5,
143.5, 144.1, 144.5, 144.6, 144.8, 144.8, 145.0, 145.3,
145.4,
145.6, 145.7, (4 × Ar-C)
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In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200
mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml,
0,91 mMol) und Methyljodid (1,08 g, 0,48 ml, 7,61 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und
man erhielt das Dimer 5C5 als gelbes Öl (0,80 g, 38%).
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δH 1.89 & 2.27
(3H, 2 × s,
CH
3),
1.98–2.19
(2H, m, CHCH
2CO),
2.74–2.89
(2H, m, CH von CHCH
2CH & CH
von CHCH2CH
2), 2.91– 3.05
(1H, m, CH von CHCH
2), 4.34 & 4.63
(1H, 2 × t,
J = 7.7 Hz, NCH3CHCH2), 4.55 & 4.77 (1H, 2 × dd, J
= 6.9 Hz, CHCHO), 7.20–7.29 (3H,
m, 3 × Ar-H),
7.44 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.52 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.67 (1H, dabq,
J = 1.2 Hz & 7.4
Hz, 1 × Ar-H), 7.75 (1H, t, J = 6.7 Hz,
1 × Ar-H), 7.84 (1H, dt, J = 0.9
Hz & 7.7 Hz,
1 × Ar-H).
13C NMR
(CDCl3 75.47 MHz) δC 26.5,
27.1 (CH2),
30.4, 31.8 (CH2),
37.9, 38.8 (CH2),
27.9, 34.2, (CH3),
58.0, 61.7 (CH), 66.9, 69.9
(CH), 122.7, 122.8, 124.4,
124.4, 124.7, 126.1, 126.2, 126.3, 126.3, 126.3, 127.3, 127.3, 128.3,
128.3, 134.7, 134.7, (8 × Ar-CH), 136.8, 136.9, 142.9,
143.1, 143.7, 143.9, 156.0, 156.3 (4 × Ar-C), 204.7,
204.7 (C=O).
-
Synthese
von 5C6 (Referenz)
-
In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200
mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml,
0,91 mMol) und Allylbromid (0,90 g, 0,65 ml, 7,61 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gegeben,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und
man erhielt das Dimer 5C6 als gelbes Öl (185 mg, 80%).
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δH 2.05 (2H, br m, CH
2), 2.47 (1H,
dd, J = 9.5 Hz, CH of CH
2), 2.72 (2H, m, CH
2CH=CH2), 3.11 (3H, br m, CH of CH
2's), 4.40, 4.50 (1H,
2 × t,
J = 3.0 Hz, NCHCH2CH2), 4.65 (1H, m, CHCH2CO), 4.97,
5.00, 5.10, 5.11, 5.14, 5.18, 5.27, 5.33 (2H, 8 × br m, CH2CH=CH
2),
5.80 (1H, br m, CH2CH=CH2), 7.20 (3H,
br m, 3 × Ar-H, 7.40, 7.50 (2H, 2 × br m,
2 × Ar-H), 7.64 (1H, br m, 1 × Ar-H), 7.74, 7.86 (2H, 2 × br m,
2 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 27.9,
29.6 (CH2),
30.1, 30.3, 30.6 (CH2), 40.1, 41.3 (CH2), 49.5, 49.5, 49.6 (CH2), 55.8 57.0
(CH), 63, 64.6 (CH), 116.2, 116.8 (C=CH2), 122.9, 123.0,
124.1, 124.6,.124.7, 124.9, 126.2, 126.2, 126.4, 126.4, 126.6, 127.3,
127.6, 128.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 134.5, 134.9, 137.0, 137.2, 137.4, 143.0,
143.0, 143.0, 143.3, 144.0, 144.5, 156.7, (4 × Ar-C, 204.9 (C=O).
-
Alkylierung
des 5C3 unten R-Diastereomeren mit Allylbromid unter Bildung des
5C6 unten-S-Diastereomeren (Referenz)
-
Das Dimer 5C3 unten R (200 mg, 0,76
mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man
ließ dieses
rühren.
In diese Lösung
wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid
(0,91 g, 0,65 ml, 7,38 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur
für 8 Stunden
rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gegeben,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach
der Verdampfung des Lösungsmittels
wurde ein weißer
Feststoff 5C6 unten R erhalten (193 mg, 83,5%).
1H
NMR (CDCl3 300 MHz) δH 1.95–2.15 (2H,
br m, CHCH
2CH2), 2.54 (2H, 2 × ab q, J = 18.9 & 16.9 Hz, CHCH
2), 2.74 & 2.94 (2H, m CHCH2CH
2), 3.10 & 3.23
(2H, 2 × ab
q, J = 14.7, 16.0, 1.5 & 1.3
Hz, CH
2CHCH2), 4.50 (1H, t, J = 7.2 Hz, CHCH2CH2),
4.66 (1H, q, J = 6.6 Hz, CHCH2C), 4.97 & 5.18
(1H, 2 × dd,
J = 1.7 & 59.
3, CH von CH2CH=CH
2), 5.01 & 5.11 (1 H, 2 × dd, J
= 1. 5 & 32.0
Hz, CH von CH2CH=CH
2), 5.73 (1H,
m, CH2CHCH2), 7.20 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.39 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.62 (1H, dt, J = 1.32 & 7.26 Hz, 1 × Ar-H), 7.74 (2H, m, 2 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3 75.47 MHz) δC 30.1,
30.5, 41.3, 49.3, 49.4, 116.1 (5 × CH2), 57.1, 64.6 (2 × CH),
122.9, 124.8, 124.8, 126.2, 126.6, 127.5, 128.3, 134.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.1, 143.3, 144.0, 156.6 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
-
Alkylierung
des 5C3 unten-S-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung von
5C6 unten S (Referenz)
-
5C3 unten S (200 mg, 0,76 mMol) wurde
in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und dieses ließ man dann
rühren.
Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid
(0,91 g, 0,65 ml, 7,36 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur
für 8 Stunden
rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach
Verdampfung des Lösungsmittels
erhielt man einen weißen
Feststoff 5C6 unten S als gelben Feststoff (205 mg, 88,7%).
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δH 1.95–2.15
(2H, br m, CHCH
2CH2), 2.54 (2H, 2 × ab q, J = 18.9 & 16.9 Hz, CHCH
2),
2.74 & 2.94 (2H,
m, CHCH2CH
2), 3.11 & 3.25
(2H, 2 × ab
q, J = 14.5 & 14.7
Hz, CH
2CHCH2), 4.51 (1H, t, J = 7.2 Hz, CHCH2CH2),
4,67 (1H, m, CHCH2CO),
4.99 & 5.15 (2H,
2 × dd,
J = 9.9 & 17.1
Hz, CH2CH=CH
2), 5.73 (1H, m, CH2CHCH2),
7.20 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.41 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.2 Hz, 1 × Ar-H), 7.74 (2H, m, 2 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.1,
30.5, 41.2, 49.4, 116.1 (5 × CH2),
57.0, 64.6 (2 × CH), 122.9 124.8, 124.8, 126.2,
a126.5, 127.5, 128.3, 134.4, 137.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.1, 143.2, 143.9, 156.6 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
-
Alkylierung
des 5C3 oben-R-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung von
5C6 oben R (Referenz)
-
Das Dimer 5C3 oben R (200 mg, 0,76
mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man
ließ dieses
dann rühren.
Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid
(0,91 g, 0,65 ml, 7,35 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur
für 8 Stunden
rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach
Verdampfung des Lösungsmittels
erhielt man einen weißen
Feststoff 5C6 oben R (189 mg, 81,8%).
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.87–2.16 (2H,
br m, CDCH
2CH2), 2.72 (2H, m, CHCH
2), 2.72 (1H,
m, CH von CHCH2CH
2), 2.93(1H, m, CH von CHCH2CH), 2.95– 3.15 (2H, m, CHCH=CH2), 4.41
(1H, t, J = 7.7 Hz, CHCH2), 4.64 (1H, t, J = 5.0 Hz, CHCH2CO), 5.13–5.29 (2H,
2 × dd,
J = 10.1 & 17.1
Hz, CH2CH=CH
2), 5.85 (1H, m, CH2CHCH2),
7.23 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.42 (1H, t, J = 7.3 H2, 1 × Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz,
1 × Ar-H), 7.66 (1H, t, J = 7.3 Hz,
1 × Ar-H), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz,
1 × Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz,
1 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 27.9,
30.3, 40.1, 49.6, 116.8 (5 × CH2),
55.9, 63.7 (2 × CH), 122.9, 124.2, 124.5,
126.2, 126.4, 127.4, 28.4, 134.9, 137.0 (8 × Ar-CH & Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.3, 143.0, 144.5, 156.7 (4 × Ar = C), 204.8 (C=O).
-
Alkylieren
des 5C3 oben-S-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung des
5C6-oben S-Diastereomeren (Referenz)
-
Das Dimere 5C3 oben R (200 mg, 0,76
mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man
ließ dieses
rühren.
Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid
(0,91 g, 0,65 ml, 7,35 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur
für 8 Stunden
rühren.
Das Rohreaktions gemisch ließ man über eine
Blitzsilikasäule,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach Verdampfung
des Lösungsmittels
erhielt man einen weißen
Feststoff 5C6 oben S (197 mg, 85,3%).
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.91–2.15 (2H, br m, CDCH
2CH2),
2.72 (2H, m, CHCH
2),
2.72 (1H, m, CH von CHCH2CH
2), 2.93 (1H,
m, CH von CHCH2CH),
2.95– 3.15
(2H, m, CHCH=CH2),
4.41 (1H, t, J = 7.7 Hz, CHCH2), 4.64 (1H, t, J = 5.0 Hz, CHCH2CO), 5.13–5.29 (2H,
2 × dd,
J = 9.9 & 17.1
Hz, CH2CH=CH
2), 5.84 (1H, m, CH2CHCH2),
7.19–7.26
(3H, br m, 3 × Ar-H),
7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz, 1 × Ar-H),
7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1 × Ar-H),
7.73 (1H, t, J = 6.8 Hz, 1 × Ar-H),
7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz, 1 × Ar-H).
13C NMR (CDCl3, 75.47
MHz) δC 27.9, 30.2, 40.1, 49.6, 116.7 (5 × CH2),
55.8, 63.6 (2 × CH), 122.8, 124.1, 124.5,
126.1, 126.4, 127.3, 128.4, 134.8, 137.0 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.2, 143.0, 144.4, 156.7 (4 × Ar-C, 204.7 (C=O).
-
Synthese
von 5C7 (Referenz)
-
In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200
mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml,
0,91 mMol) und Benzylbromid (0,30 g, 0,90 ml, 7,61 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und man ließ das
Rohreaktionsgemisch über
eine Silikasäule,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und
man erhielt 5C7 als gelbes Öl
(175 mg, 76%).
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH 2.45,
2.76 (1H, 2 × dd,
J = 7.1 Hz & 19.3
Hz, CH of COCH
2CH),
2.63, 2.89 (1H, 2 × dd,
J = 3.7 Hz & 19.3
Hz, CH von COCH
2CH),
2.10, 2.78, 2.95 (4H, 3 × br
m, 2 × CH
2),
3.60 (1H, ab q, J = 12.8 Hz & 17.9
Hz, H von PhCH
2),
3.75 (1H, ab q, J = 14.4 Hz & 52.8
Hz, CH von PhCH
2)
Diastereomerenpaar, 4.37, 4.42 (1H, 2 × t, J = 8.2 Hz & 7.3 Hz, NCHCH2CO),
7.35, 7.65 (12H, 2 × br
m, 12 × Ar-H), 7.83 & 7.98 (1H, 2 × dd J = 0.9 & 7.7 Hz, 1 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3 75.47 MHz) δC 27.2,
(29.6), 30.3, (30.6), 39.5 (41.3), 50.6 (50.7), 4 × CH2),
55.6 (56.1}, 63.4 (63.2), (2 c CH),
122.8, 124.0, 124.5, 126.2, 126.3, 126.3, 126.8, 128.0, 128.0, 128.2,
128.2, 128.4, 134.7 (12 × Ar-CH), 137.2, (137.2), 139.6
(139.3), 143.4 (143.1), 144.2 (143.6), 156.5 (156.2), (5 × Ar-C), 204.6 (204.8), (C=O).
-
-
5C3 (200 mg, 0,76 mMol) wurde in
Methanol gelöst,
und dazu wurde eine 2 molare wässrige
HCl (5 ml) gegeben. Es wurde dann Toluol hinzugegeben und das Lösungsmittel
bis zur Trockne verdampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde.
Der Feststoff wurde dann in Wasser gelöst, und es wurde Ethylacetat
hinzugegeben, um die organischen Verunreinigungen, die vorhanden
waren, zu entfernen. Die Wasserphase wurde extrahiert und bis zur
Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde dann in der Minimalmenge
Methanol gelöst und
Ethylacetat hinzugefügt.
Das Produkt ließ man
dann zur Auskristallisation stehen. Man erhielt dann 5C8 als weißes Pulver
(205 mg, 90,31%).
-
-
5C3 (200 mg, 0,76 mMol) wurde in
DCM (5 ml) gelöst,
und dazu wurde Triethylamin (1,54 g, 2,11 ml, 15,2 mMol) gegeben.
Dann wurde in diese Lösung
unter Rühren
DMAP (460 mg, 0,38 mMol) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch bei
Raumtemperatur für
3 Stunden stehen. In die Reaktionslösung wurde 2 molare wässrige HCl
(5 ml) und 10 ml DCM gegeben. Man erhielt die organische Schicht
mit einer 10%igen Lösung aus
NaHCO3 (30 ml). Die organische Phase wurde
gesammelt, und die wässrige
Phase wurde mit DCM gewaschen. Alle organischen Schichten wurden
vereint und über
Na2SO4 getrocknet.
Die Rohreaktion wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether 100% und in der Abstufung Petroleumether
: Ethylacetat 1 : 4 eluiert wurde. Man erhielt das Produkt 5C9 als
bräunlichen
Feststoff (145 mg, 62,7).
-
Synthese
von 5C11 (Referenz)
-
Die Verbindung 5C6 (100 mg) wurde
in trockenem Methanol (5 ml) gelöst,
und es wurde trockenes HCl-Gas durch die Lösung für 5 Minuten geblasen. Dann
wurde das Methanol verdampft, und es verblieb ein weißer Feststoff.
Der Feststoff war dann zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wässrigen
Schichten wurden vereint und bis zur Trockne eingedampft. Der weiße Feststoff
5C11, der verblieb, wurde an der Vakuumleitung (97%) getrocknet.
-
-
Verknüpfungsreaktion
-
In eine Lösung aus 3-Bromindan-1-on (200
mg, 0,952 mMol) und 2-Aminoindanhydrochlorid (160 mg, 0,952 mMol)
und 2-Aminoindanhydrochlorid (160 mg, 0,952 mMol) in trockenem DCM
(10 ml) wurde bei 0°C Triethylamin
(0,19 g, 0,26 ml, 1,90 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 3 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch
ließ man
durch eine Silikasäule,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (4 : 1) eluiert wurde. Die
Salzbildung 6C4 wurde als brauner Feststoff (150 mg, 60%) isoliert.
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δH 2.54 (1H, dd, J = 3.2 Hz & 18.7 Hz, CH von
CHCH
2CO),
2.81 (1H, dd, J = 6.8 Hz & 45.1
Hz, CH von CHCH
2),
2.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz & 45.1
Hz, CH von CHCH
2),
2.86 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.5
Hz, CH von CHCH
2CO),
3.18 (1H, dd, J = 6.9 Hz & 19.1
Hz, CH von CHCH
2),
3.22 (1H, dd, J = 6.9 Hz & 19.3
Hz, CH von CHCH
2),
3.81 (1H, quin, J = 7.0 Hz, CHCH2), 4.51 (1H, q, J = 3.1 Hz & 6.7 Hz, CHCH2), 7.14–7.29 (4H,
m, 4 × Ar-H), 7.42–7.45 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.59–7.75 (3H, m, 3 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 39.5,
40.1, 45.0 (3 × CH2),
54.1, 57.8 (2 × CH), 122.7, 124.0, 124.1,
125.4, 125.9, 125.9, 128.1, 134.2 (8 × Ar-CH), 136.1, 140.7, 140.9, 155.5 (4 × Ar-C), 203.9 (C=O).
-
Synthese
von 6C5
Natriumborhydridreduktion von 6C4
-
Das Dimer 6C4 (100 mg, 0,38 mMol)
wurde in Ethanol (4 ml) und Ethylacetat (8 ml) gelöst. Dazu
wurde Natriumborhydrid (0,1 g, 2,63 mMol) in die Reaktion in kleinen
Portionen über
10 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden
gerührt.
Die Verdampfung des Lösungsmittels
hinterließ einen weißen Feststoff,
und dazu wurde DCM gegeben. Die Filtration, gefolgt von einer Verdampfung,
hinterließ ein mobiles Öl, das dann
in der Minimalmenge DCM aufgenommen wurde und durch eine Silikasäule gelassen wurde,
wobei mit Petroleumether (b. p. 40–60°C) : Ethylacetat, 98 : 2) eluiert
wurde, und man erhielt das Dimer 6C5 (39 mg, 39%).
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δH 1.90 & 1.94
(1H, 2 × t,
J = 3.5 Hz, CH von CH
2CHOH), 2.55 & 2.59 (1H, 2 × t, J = 5.9 Hz, CH von CH
2CHOH),
2.77–2.87
(2H, m, CHCH
2),
3.18–3.29
(2H, m, CHCH
2),
3.78–3.85
(1H, quin, J = 6.7 Hz, CHCH2), 4.25 (1H, q, J = 3.5 Hz & 5.7 Hz, CHCH2CHOH),
5.03 (1H, q, J = 3.4 Hz & 6.0
Jz, CH2CHOH),
7.15–7.26
(4H, m, 4 × Ar-H), 7.29–7.38 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.47–7.49 (1H, m, 1 × Ar-H).
-
-
In eine Lösung aus dem Dimeren 6C5 (200
mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml,
0,91 mMol) und Methyljodid (1,08 g, 0,48 ml, 7,61 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch durch eine Blitzsilikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und
man erhielt das Dimer 6C6 als gelbes Öl (0,80 g, 38%).
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δH 2.03 (3H, s, NCH
3), 2.57 (1H, dd, J = 7.0 Hz & 18.9 Hz, CH von
CHCH
2),
2.77 (1H, dd, J = 3.8 Hz, & 18.9
Hz, CH von CHCH
2),
2.93– 3.17
(4H, m, 2 × CH
2),
3.46–3.57
(1H, quin, CHCH2), 4.78
(1H, q, J = 3.5 Hz, CHCH2), 7.13–7.21
(4H, m, 4 × Ar-H), 7.43 (1H, t, J = 7.0 Hz,
1 × Ar-H), 7.61 (1H, dt, J = 1.0
Hz & 7.8 Hz,
1 × Ar-H), 7.72 (2H, t, J = 6.0 Hz,
2 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 33.1
(CH3),
35.8, 37.7, 38.0 (3 × CH2),
59.6, 65.1 (2 × CH), 123.0, 124.3, 124.4,
126.3, 126.4, 126.4, 129.0, 134.7 (8 × Ar-CH), 137.2, 141.2, 141.4, 155.3 (4 × Ar-C), 205.0 (C=O).
-
Synthese
von 6C7 (Referenz)
-
In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76
mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol)
und Allylbromid (0,90 g, 0,65 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei
Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und
man erhielt das 6C7 als gelbes Öl
(0,80 g, Ausbeute).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.58
(1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.8
Hz, CH von CHCH2CO), 2.68 (1H, dd, J = 4.2 Hz & 18.8 Hz, CH von
CHCH
2CO),
2.9–3.09
(6H, m, 3 × CH
2),
3.72–3.82
(1H, quin, J = 7.6 Hz, CHCH2), 4.67 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 4.2 Hz, CHCH2CO),
5.05 & 5.08 (2H,
2 × dd,
J = 10.2 Hz & 1.8
Hz & 1.3 Hz,
CH2CH=CH
2), 5.80 (1H, m, CH2CHCH2),
7.11–7.21
(4H, m, 4 × Ar-H), 7.42 (1H, dt, j = 7.8
Hz, 1 × Ar-H), 7.64 (1H, dt, J = 7.7 Hz & 1.2 Hz 1 × Ar-H), 7.74 (2H, dt, J = 7.6
Hz, 2 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δV 36.0,
38.7, 39.2, 50.2, 116.3 (5 × CH2),
57.4, 61.0 (2 × CH), 122.9, 124.2, 124.6,
126.3, 126.4, 128.5, 134.8, 137.2 (8 × Ar-CH), 126.4, 141.4, 141.6, 156.4 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
-
Synthese
von 6C8 (Referenz)
-
In eine Lösung aus dem Dimeren 6C4 (200
mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml,
0,91 mMol) und Benzylbromid (1,30 g, 0,90 ml, 7,61 mMol) gegeben.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch durch eine Silikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde und
man erhielt das 6C8 als gelbes Öl
(0,80 g, 30%). 1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δH 2.63 (1H, dd, J = 7.0 Hz & 18.8 Hz, CH von
CHCH
2CO),
2.81 (1H, dd, J = 3.8 Hz & 18.8
Hz, CH von CHCH
2CO),
2.95–3.13
(4H, m, 2 × CH
2),
3.58–3.71 (2H,
m, CH
2Ph),
3.76 (1H, t, J = 7.6 Hz, CHCH2CO), 4.65–4.68 (1H, m, CHCH2), 7.14–7.48 (10H,
m, 10 × Ar-H), 7.67 (1H, dt, J = 1.2
Hz, 7.68 Hz, 1 × Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz,
1 × Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz,
1 × Ar-H).
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 35.2,
38.6, 38.7, 50.9 (4 × CH2),
56.9, 60.4 (2 × CH), 122.8, 124.0, 124.5, 126.2,
126.3, 126.8, 128.0, 128.2, 128.2, 128.4, 128.6, 128.8, 134.7 (12 × Ar-CH), 137.1, 139.9, 141.2,
141.4, 156.1 (5 × Ar-C), 204.5 (C=O).
-
-
6C4 (100 mg, 0,38 mMol) wurde in
Ethanol gelöst.
Dazu wurde eine 2 molare wässrige
HCl-Lösung
(5 ml) gegeben, und der Kolben wurde heftig gerührt und es wurde in den Kolben
Touol gegeben und bis zur Trockne eingedampft. Das Salz dieses Dimeren
wurde dann in Wasser extrahiert und die Verdampfung des Wassers
hinterließ das
6C9 als gelben Feststoff. Dieser war dann zwischen dem Ethylacetat
und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht
wurde isoliert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Verdampfung der
wässrigen Schicht
hinterließ das
BRA 128 als weißen
Feststoff, der dann aus Wasser und Methanol umkristallisiert wurde, und
man erhielt weiße
Kristalle von 6C9 (84 mg, 72,4%).
1H
NMR (D2O, 300 MHz) δH 2.89
(2H, d, J = 19.4 Hz, CHCH
2CO), 3.07 & 3.14 (1H, d, J = 6.2 Hz, CH von CH
2CHCH2), 3.18 & 3.26
(1H, d, J = 5.5 Hz, CH von CH
2CHCH2), 3.22 (1H,
d, J = 8.1 Hz, CH von CH2CHCH
2), 4.26 (1H,
t, J = 6.8 Hz, CH2CHCH2), 5.18 (1H,
d, J = 6.4 Hz, CHCH2CO), 7.17 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.59 (1H, überlagert d, J = 7.1 & 6.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 6.8 Hz,
1 × Ar-H).
13C NMR
(D2O, 75.47 MHz) δC 38.4,
38.8, 42.6 (CH2),
56.8, 60.0 (CH), 127.2, 127.6,
127.7, 129.7, 130.2, 130.3, 134.1, 139.4, (8 × Ar-CH), 141.5, 141.6, 142.0, 150.3 (4 × Ar-C), 207.3 (C=O).
-
-
In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76
mMol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,45 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) unter
Rühren.
Man ließ die
Lösung
bei 0°C
für 15
Minuten rühren.
Man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
eine weitere Stunde rühren,
und dann wurde in diese Lösung
Pyridin (0,26 ml) gegeben, und man ließ die Reaktion für weitere
2 Stunden rühren.
Das Rohreaktionsgemisch wurde über
eine Blitzsilikasäule
gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 1 : 4 eluiert wurde.
Das 6C10 wurde als gelber Feststoff (284 mg, 89,3%) isoliert.
13C NMR (CDCl3, 75.47
MHz) δC 21.2 (CH3), 37.4, 38.0 (3 × CH2), 54.8, 57.9 (CH),
123.1, 124.0, 124.2, 125.0, 125.6, 126.5, 126.9, 127.9, 128.7, 128.9,
129.5, 134.6, (12 × Ar-CH), 136.9, 137.5, 138.2;
138.3, 139.7, 139.9, 143.3, 151.9 (6 × Ar-C & 2 × qC), 201.8 (C=O).
-
-
In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76
mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,15 g, 0,20 ml, 1,48 mMol)
gegeben. Dazu Essigsäureanhydrid
(0,12 g, 0,11 ml, 1,17 mMol). In diese Lösung wurde unter Rühren N,N-Dimethylaminopyridin
(0,10 g, 0,82 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur
für 2 Stunden
rühren.
Weiteres Esigsäureanhydrid
(0,12 g, 0,11 ml, 1,17 mMol) wurde hinzugegeben, und man ließ die Reaktion
bei Raumtemperatur für
1 Stunde rühren.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen,
wobei mit Petroleumether : Ethylacetat, 4 : 1 eluiert wurde. Das
6C11 wurde als Feststoff (110 mg, 47,5%) isoliert.
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δH 2.09–5.50
(11H, br m, CH
3,
CH
2's und CH), 7.00–7.95 (8H, br. M, 8 × Ar-H)
13C
NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 20.6,
20.9 (CH3),
23.0, 23.8, 29.5, 35.8, 36., 38.0, 42.1, 42.3, 43.9 (3 × CH2), 52.3,
55.9, 57.0, 58.7, 60.2, (2 × CH), 123.3, 123.8, 124.0,
124.2, 124.5, 124.6, 124.8, 125.3, 126.0, 127.2, 127.9, 129.5, 134.5,
135.4, 137.6 (Ar-CH), 149.6,
139.7, 141.1, 152.2, 154.3 (Ar-C 170.1,
171.0 (CH3CON), 201.5,
202.8 (CO)
-
Synthese
von 6C12 (Referenz)
-
Die Verbindung 6C7 (100 mg) wurde
in trockenem Methanol (5 ml) gelöst,
es wurde trockenes HCl-Gas durch die Lösung für 5 Mi nuten geblasen. Das Methanol
wurde dann verdampft, und es verblieb ein weißer Feststoff. Der Feststoff
war dann zwischen dem Wasser und Ether verteilt. Die wässrigen
Schichten wurden vereint und bis zur Trockne eingedampft. Der weiße Feststoff
6C12, der verblieb, wurde an der Vakuumleitung getrocknet (93%).
-
Es sollte selbstverständlich sein,
dass die Verbindungen auch die pharmakologisch annehmbaren Salze,
Ester, Isomere und Solvate davon umfassen. Ein Beispiel für einen
möglichen
Ester ist ein Salicylat in mindestens einer und möglicherweise
einigen geeigneten Positionen an der Verbindung. Das eröffnet die
Möglichkeit
einer Kombinationstherapie, wobei ein Indandimer und Aspirin in
einem einzigen Molekül
verwendet werden. Das Gewichtsverhältnis des Basisindandimers
zu Aspirin kann in der Weise gewählt
werden, dass ein Salicylat bei einer Anzahl von ausgewählten Positionen
am Dimer zur Verfügung
gestellt wird.
-
Es sollte auch selbstverständlich sein,
dass die meisten der Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren
aufweisen, so dass sie als Enantiomerenpaar oder als Mischung aus
Diastereomeren vorliegen. Dieses kann einen Effekt auf die pharmakologischen
Eigenschaften haben.
-
Es sollte selbstverständlich sein,
dass für
pharmazeutische Zwecke die aktiven Verbindungen in jeder gewünschten
Form formuliert sein können,
wobei geeignete Zusatzstoffe und/oder Träger verwendet werden. Beispielsweise
kann, insbesondere, wenn eine entzündungshemmende Aktivität erreicht
werden soll, die Verbindung zu einer pharmazeutische Zusammensetzung
formu liert sein, die für
die topische/transdermale Anwendung geeignet ist.
-
Pharmakologie
-
Einführung
-
Die erfindungsgemäßen Indandimere haben eine
starke Mastzellen stabilisierende Aktivität, eine relaxierende Aktivität für den glatten
Muskel und eine entzündungshemmende
Aktivität.
Diese Verbindungen sind daher potentielle Antiasthmamittel mit bronchenerweiternder
Aktivität.
Die Mastzellen stabilisierende Aktivität der Verbindungen legt ihre
potentielle Verwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis,
allergischer Konjunktivitis und anderen anaphylaktischen oder allergischen
Krankheitszuständen
nahe. Die entzündungshemmende
Aktivität
kann Anwendungen bei Gicht, rheumatischen Erkrankungen, ankylosierter
Spondylitis, Polymyalgia rheumatika, temporärer Arteritis, Polyarteritis
nodosa, Polymyositis und systemischer Lupus arteriosis und anderen
entzündlichen
Krankheitszuständen
finden. Topische Anwendungen können
umfassen: atopische Exzeme, "weeping" Excemae psoriasis,
chronischer discoider Lupus erythematosus, Simplex chronicus Flechte,
hypertrophe Lichen planus, palmare plantare Pustulose. Sie können ebenfalls
ein Potential bei der Behandlung einiger maligner Erkrankungen und
als Immunsuppressoren aufweisen.
-
Indanyloxyessigsäure (IAA–94), ein Chloridkanalinhibitor,
wurde von Takenake et al., in American J. Physiol. 262: F799–F806, 1992
aufgefunden, die Endothelin induzierte Effekte in kultivierten Zellen
von Gefäßen des
glatten Muskels blockiert. Es ist postuliert worden, dass Endothelin
eine pathophysiologische Rolle bei diversen Störungen, einschließlich akute
Cyclosporinnephropathie und Bluthochdruck, spielt.
-
Die relaxierende Aktivität auf den
glatten Muskel der Verbindungen kann ein Potential bei der Behandlung
von Bluthochdruck und peripheren Gefäßerkrankungen, wie das intermittierende
Hinken und das Reynaud's
Syndrom, und auch anderen kardiovaskulären Erkrankungen, wie die kongestive
Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, cerebrale Gefäßerkrankungen und Lungenhochdruck,
aufweisen. Diese Verbindungen sind ebenfalls für eine potentielle Anwendung
bei der Behandlung von gewissen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes,
wie divertikuläre
Erkrankungen und Reizdarm. In ähnlicher
Weise können
diese Verbindungen ein Potential als Mittel für die Behandlung von Erkrankungen
des Genital-Harn-Traktes, wie vorzeitige Wehen, Inkontinenz, Nierenkolik
und Erkrankungen, die mit dem Durchgang von Nierensteinen verbunden
sind, aufweisen. Mitglieder dieser Gruppe von Verbindungen können ebenfalls
ein Potential als Diuretika, Analgetika, Antipyretika, lokale Anästhetika,
Beruhigungsmittel für
das zentrale Nervensystem und hypoglykämische Mittel aufweisen.
-
Die Verbindungen wurden auf ihre
Fähigkeit
getestet, Mastzellenimbranen in vitro zu stabilisieren. Mastzellen,
die mit den Verbindungen behandelt worden sind und unbehandelte
Mastzellen wurden stimuliert, um Histamin freizusetzen. Eine Reduktion
der Histaminfreisetzung durch die behandelten Zellen im Vergleich zu
den unbehandelten Zellen indiziert eine Stabilisierung der Membran.
Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, den glatten
Muskel in vitro zu relaxieren. Es wurde ein glatter Muskel des Darms
unter Verwendung von Calcium chlorid bis zur Kontraktion stimuliert
und dann anschließend
mit den Verbindungen behandelt, und die Relaxation der Kontraktion
wurde für
jede Verbindung gemessen. Die Effekte der Verbindungen wurden ebenfalls
im Hinblick auf die Relaxation des Trachealmuskels des Guinea Schweins
untersucht. Beim Ödentest
an der Rattenpfote wurden die Wirkstoff systemisch verabreicht,
bevor die Entzündung
durch Injektion von Carageenan unterhalb der Plantar aponeurosis
der Hinterpfote induziert wurde. Das Volumen der Pfote wurde sowohl
vor und nach der Behandlung als Index für ein Ödem bestimmt. Beim Ödemtest
am hr der Maus wurden die Wirkstoffe topisch verabreicht, bevor
eine Entzündung
durch die topische Anwendung von Arachidonsäure induziert wurde. Die Breite
des hrs wurde sowohl vor und nach der Behandlung als Index für das Ödem bestimmt.
-
Es folgen nun die Protokolle von
den jeweiligen durchgeführten
Assays und eine Zusammenfassung der Ergebnisse. Abkürzungen
BSS | gepufferte
Salzlösung |
CaCl2 | Calciumchlorid |
CO2 | Kohlenstoffdioxid |
DMS | Dimethylsulfoxid |
DSCG | Dinatriumcromoglycat |
dH2O | destilliertes
Wasser |
HCl | Chlorwasserstoffsäure |
HEPES | N-2-Hydroxyethylpiperazin
N-2-ethansulfonsäure |
KCl | Kaliumchlorid |
1em | Emissionswellenzüge |
1ex | Ausgangswellenlänge |
M | Molar |
MgCl2 | Magnesiumchlorid |
min | Minuten |
μl | Mikroliter |
mM | millimolar |
NaCl | Natriumchlorid |
NaHCO3 | Natriumhydrogencarbonat |
NaH2PO | Natriumhydrogenphosphat |
NaOH | Natriumhydroxid |
O2 | Sauerstoff |
OPT | o-Phthaldialdehyd |
S.E.M. | mittlerer
Standardfehler |
w/v | Gewicht
pro Volumen |
v/v | Volumen
pro Volumen |
-
METHODEN
-
Histaminfreisetzungsassay
-
Es wurde vorher die gepufferte Salzlösung (BSS)
hergestellt (NaCl 137 mMol; KCl 2,7 mMol; MgCl2 1,0
mMol; CaCl2 0,5 mMol; NaH2PO4 0,4 mMol; Glukose 5,6 mMol; HEPES 10 mMol).
Dieses wurde in Teströhren
verteilt und auf 37°C
erhitzt, wobei jede Teströhre
4,5 ml BSS enthielt. Die Lösungsmittelblindprobe
wurde mit 0,5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMS) oder 0,5% (v/v) destilliertem
Wasser (dH2O) ergänzt. Die beiden positiven Kontrollen
wurden mit 0,5% (v/v) dH2O/2 × 10–5 Mol
Dinatriumcromoglycat (DSCG) und 0,5% (v/v) DMS/2 × 10–5 DSCG
ergänzt.
Die Inkubationsröhren
mit den Testverbindungen enthielten 2 × 10–5 Mol
Testverbindung/0,5% (v/v) DMS. Die Inkubationsröhrchen der Basisfreisetzung,
maximalen Freisetzung und des gesamten Histaminsgehalts enthielten
keine Additionen.
-
Weibliche Wistar Ratten (200–300 g)
wurden in einer Atmosphäre
gesättigtem
CO2 getötet.
Vorgewärmte
BSS (10 ml) wurde i. p. indiziert, und der Bauch wurde für 3 Minuten
massiert. Die BSS, mit den suspendierten Mastzellen und den anderen
Zellen, wurde nach einem Mittellinieneinschnitt aspiriert. Das Aspirat wurde
für 5 Minuten
bei 400 g zentrifugiert und der Überstand
entfernt. Die Zellen wurden in BSS resuspendiert bei 4°C und wie
zuvor zentrifugiert. Die Zellen wurden auf diese Weise insgesamt
dreimal gewaschen. Nach dem letzten Waschen wurden die pelletisierten
Zellen bei 4°C
gelagert, um sie dann so bald wie möglich zu verwenden.
-
Die Zellen wurden in 7 ml BSS resuspendiert.
Es wurden daraus 0,5 ml Aliquots in jedes der Inkubationsröhrchen übertragen.
-
Nach 10 Minuten bei 37°C unter leichter
Bewegung wurde die Verbindung 48/80 bis zu einer Endkonzentration
von 2 mg/ml gegeben, um die Histaminfreisetzung zu stimulieren.
Die Zellstimulation wurde nach 2 Minuten durch die Zugabe von 0,5
ml eiskalter BSS gestoppt, die Inkubationsröhrchen wurden dann in ein Eisbad übertragen.
Die Zellsuspensionen wurden in ein Eisbad übertragen. Die Zellsuspensionen
wurden für
5 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Das Röhrchen mit dem "Totalhistamingehalt" wurde auf 100°C für 2 Minuten vor
der Zentrifugation gesetzt. Die Überstände wurden
für den
Histaminassay zurückbehalten.
-
In 2 ml Überstand aus jedem Röhrchen wurden
0,4 ml 1 Mol NaH und 0,1 ml oPT (1% (w/v) in Methanol) gegeben.
Dieses wurde bei Raumtemperatur für 4 Minuten inkubiert. Die
Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,2 ml 3 Mol HCl gestoppt. Der Überstand
aus jedem Inkubationsröhrchen
wurde zweimal untersucht und gleichzeitig mit einer Standardkurve
im Bereich von 0–1.000
ng/ml laufen gelassen. Die Gegenwart des fluoreszierenden Produkts
der Reaktion wurde unter Verwendung eines Spektrofluorophotometers
Shimazu RF-1501 mit den Einstellungen λex =
360 nm, λem = 450 nm gemessen.
-
Jeder Wirkstoff wurde an mindestens
fünf Tieren
(n = 5) getestet. Die Ergebnisse wurden als Prozentzahl der maximalen,
durch die Verbindung 48/80 induzierten Histaminfreisetzung in der
Lösungsmittelblindprobe
ausgedrückt.
Jeder Wirkstoff wurde mit DSCG mit den gleichen Geweben verglichen.
Die Basishistaminfreisetzung in den unbehandelten Zellen wurde festgestellt
und als Prozentzahl des Gesamthistamingehalts der Zellen in Suspension
ausgedrückt.
Das von den Zellen freigesetzte maximale Histamin als Antwort auf
die Verbindung 48/80 in der re levanten Lösungsmittelblindprobe wurde
in der gleichen Weise ausgedrückt. Überall betrug
die mittlere Basisfreisetzung 9,60% (S.E.M. = 1.02) des Gesamthistamingehalts
der Zellen (n = 55). Die maximal stimulierte Histaminfreisetzung
betrug 67,38% (S.E.M. = 2,90) in Gegenwart von 0,5% (v/v) dH2O und 54,87% (S.E.M. = 2,69) in Gegenwart
von 0,5% (v/v) DMS des Gesamthistamingehalts der Zellen (n = 55).
-
Wirkungen
auf den glatten Muskel
-
Guinea-Schweine (etwa 350 g) von
jedem Geschlecht wurden in einer Atmosphäre gesättigtem CO2 getötet. Der
Bauch wurde durch einen Mittellinieneinschnitt geöffnet, und
der Dünndarm
wurde entfernt. Die Trachea wurde entfernt und zwischen den Knorbelringen
sektioniert, die dann durchgetrennt wurden.
-
Ileumsegmente (1–1,5 cm) wurden in einem Kebs-puffer
mit hohem Kaliumgehalt, ohne Calcium (NaCl 160,4 mMol); KCl 45;
MgCl2 0,54 mMol; NaH2PO4 0,89 mMol; NaH2CO3 24,9 mMol; Glukose 11,1 mMol) suspendiert.
Die Tracheasektionen wurden in normalem Krebs-Puffer (NaCl 236,5
mMol; KCl 4,7 mMol; CaCl2 2,5 mMol; MgCl2 0,54 mMol; NaH2PO4 0,89 mMol; NaHCO3 24,9
mMol; Glukose 11,1 mMol) suspendiert. Die Lösungen wurden bei 37°C mit einem
Außenmantelorganbad
gehalten und mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Gewebe wurden mit einem Faden
an den Boden des Organbads verankert und von einem Kraftstellungsgeber unter
einer Ruhespannung von etwa 1 g im Fall des Ileums und etwa 4 g
im Fall der Trachea suspendiert. Die isotonischen Kontraktionen
wurden unter Anwendung eines MacLab/4e-Systems zusammen mit der
Software Package Chart 3.3.1 aufgenommen. Überflüssiges Gewebe wurde bei 4°C in Krebs-Puffer
aufbewahrt, für
maximal 48 Stunden.
-
Vier Gewebesegmente wurden suspendiert
und nebeneinander beobachtet. Die Kontraktionen wurden durch die
Zugabe von 25 μl
1 Mol CaCl2 (Endkonzentration von 2,5 mMol)
initiiert. Die Kontraktionen stabilisierten sich mit der Zeit, 10–15 Minuten,
und konnten bis zu 45 Minuten von der Zugabe des CaCl2 an
aufrechterhalten werden. Die Tracheasektionen ließ man eine
spontane Ruhespannung über
einen Zeitraum von 30 Minuten entwickeln.
-
Es wurden Vorratslösungen des
Wirkstoffs bei 10–3 Mol in 50% (v/v) DMS
hergestellt. Diese wurden bis zu 10–4 Mol
in 5% (v/v) DMS und 10–5 Mol in 0,5% (v/v)
DMS verdünnt.
In Fällen
schwacher Löslichkeit
wurde der 10–3 Mol
Vorrat in höheren
Konzentrationen DMS hergestellt. Es wurden "Blind"lösungen
hergestellt, die 50%, 5% und 0,5% (v/v) DMS (oder in anderen geeigneten
Konzentrationen) enthielten. Es wurde ein kumulativer Dosis/Antwort-Assay
im Bereich von 5 × 10–8 Mol
bis 10–5 Mol
durchgeführt.
Der zweite kumulative Dosis/Antwort-Assay wurde nur unter Verwendung
der DMS "Blind"lösungen durchgeführt.
-
Jeder Wirkstoff wurde zweimal an
mindestens drei verschiedenen Tieren (n = 3) getestet. Die Ergebnisse
wurden als Prozentzahl der Inhibierung der CaCl2 induzierten
Kontraktion im Fall des Ileumgewebes und als Prozentzahl der Relaxierung
im Fall des Trachealgewebes, für
jedes Gewebes, bei jeder Konzentration des Wirkstoffs in DMS ausgedrückt. Die
Wirkung für
DMS für
jedes Gewebe bei jeder Konzentration wurde von der Wirkung des Wirkstoffs
in DMS substrahiert, um so die Wirkung des Wirkstoffs allein zu
erhalten. Eine log-Kurve Dosis gegen die Ant wort wurde für jeden
Wirkstoff unter Verwendung des mittleren und des Standardfehlers für das Mittel
für die
kumulierten Ergebnisse aufgetragen.
-
In vivo Entzündungsmodelle
-
Das Ödemmodell am hr der Maus wurde
unter Verwendung von Laca Mäusen
(25–35
g) von jedem Geschlecht durchgeführt.
Die Tiere wurden mit Fentanyl/Fluanison (Hypnorm, Janssen) sediert.
Jedes hr wurde durch topische Anwendung einer aus einem Bereich
von Testverbindungen, Indomethzin- oder Dexamethason(alle bei 300 μg hr in Aceton)
Wirkstoff behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Ödem durch die topische Anwendung
von Arachidonsäure
(10 μl bei
0,4 g/ml in Aceton) indiziert. Die Dicke von jedem hr wurde gemessen,
sowohl vor und 60 Minuten nach der Induktion des Ödems, wobei
eine Mikrometerschraublehre verwendet wurde. Das Ohrödem wurde
berechnet, wobei die Ohrbreite vor und nach der Induktion des Ödems verglichen
wurde und als Prozentzahl normal ausgedrückt.
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ERGEBNISSE
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Mastzellenstabilisierung
und Relaxation des glatten Muskels
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Die Ergebnisse der Assays der Histaminfreisetzung
und der Wirkung auf den glatten Muskel sind in den anliegenden Tabellen
mit den Ergebnissen zusammengefasst. Die Ergebnisse von einigen
der Verbindungen sind in den anliegenden Graphen erläutert. Die
Ergebnisse zeigen an, dass diese Verbindungen eine große Varietät der Aktivität der Relaxierung
des glatten Mus kels und der Mastzellenstabilisierung zeigen, und
dass diese beiden Effekte nicht miteinander verwandt sind (das heißt, ein
guter Mastzellenstabilisator ist nicht notwendigerweise ein gutes
Relaxans für
den glatten Muskel und umgekehrt).
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Ergebnisse
für den
Histamin-Freisetzungsassay und den glatten Muskel
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Ödem des
Ohrs der Maus
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Die Antworten des hrs der Maus auf
einzelne Dosen eines Bereichs von Verbindungen im Vergleich zur
Antwort auf Indomethacin und Desamethason, jeweils bei einer Dosis
von 300 μg
pro hr, topisch verabreicht 30 Minuten vor der Verabreichung von
400 μg Arachidonsäure. Die
Werte sind als Prozentzahl des Anstiegs der Ohrdicke 1 Stunde nach
Verabreichung der Archidonsäure
(alle n = 4, Lösungsmittelkontrollen
(n = 8)) ausgedrückt.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die entzündungshemmende Aktivität nicht
mit der Mastzellen stabilisierenden Aktivität verbunden ist.
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Es sollte selbstverständlich sein,
dass die Verbindungen nützliche
pharmakologische Eigenschaften aufweisen können, die nicht den oben beschriebenen
entsprechen.
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Die Erfindung ist nicht auf die zuvor
beschriebenen Ausführungsformen
beschränkt,
die im Einzelnen variiert werden können. ANHANG
1
Liste der verwendeten Abkürzungen
AlCl3835 | Aluminiumchlorid |
aq | wässrig |
b.
p. | Siedepunkt |
BrCH2C6H4C2CH3 | Methyl-4-(brommethyl)benzoat |
BrCH2C2CH3 | Brommethylacetat |
BSS | gepufferte
Salzlösung |
CaCl2 | Calciumchlorid |
C2H5I | Jodethan |
C6H3(CH3)Br(CH3) | Brom-m-xylol |
C6H5CH2Br | Benzylbromid |
CDCl3 | Chloroform-d |
CF3SO3Si(CH3)3 | Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
(TMS-Triflate) |
CH(OCH3)3 | Trimethylsilylorthoformat |
CH3C6H4SO3H·H2O | p-Toluolsulfon |
CH3I | Jodmethan |
ClCH2CH2COCl | (3-Chlorpropionylchlorid |
C2 | Kohlenstoffdioxid |
CS2 | Kohlenstoffdisulfid |
[(C6H5)3P]3RhCl | Tris(triphenylphosphin)rhodium(1)Chlorid
(Wilkinson-Katalysator) |
[(CH3)3CO]3Al | Aluminium-tri-tert.-butoxid |
DCM | Dichlormethan |
dH2O | destilliertes
Wasser |
DMS | Dimethylsulfoxid |
DSCG | Dinatriumcromoglycat |
Et2O | Ether |
Et3N | Triethylamin |
EtOAc | Ethylacetat |
EtOH | Ethanol |
H2C=CHCH2Br | Allylbromid |
H2NNH2·H2O | Hydrazinhydrat.Monohydrat |
H2O | Wasser |
H2SO4 | Schwefelsäure |
HCl | Chlorwasserstoffsäure |
HEPES | N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansullonsäure |
HOCH2CH2OH | Ethylenglykol |
IR | Infrarot |
KCl | Kaliumchlorid |
LDA | Lithiumdiisopropylamid |
Mol | Molar |
MgCl2 | Magnesiumchlorid |
Min | Minuten |
μl | Mikroliter |
mMol | Millimolar |
m.
p. | Schmelzpunkt |
N2 | Stickstoff |
NaBH4 | Natriumborhydrid |
NaCl | Natriumchlorid |
NaCN(BH3) | Natriumcyanborhydrid |
NaHCO3 | Natriumhydrogencarbonat |
NaHCO3 | Natriumbicarbonat |
NaH2PO | Natriumhydrogenphosphat |
NaOH | Natriumhydroxid |
Na2SO4 | Natriumsulfat |
NH4Cl | Ammoniumchlorid |
NMR | Kernmagnetresonanz |
O2 | Sauerstoff |
oPT | o-Phthaldialdehyd |
Pd | Palladium |
RT | Raumtemperatur |
tBuOH | tert.-Butanol |
tBuOK | Kalium-tert.-butoxid |
S.E.M. | mittlerer
Standardfehler |
THF | Tetrahydrofuran |
TLC | „tender
loving care" |
μl | Mikroliter |
Triflic
Acid | Trifluormethansulfonsäure |
TMS-Triflate | Trimethylsilyltrifluormethansulfonat |
v/v | Volumen
pro Volumen |
w/v | Gewicht
pro Volumen |
ZnI2 | Zinkjodid |
λem | Emissionswellenlänge |
λ2ex | Anregungswellenlänge |
ANHANG
2
5C3 | 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on |
5C4 | 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-ol |
5C5 | 3-(N-Methyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on |
5C6 | 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on |
5C7 | 3-(N-Benzyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on |
5C8 | 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid |
5C9 | N-1-Indanyl-N-3-indan-1-onylethanamid |
5C11 | 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid |
6C4 | 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on |
6C5 | 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-ol |
6C6 | 3-(N-Methyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on |
6C7 | 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on |
6C8 | 3-(N-Benzyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on |
6C9 | 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid |
6C10 | N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onyl-p-toluolsulfonamid |
6C11 | N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onylethanamid |
6C12 | 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on-hydrochlorid |