WO2009047402A1 - Composition adhésive pour comblement osseux à base de phosphate de calcium - Google Patents

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WO2009047402A1
WO2009047402A1 PCT/FR2008/001097 FR2008001097W WO2009047402A1 WO 2009047402 A1 WO2009047402 A1 WO 2009047402A1 FR 2008001097 W FR2008001097 W FR 2008001097W WO 2009047402 A1 WO2009047402 A1 WO 2009047402A1
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adhesion
cement
bone
adjuvant
composition according
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PCT/FR2008/001097
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Alain Leonard
Stéphane GONCALVES
Juliette Fitremann
Ariane Bercier
Original Assignee
Teknimed Sas
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Universite Paul Sabatier (Toulouse Iii)
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Publication date
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    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • Adhesive composition for bone filling based on calcium phosphate
  • the field of the invention is that of biomaterials usable in the orthopedic and dental sector. These are materials allowing a filling of bone or dental defects, and the colonization of these by the living cells of the tissue in which they will be implanted.
  • biomaterials are developed to provide, in surgical practice, different types of materials for substituting damaged tissue and / or to promote and accelerate healing and natural regeneration.
  • a first step corresponds to the setting of the cement, following which the cement remains stable in shape.
  • a second step corresponds to the hardening phase, during which the hardness of the material increases with time. The hardening gives the material, progressively, a stronger mechanical strength, compatible with the support functions of the skeleton.
  • the bone-cement or bone-cement-prosthesis interface has been the subject of many studies, which have highlighted its behavior and its properties when positioning the cement.
  • the way in which the paste physically makes contact with the bone or with the prostheses during its application has never been studied in terms of physical adhesion.
  • it is supposed to fill the vacant spaces, either the bone itself, in case of fracture, or osteoporosis for example, or between a prosthesis and the prosthesis. 'os, including the interfaces between materials. If the vacant spaces are poorly filled, they may be the seat of uncontrolled cellular proliferation, unfavorable to healing.
  • the mechanisms that occur at the os-filler interface are therefore of primary importance in cell repair mechanisms.
  • Adhesives or "sticky” properties, are generally provided by the positioning of a polymer between the surfaces of two materials (Handbook of Adhesive Technology, A. Pizzi, KLMittal, Marcel Dekker Ed., 2003). It may be in particular natural polymers, such as proteins, polysaccharides or it may be synthetic polymers. These molecules are able to develop many weak interactions with different types of surfaces. In the case of polysaccharides for example, these will form numerous hydrogen bonds with polar surfaces, thanks to the groups saccharide. Another parameter that comes into play in the adhesion phenomena is the viscoelasticity of the compound used.
  • surfactants derived from sugars are exploited for their surfactant properties, which facilitate the stabilization of emulsions, foams and solid-liquid dispersions.
  • These are generally non-toxic molecules, and therefore, they are used more specifically in cosmetics, food, or detergency. They are also specifically used for lubrication, ie to obtain an anti-adherent effect during demoulding, in the fields of food or pharmaceutical formulation (see for example the technical instructions of the sucrose esters of the Stéarinerie Dubois or Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation).
  • surfactants of different families anionic, cationic, zwitterionic, various families of nonionic, including certain surfactants with saccharide head
  • anionic, cationic, zwitterionic, various families of nonionic, including certain surfactants with saccharide head have been added either to facilitate the miscibilization of a hydrophobic liquid in the powder-aqueous solution mixture (Bohner, US Pat. No. 6,642,285), or to generate porosity by entrainment of air bubbles (Patent WO 2004/000374 and WO 2005/084726).
  • Patent WO 2006/030054 also propose the incorporation of surfactants in phosphocalcic cements, and among others, surfactants with a saccharide head. These are added on the one hand to generate porosity, by formulation of a solid foam of cement. On the other hand, they are added to improve the injectability. In the latter case, by adsorbing on the surface of the cement particles, they improve the solid / liquid suspension, and act as lubricants improving the sliding of the particles relative to each other.
  • Such compositions however, have limited value, particularly in terms of adhesion. The appearance of adhesion phenomena through the addition of these molecules in a phosphocalcic mixture has indeed never been described. This observation is the starting point of the present invention.
  • the present invention consists of a bone filling composition based on calcium phosphates in which at least one adjuvant has been incorporated which makes it possible to greatly increase the adhesion of the paste, before setting, with respect to different substrates: bone, metal, synthetic or natural polymer.
  • the good adhesion of the paste on the operating site will allow the formation of a better interface bone-filling material, and a greater ease of implementation.
  • adheresion refers to the property of the cement paste to be bonded to a support, and as characterized and measured by the adhesion test described in the present application. The measurements made give access to two quantitative values for this property, strength and adhesion energy. This property can also be described as “stickiness” (immediate adhesion to the support contact). The terms “sticky” (in common sense) or “adhesion” (tests characterizing this adhesion) may also be used to qualify the observed property.
  • the novel aspect of the invention relates first of all to the incorporation of surfactants with a saccharide head into the cement powder, with a view to imparting adhesive properties to the cement paste. Without being able to explain exhaustively all the phenomena involved, it seems that these adjuvants, because of their properties hydrophilic on the one hand (brought by the sugar head), their viscoelastic properties (provided by the self-organization capacity of these amphiphilic molecules), and the ability of these molecules to adsorb on different supports via bonds weak (hydrogen bonds of the sugar and hydrophobic bonds of the fatty chains), generate a phenomenon of adhesion of the paste on different supports, bone, metal, synthetic polymer, or natural polymer.
  • the adjuvants are preferably: sorbitan esters, sucrose fatty esters (sucrose laurate, sucrose myristate, sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose oleate, sucrose behenate, sucrose erucate, pure or in mono mixtures , di, tri, tetrasubstituted and more), sucroglycerides, alkylpolyglucosides (polar-head glucose, octyl-chain, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl), alkylpolyglycosides (polar-head consisting of any type of saccharide and alkyl chain octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, pure or in mixtures). These adjuvants also have a good biocompat
  • An adjuvant chosen in a preferred manner for producing the composition according to the invention is a sucrose fatty ester containing 50 to 100% by weight of monoester.
  • composition according to the invention may further be defined in that it comprises at least one adjuvant having a hydrophilic-lipophilic ratio of between 10 and 20.
  • the percentage of adjuvant in mass of final mixture of the composition according to the invention is between 0.1 and 25, preferably between 1 and 10, more preferably between 7 and 10.
  • the phosphocalcic cements correspond to any type of mixture of calcium phosphate powders, with or without other adjuvants, which, mixed with an aqueous solution containing or not calcium phosphates and other adjuvants, lead to a setting and hardening phenomenon as described above or in the patent FR 2 776 282.
  • the calcium to phosphate ratio of the composition according to the invention is between 1.4 and 1.8, preferably between 1.6 and 1.7.
  • the composition thus obtained according to the invention has an adhesion energy up to 20 times higher than a conventional composition prepared without adjuvant as defined in the present application.
  • the surfactants with a saccharide head are mixed with the solid phase of the cement rather than in the liquid phase, which allows a better preservation of their properties at the same time. during an extended storage.
  • the two powders are intimately mixed by a mechanical method, either manual or with the aid of an industrial powder or grinder mixer.
  • the sugar derivatives described above are added to the cement powder in variable proportions and the liquid phase is added in order to obtain the cement paste.
  • the adhesion of this paste to different supports was determined by adhesion tests recorded using a mechanical testing machine (measurement of the force as a function of displacement), as defined below and illustrated. using the following figures:
  • FIG 1 mobile used to perform the adhesion tests, a) moving head, b) tank, -figure 2: operation of the mobile during an adhesion test of a composition according to the invention, a) compression of the composition, b) traction of the composition.
  • the cement is tempered, introduced into the "tank” and leveled at the top edge.
  • a force of 800 g is applied until the head of the mobile sinks 2 mm into the dough.
  • the second part of the experiment consists of a tensile test.
  • the arm of the mobile is reassembled at constant speed (0.2 mm / second) until the return to the initial point.
  • FIG. 4 adhesion curves of different compositions according to the invention on a nylon support.
  • FIG. 7 energy of adhesions corresponding to the various compositions thus tested.
  • the measurements show that the adhesion properties of the paste, highlighted by the adhesive force and the adhesion energy, on a piston of different materials (bone, steel, stainless steel, plexiglass, nylon, aluminum) , are greatly increased when the surfactants derived from sugar are added in relation to the cement without adjuvant. It has also been observed that there is an optimal hydrophilic-lipophilic (HLB) ratio of the surfactant, and an optimum percentage of adjuvant allowing the better adhesion of the paste. In the case of sucrose fatty esters, the HLB is defined as being equal to 0.2 times the weight percentage of monosubstituted esters (monoesters) in the mixture (scale defined by the suppliers, see also A.-S. Muller and al., 2002). Furthermore, the addition of non-amphiphilic polysaccharides or monosaccharides, disaccharides or oligosaccharides has not made it possible to observe such a phenomenon.
  • a cement powder composed of ⁇ -TCP ( ⁇ -tricalcium phosphate), TTCP (tetracalcium phosphate), and sodium glycerophosphate (Cementek®) or the same powder containing polydimethylsiloxane (Cementek ® LV) is mixed with surfactants derived from sugars, in a proportion of cement powder / surfactant powder such that the mass percentage of surfactant in the final powder + liquid mixture is between 0.1 and 25%.
  • the Liquid / Solid ratio is 0.43.
  • the formed paste which has a tacky feel, is then introduced into the aluminum pan and leveled at the upper edge of the latter.
  • the adhesion test is carried out with a bone" head "piston
  • the adhesion energy measured is 2.2 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , ie 5.5 times more greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 3% of 1 IS, and a nylon "head".
  • the measured adhesion energy is 2,3.10 "kJ / m, or 3.8 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the Liquid / Solid ratio is 0.43.
  • the formed paste which has a tacky feel, is then introduced into the aluminum pan and leveled at the upper edge of the latter.
  • the same test is performed with 5% of 16P, and a nylon "head".
  • the measured adhesion energy is 9,3.10 "kJ / m, or 15.5 times larger than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% of 16P, and a "head" made of stainless steel.
  • the adhesion energy measured is 4.6 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , 7.1 times greater than the adhesion energy of a sample sample without surfactant.
  • the same test is performed with 20% of 16P, and a "head” made of nylon.
  • the adhesion energy measured is 2.9 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , 4.8 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the adhesion test is carried out with a nylon" head "piston
  • the adhesion energy measured is 1.8 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 3 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the adhesion test is carried out with a bone" head "piston
  • the adhesion energy measured is 4.6 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 11.5 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the adhesion test is carried out with a nylon" head "piston
  • the adhesion energy measured is 1.4 ⁇ 10 3 kJ / m 2 , ie 2.3 times more greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% Montanov 68EC, and a "head” made of bone.
  • the adhesion energy measured is 1.9 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 4.8 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% Montanov 14 (myristyl glucoside and myristyl alcohol mixture), and a bone "head”.
  • the adhesion energy measured is 1.1 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , 2.8 times greater than the adhesion energy of a control sample sample without surfactant.
  • the adhesion test is carried out with a nylon" head "piston
  • the measured adhesion energy is 3.8 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , 7.6 times more greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% of 16P, and a "head" made of stainless steel.
  • the adhesion energy measured is 3.5 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 3.9 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% Montanov 14, and a nylon "head".
  • the adhesion energy measured is 1.30 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 2.6 times greater than the adhesion energy of a control sample sample without surfactant.
  • the same test is performed with 5% of 16L, and a "head" in bone.
  • the adhesion energy measured is 1.8 ⁇ 10 -3 kJ / m 2 , which is 4.5 times greater than the adhesion energy of a control cement sample without surfactant.

Abstract

La présente invention concerne une composition pour comblement osseux à base de phosphate de calcium comprenant au moins un adjuvant conférant des propriétés d'adhésion, ledit au moins un adjuvant pouvant être choisi parmi le groupe des tensioactifs à tête saccharidique. Le ciment osseux décrit dans la présente invention se caractérise par des propriétés d'adhérence particulièrement avantageuses facilitant ainsi la pose du ciment et offrant un meilleur maintien de l'interface os-ciment ou os-ciment-prothèse.

Description

Composition adhésive pour comblement osseux à base de phosphate de calcium
Le domaine de l'invention est celui des biomatériaux utilisables dans le secteur orthopédique et dentaire. Il s'agit de matériaux permettant un comblement de défauts osseux ou dentaire, et la colonisation de ceux-ci par les cellules vivantes du tissu dans lequel ils seront implantés.
A l'heure actuelle, les biomatériaux sont développés afin de proposer, dans la pratique chirurgicale, différents types de matériaux permettant de substituer des tissus endommagés et/ ou de favoriser et d'accélérer la cicatrisation et la régénération naturelle.
Dans le domaine orthopédique et dentaire, plus particulièrement, des matériaux de structure chimique très proche de la phase minérale des tissus osseux ou des dents ont été développés. Il existe aujourd'hui de nombreux substituts osseux déjà commercialisés. Ils existent sous différentes formes et/ou applications. En effet, on trouve des céramiques de phosphate de calcium utilisées depuis plus de vingt ans en granulés, en poudre, et sous d'autres formes géométriques qui peuvent ainsi s'adapter aux défauts à combler. Une nouvelle voie existe depuis une dizaine d'années, il s'agit de la voie des ciments ou pâtes. Ceux-ci sont injectables et permettent donc une chirurgie "mini-invasive" moins traumatisante pour le patient. Ces derniers sont préparés grâce au mélange d'une phase solide de phosphate de calcium et d'une solution aqueuse, contenant également des sels de phosphates de calcium, et éventuellement divers additifs (par exemple, Lacout et al., Brevet FR 2 776 282, et Lacout et al., Brevet FR 2 805 748). A la suite des réactions acidobasiques qui se produisent lors du mélange de la poudre et du liquide, on observe différentes étapes. Une première étape correspond à la prise du ciment, à la suite de laquelle le ciment reste stable de forme. Une deuxième étape correspond à la phase de durcissement, au cours de laquelle la dureté du matériau augmente avec le temps. Le durcissement confère au matériau, progressivement, une tenue mécanique plus forte, compatible avec les fonctions de soutien du squelette. Ce phénomène de prise présente plusieurs avantages majeurs: en premier lieu, la forme pâteuse initiale permet l'adaptation du matériau à toutes sortes de cavités défectueuses de l'os. Ensuite, la composition de ces ciments, proches de l'hydroxyapatite constituant l'os, les rend à la fois biocompatibles, et ostéoconducteurs. Enfin, la microporosité des ciments phosphocalciques permet la circulation des fluides biologiques, facilitant ainsi la colonisation par les cellules de l'os et la bio-résorption progressive. A l'heure actuelle, plusieurs formulations de ciments phosphocalciques ont été développées et commercialisées. Ces matériaux peuvent être considérés également comme des supports ou des matrices pour l'ingénierie tissulaire.
Aujourd'hui, l'interface os-ciment ou os-ciment-prothèse a fait l'objet de beaucoup d'études, qui ont mis en évidence son comportement et ses propriétés lors du positionnement du ciment. Cependant, la façon dont la pâte établit physiquement le contact avec l'os ou bien avec les prothèses, lors de son application, n'a jamais été étudiée en terme d'adhérence physique. Or, lors de la mise en place du matériau de substitution, celui-ci est supposé combler les espaces vacants, soit de l'os lui-même, en cas de fracture, ou d'ostéoporose par exemple, soit entre une prothèse et l'os, y compris au niveau des interfaces entre matériaux. Si les espaces vacants sont mal comblés, ils peuvent être le siège d'une prolifération cellulaire anarchique, défavorable à la cicatrisation. Les mécanismes qui se produisent à l'interface os- matériau de comblement sont donc de première importance dans les mécanismes de réparation cellulaire. L'utilisation d'un ciment ayant tendance à adhérer à la fois à l'os et éventuellement, à une prothèse placée sur le même site, permettra la mise en place d'une interface os-matériau de meilleure qualité, un meilleur comblement et une plus grande facilité dans la pose, du fait de l'adhérence et de la cohésion de la pâte. En outre, les propriétés d'adhésion permettront de diminuer fortement les phénomènes de migration éventuels une fois mis en place dans le corps. Ces propriétés peuvent également permettre le positionnement plus précis de morceaux d'os issus d'une fracture multiple au sein de la pâte de ciment adhésive.
La formulation de pâtes collantes de ciments phosphocalciques, en vue d'améliorer les propriétés de ces ciments telles que décrites ci-dessus n'a jamais été abordée précédemment. Les propriétés adhésives, ou "collantes", sont généralement apportées par le positionnement d'un polymère entre les surfaces de deux matériaux (Handbook of Adhésive Technology, A.Pizzi, K.L.Mittal, Marcel Dekker Ed., 2003.). Il peut s'agir notamment de polymères naturels, tels que des protéines, des polysaccharides ou il peut s'agir de polymères synthétiques. Ces molécules sont capables de développer des interactions faibles nombreuses avec différents types de surfaces. Dans le cas des polysaccharides par exemple, ceux-ci vont former des liaisons hydrogène nombreuses avec des surfaces polaires, grâce aux groupements saccharidiques. Un autre paramètre qui entre en jeu dans les phénomènes d'adhésion est la viscoélasticité du composé utilisé.
Les tensioactifs dérivés de sucres, molécules constituées d'une partie hydrophile saccharidique et d'une partie hydrophobe (chaîne hydrocarbonée), associent la capacité à former des liaisons hydrogène fortes avec des substrats polaires, et des interactions hydrophobes avec des substrats apolaires. Une autre caractéristique de ces molécules est leur capacité à former des phases lyotropes en présence d'eau, c'est à dire des phases organisées. Ces solutions, en fonction de leur concentration, peuvent présenter des comportements de gel, ou, au sens plus large, des propriétés viscoélastiques intéressantes (J. Am. OiI Chemists Soc, 1992, 69, (7), 660-666). Cependant, de façon habituelle, les tensioactifs dérivés de sucres sont exploités pour leurs propriétés tensioactives, qui facilitent la stabilisation d'émulsions, de mousses et de dispersions solide-liquide. Ce sont des molécules généralement non toxiques, et de ce fait, elles sont utilisées plus spécifiquement en cosmétique, alimentaire, ou en détergence. Elles sont aussi spécifiquement employées pour la lubrification, c'est à dire pour obtenir un effet anti-adhérent lors du démoulage, dans les domaines de l'alimentation ou de la formulation pharmaceutique (voir par exemple les notices techniques des esters de saccharose de la Stéarinerie Dubois ou de Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation).
Ainsi, dans le cas des ciments phosphocalciques, des tensioactifs de différentes familles (anioniques, cationiques, zwiterioniques, différentes familles de non-ioniques, dont certains tensioactifs à tête saccharidique), ont été ajoutés soit pour faciliter la miscibilisation d'un liquide hydrophobe dans le mélange poudre-solution aqueuse (Bohner, Brevet US 6,642,285), soit pour générer de la porosité par entraînement de bulles d'air (Brevet WO 2004/000374 et WO 2005/084726). Dans ce cas, ce sont les propriétés d'abaissement de la tension de surface induites par ces molécules qui ont été exploitées. Ginebra et coll. (Brevet WO 2006/030054), d'autre part, proposent également l'incorporation de tensioactifs dans les ciments phosphocalciques, et entre autres, des tensioactifs à tête saccharidique. Ceux-ci sont ajoutés d'une part pour générer de la porosité, par formulation d'une mousse solide de ciment. D'autre part, ils sont ajoutés pour améliorer l'injectabilité. Dans ce dernier cas, en s'adsorbant à la surface des particules de ciment, ils améliorent la suspension solide/liquide, et agissent comme lubrifiants en améliorant le glissement des particules les unes par rapport aux autres. De telles compositions présentent cependant un intérêt limité, notamment sur le plan de l'adhésion. L'apparition de phénomènes d'adhésion grâce à l'addition de ces molécules dans un mélange phosphocalcique n'a en effet jamais été décrite. Cette observation constitue le point de départ de la présente invention. De façon inattendue, il a ainsi été trouvé que l'addition de tensioactifs dérivés de sucre, alkylpolyglucosides, alkylpolyglycosides, esters gras de saccharose, sucroglycérides, esters de sorbitan, permettait de multiplier fortement les capacités collantes de la pâte, ou, autrement dit, les propriétés d'adhésion de la pâte de ciment vis-à-vis de différents substrats, tels que l'os, les métaux, des polymères synthétiques ou naturels. Plus particulièrement, un rapport hydrophile - lipophile (en abrégé: "HLB" pour "Hydrophile-Liphophile Balance", correspondant au rapport de la partie polaire du tensioactif par rapport à la partie apolaire) précis a permis d'obtenir un fort degré d'adhésion. L'ajout de ces molécules permet néanmoins de conserver un phénomène de prise, puis de durcissement, caractéristique des ciments. Par ailleurs, l'addition de polysaccharides ou de monosaccharides, disaccharides ou oligosaccharides non tensioactifs n'ont pas permis d'observer un tel phénomène.
La présente invention consiste en une composition pour comblement osseux à base de phosphates de calcium dans laquelle a été incorporé au moins un adjuvant permettant d'augmenter fortement l'adhésion de la pâte, avant la prise, vis à vis de différents substrats: os, métal, polymère synthétique ou naturel. La bonne adhérence de la pâte sur le site opératoire permettra la formation d'une meilleure interface os-matériau de comblement, et une plus grande facilité de mise en place.
On définit dans cette invention par "adhésion" la propriété que présente la pâte de ciment à coller à un support, et telle qu'elle a été caractérisée et mesurée par le test d'adhérence décrit dans la présente demande. Les mesures réalisées donnent accès à deux valeurs quantitatives pour cette propriété, la force et l'énergie d'adhésion. Cette propriété peut également être qualifiée de "pégosité" (adhésion immédiate au contact du support). Les termes de "collant(e)" (au sens commun) ou "adhérence" (tests caractérisant cette adhésion) pourront être aussi employés pour qualifier la propriété observée.
L'aspect novateur de l'invention concerne en premier lieu l'incorporation de tensioactifs à tête saccharidique à la poudre de ciment, en vue de conférer à la pâte de ciment des propriétés collantes. Sans pouvoir expliquer de manière exhaustive l'ensemble des phénomènes mis en jeu, il semblerait que ces adjuvants, du fait de leurs propriétés hydrophiles d'une part (apportées par la tête sucre), de leurs propriétés viscoélastiques (apportées par la capacité d'auto-organisation de ces molécules amphiphiles), et de la capacité de ces molécules à s'adsorber sur différents supports via des liaisons faibles (liaisons hydrogène du sucre et liaisons hydrophobes des chaînes grasses), génèrent un phénomène d'adhésion de la pâte sur différents supports, os, métal, polymère synthétique, ou polymère naturel.
Les adjuvants sont préférentiellement : les esters de sorbitan, les esters gras de saccharose (laurate de saccharose, myristate de saccharose, palmitate de saccharose, stéarate de saccharose, oléate de saccharose, béhénate de saccharose, erucate de saccharose, purs ou en mélanges de mono, di, tri, tétrasubstitutés et plus), les sucroglycérides, les alkylpolyglucosides (à tête polaire glucose, et à chaîne alkyle octyle, décyle, dodécyle, tétradécyl, hexadécyle, octadécyle), les alkylpolyglycosides (à tête polaire constituée de tout type de saccharide, et à chaîne alkyle octyle, décyle, dodécyle, tétradécyl, hexadécyle, octadécyle, purs ou en mélanges). Ces adjuvants présentent en outre un bon profil de bio- compatibilité, ce qui en fait des produits adaptés pour leur usage en implantation in- vivo.
Un adjuvant choisi de manière préférée pour réaliser la composition selon l'invention est un ester gras de saccharose contenant 50 à 100 % en masse de monoester.
La composition selon l'invention peut encore être définie en ce qu'elle comprend au moins un adjuvant présentant un rapport hydrophile-lipophile compris entre 10 et 20.
Le pourcentage d'adjuvant en masse de mélange final de la composition selon l'invention est compris entre 0,1 et 25, de préférence entre 1 et 10, de manière encore préférée entre 7 et 10.
Les ciments phosphocalciques d'autre part correspondent en outre à tout type de mélange de poudres de phosphate de calcium, avec ou sans autre adjuvant, qui, mélangé à une solution aqueuse contenant ou non des phosphates de calcium et d'autres adjuvants, conduisent à un phénomène de prise et de durcissement tel que décrit ci-dessus ou dans le brevet FR 2 776 282.
Le rapport de calcium sur phosphate final de la composition selon l'inventon est compris entre 1,4 et 1,8, de préférence entre 1,6 et 1,7. La composition ainsi obtenue selon l'invention présente une énergie d'adhésion jusqu'à 20 fois supérieure à une composition classique élaborée sans adjuvant tel que défini dans la présente demande.
Dans un autre aspect de la mise en oeuvre de l'invention, les tensioactifs à tête saccharidique (en poudre ou liquides) sont mélangés à la phase solide du ciment plutôt que dans la phase liquide, ce qui permet une meilleure conservation de leurs propriétés au cours d'un stockage prolongé. Les deux poudres sont mélangées de façon intime par une méthode mécanique, soit manuelle, soit à l'aide d'un mélangeur de poudres ou broyeur industriels.
Les dérivés de sucres décrits ci-dessus sont ajoutés à la poudre de ciment dans des proportions variables et on ajoute la phase liquide afin d'obtenir la pâte de ciment. L'adhésion de cette pâte à différents supports a été déterminée par des tests d'adhérence enregistrés à l'aide d'une machine d'essais mécaniques (mesure de la force en fonction du déplacement), tels que définis ci-dessous et illustrée à l'aide des figures suivantes :
-figure 1 : mobile utilisé pour réaliser les tests d'adhésion, a) tête mobile, b) cuve, -figure 2 : fonctionnement du mobile au cours d'un test d'adhésion d'une composition selon l'invention, a) compression de la composition, b) traction de la composition.
-figure 3 : courbe type d'adhésion avec A correspondant à la Force d'adhésion et B correspondant à l'Energie d'Adhésion.
Le dispositif utilisé pour ces tests est constitué de deux parties : (Figure 1)
• Une plaque d'aluminium dans laquelle a été usinée une cuve à fond plat de 24 mm de diamètre et de 5 mm de hauteur, fixée sur la base de la machine d'essais mécaniques.
• Un piston en aluminium fixé au bras de la machine d'essais mécaniques et sur lequel peuvent s'adapter des « têtes » plates usinées dans différents matériaux. La surface de ces têtes est polie, et avec un diamètre de 20 mm. Les différents matériaux utilisés sont : l'aluminium, l'acier, l'acier inoxydable, le plexiglass (polyméthylméthacrylate), le laiton, le nylon, le téflon et l'os (tibia de bœuf). Le test d'adhérence est réalisé en deux étapes : (Figure 2)
• Dans un premier temps, le ciment est gâché, introduit dans la « cuve » et arasé au niveau du bord supérieur. A un temps de 5 min 30 après le début du gâchage, une force de 800g est appliquée jusqu'à ce que la tête du mobile s'enfonce de 2 mm dans la pâte.
• La seconde partie de l'expérience consiste en un test en traction. Le bras du mobile est remonté à vitesse constante (0.2 mm/seconde) jusqu'au retour au point initial.
La valeur mesurée lors de ce test est la force nécessaire à appliquer au bras du mobile, lors du test en traction, pour maintenir la vitesse à 0.2 mm/seconde. La résistance apportée par le ciment varie au cours du test, en fonction de ses propriétés collantes. On obtient des courbes du type (Figure 3) :
On détermine à partir de ces courbes deux valeurs caractéristiques : la force d'adhésion (N/mm2) correspondant au pic de force de la courbe et l'énergie d'adhésion (kJ/m2) qui est proportionnelle à l'aire sous courbe.
Les tests ont été faits de façon comparative entre des ciments "témoin", dont la poudre de ciment ne contient aucun tensioactif et des ciments comprenant les différents adjuvants dérivés de sucres cités dans la présente invention, introduits en différents pourcentages massiques. L'adhésion des pâtes de ciment vis-à-vis de différents matériaux a également été mesurée de façon comparative. Les matériaux choisis sont les suivants, incluant les matériaux au contact desquels le ciment est susceptible de venir en contact lors d'une opération de chirurgie orthopédique: l'aluminium, l'acier, l'acier inoxydable, le plexiglass (polyméthylméthacrylate), le laiton, le nylon, le téflon et l'os (tibia de bœuf).
Les résultats de ces tests sont représentés par des courbes illustrant des niveaux d'adhésion différents en fonction des compositions réalisées selon l'invention et des supports utilisés. Ces courbes sont présentées dans les figures suivantes : -figure 4 : courbes d'adhésions de différentes compositions selon l'invention sur support en nylon.
-figure 5 : courbes d'adhésions de différentes compositions selon l'invention sur support en inox. -figure 6 : courbes d'adhésions de différentes compositions selon l'invention sur support en os.
-figure 7 : énergie d'adhésions correspondant aux différentes compositions ainsi testées.
Les mesures montrent que les propriétés d'adhésion de la pâte, mises en évidence par la force d'adhésion et l'énergie d'adhésion, sur un piston en différentes matières (os, acier, acier inoxydable, plexiglas, nylon, aluminium), sont fortement augmentées lorsqu'on additionne les tensioactifs dérivés de sucre par rapport au ciment sans adjuvant. On a observé également qu'il existe un rapport hydrophile-lipophile (HLB) optimal du tensioactif, et un pourcentage optimal d'adjuvant permettant la meilleure adhésion de la pâte. Dans le cas des esters gras de saccharose, la HLB est définie comme étant égale à 0,2 fois le pourcentage massique d'esters monosubstitués (monoesters) dans le mélange (échelle définie par les fournisseurs, voir également A.-S. Muller et al., 2002). Par ailleurs, l'addition de polysaccharides ou de monosaccharides, disaccharides ou oligosaccharides non amphiphiles n'a pas permis d'observer un tel phénomène.
EXEMPLES
Les exemples suivants permettront de mieux comprendre l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Selon un mode de préparation préférée du ciment, une poudre de ciment composée d'α-TCP (phosphate tricalcique α), de TTCP (phosphate tétracalcique), et de glycérophosphate de sodium (Cementek®) ou la même poudre additionnée de polydiméthylsiloxane (Cementek® LV) est mélangée à des tensioactifs dérivés de sucres, dans une proportion poudre de ciment / poudre de tensioactif telle que le pourcentage massique de tensioactif dans le mélange final poudre + liquide soit compris entre 0,1 et 25%. Après ce mélange de poudres, une solution d'acide phosphorique et d'hydroxyde de calcium (telle que le rapport Ca/P final du ciment est égal à 1,634) (Teknimed), est ajoutée dans une proportion liquide / solide = 0,43 ml/g. L'ensemble est gâché pendant au moins 3 minutes. La pâte obtenue prend rapidement un aspect collant. On mesure l'énergie d'adhésion à l'aide d'une machine d'essais mécaniques, et on la compare à celle d'un témoin sans tensioactif. Les exemples suivants illustrent plus précisémment la mise en oeuvre de l'invention. Composition 1 : 2,001 g de Cementek® (Teknimed) et 0.145 g de stéarate de saccharose de HLB = 11 (abrégé: 1 IS) -soit 5% de 1 IS par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,863 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30", on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de 2,2.10"3 kJ/m2, soit 5,5 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 3% de 1 IS, et une "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de 2,3.10" kJ/m , soit 3,8 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Composition 2 : 2,00 g de Cementek® (Teknimed) et 0.287g de palmitate de saccharose de HLB = 16 (abrégé: 16P) -soit 10% de 16P par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,861 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30" on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de 7,4.10"3 kJ/m2, soit 18,5 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de 16P, et une "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de 9,3.10" kJ/m , soit 15,5 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de 16P, et une "tête" en acier inoxydable. L'énergie d'adhésion mesurée est de 4,6.10"3 kJ/m2, soit 7,1 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif. Le même test est réalisé avec 20% de 16P, et une "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de 2,9.10"3 kJ/m2, soit 4,8 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Composition 3 : 1,9997 g de Cementek® (Teknimed) et 0,2891 g de stéarate de saccharose de HLB = 5 (abrégé: 5S) -soit 10% de 5 S par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,862 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30", on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de l,8.10"3 kJ/m2, soit 3 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Composition 4 : 2,0003 g de Cementek® (Teknimed) et 0,2838 g de laurate de saccharose de HLB = 16 (abrégé: 16L) -soit 10% de 16L par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,861 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30", on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de 4,6.10"3 kJ/m2, soit 11.5 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Composition 5 : 2,0008 g de Cementek® (Teknimed) et de 0,145 g d'un mélange de palmityl glucoside et de alcool palmitique (alkylpolyglucoside Montanov 68EC, Seppic) -soit 5% de 68EC par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,863 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30", on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de 1.4.10'3 kJ/m2, soit 2,3 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif. Le même test est réalisé avec 5% de Montanov 68EC, et une "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de 1,9.10"3 kJ/m2, soit 4,8 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de Montanov 14 (mélange de myristyl glucoside et d'alcool myristique), et une "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de 1,1.10"3 kJ/m2, soit 2,8 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Composition 6 : 2,0016 g de Cementek LV® (Teknimed) et de 0,1463 g de palmitate de saccharose de HLB = 16 -soit 5% de 16P par rapport à la masse totale ciment + liquide- sont mélangés durant 2 minutes. On additionne au mélange de poudres 0,863 g d'une solution acide de phosphate de calcium (Teknimed) (à t = 0) et l'ensemble est gâché durant 3 minutes. Le rapport Liquide / Solide est de 0,43. La pâte formée, qui présente un toucher collant, est ensuite introduite dans la cuve en aluminium et arasée au bord supérieur de cette dernière. A t = 5'30", on réalise le test d'adhésion avec un piston à "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de 3,8.10"3 kJ/m2, soit 7,6 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de 16P, et une "tête" en acier inoxydable. L'énergie d'adhésion mesurée est de 3,5.10"3 kJ/m2, soit 3,9 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de Montanov 14, et une "tête" en nylon. L'énergie d'adhésion mesurée est de l,3.10"3 kJ/m2, soit 2,6 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.
Le même test est réalisé avec 5% de 16L, et une "tête" en os. L'énergie d'adhésion mesurée est de l,8.10"3 kJ/m2, soit 4,5 fois plus grande que l'énergie d'adhésion d'un échantillon de ciment témoin sans tensioactif.

Claims

REVENDICATIONS
1 -Composition pour comblement osseux à base de phosphate de calcium caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un adjuvant conférant des propriétés d'adhésion, ledit adjuvant étant choisi parmi le groupe des tensioactifs à tête saccharidique.
2-Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que les tensioactifs à tête saccharidique sont choisis parmi le groupe des esters de sorbitan, des esters gras de saccharose, des sucroglycérides, des alkylpolyglucosides et des alkylpolyglycosides.
3-Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que les tensioactifs à tête saccharidique sont de préférence des esters gras de saccharose contenant 50 à 100 % en masse de monoester.
4-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que ledit au moins un adjuvant présente un HLB compris entre 10 et 20.
5-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 25 % d'adjuvant en masse de mélange final.
6-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 10 % d'adjuvant en masse de mélange final.
7-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend 7 à 10 % d'adjuvant en masse de mélange final.
8-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le rapport Ca/P final est compris entre 1,4 et 1,8.
9-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le rapport Ca/P final est de préférence compris entre 1,6 et 1,7. 10-Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'énergie d'adhésion est améliorée par un coefficient allant jusqu'à 20 fois la valeur du mélange sans adjuvant.
11 -Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'adjuvant est ajouté dans un mélange de poudre de phosphate de calcium et dans la phase solide du ciment osseux.
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